Stivarga 40 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 40 mg regorafenibu. 1 dawka dobowa (160 mg) zawiera 2,438 mmol (lub 56,06 mg) sodu oraz 1,68 mg lecytyny (pochodzącej z soi).

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Regorafenib silnie blokuje wiele kinaz białkowych, w tym kinazy biorące udział w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2) i onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) oraz należące do mikrośrodowiska nowotworu (PDGFR, FGFR). W badaniach przedklinicznych regorafenib wykazał silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim spektrum modeli nowotworów, w tym w modelach nowotworów jelita grubego; aktywność ta obejmuje zarówno działanie przeciwangiogenne, jak i przeciwproliferacyjne regorafenibu. Ponadto w warunkach in vivo regorafenib wykazał właściwości przeciwprzerzutowe. Główne metabolity u człowieka (M-2 i M-5) w modelach in vitro oraz in vivo odznaczały się podobną skutecznością jak sam regorafenib. Regorafenib osiąga średnie szczytowe stężenie w osoczu ok. 3-4 h po podaniu doustnym. Stężenie regorafenibu i jego głównych metabolitów (M-2 i M-5) było największe po podaniu po (lekkim) śniadaniu o małej zawartości tłuszczu w porównaniu do śniadania o dużej zawartości tłuszczu lub do stanu na czczo. Stopień wiązania regorafenibu in vitro z białkami osocza jest wysoki (99,5%). Stopień wiązania M-2 i M-5 in vitro z białkami jest wyższy (odpowiednio 99,8% i 99,95%). Metabolity M-2 i M-5 są słabymi substratami glikoproteiny P. Metabolit M-5 jest słabym substratem BCRP. Regorafenib ulega metabolizmowi głównie w wątrobie poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9. Główne metabolity - M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo) - są farmakologicznie aktywne i mają podobne stężenie jak regorafenib w stanie stacjonarnym. M-2 ulega dalszej metabolizacji poprzez metabolizm oksydacyjny za pośrednictwem CYP3A4, jak również glukuronidacji zachodzącej za pośrednictwem UGT1A9. Stężenie metabolitów może być zmniejszone lub mogą one ulec hydrolizie w przewodzie pokarmowym przez florę bakteryjną, co umożliwia wchłanianie zwrotne niesprzężonej substancji czynnej i jej metabolitów (krążenie jelitowo-wątrobowe). Po podaniu doustnym średni T_0,5 regorafenibu i jego metabolitu M-2 w osoczu wynosi ok. 20-30 h. Średni T_0,5 metabolitu M-5 wynosi ok. 60 h (zakres 40-100 h). Ok. 71% dawki wydala się z kałem (47% substancji wyjściowej, 24% w postaci metabolitów), a ok. 19% dawki - z moczem w postaci glukuronidów. Wydalanie glukoronidów z moczem zmniejsza się poniżej 10% w stanie stacjonarnym.

Leczenie dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego (CRC), uprzednio leczonych lub u których nie rozważa się zastosowania którejkolwiek innej dostępnej metody leczenia tj. chemioterapii opartej na fluoropirymidynie, leczenia z zastosowaniem leku anty-VEGF lub z zastosowaniem leku anty-EGFR. Leczenie dorosłych pacjentów z nieoperacyjnymi lub przerzutowymi nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST), u których doszło do progresji lub nietolerancji uprzedniego leczenia imatynibem i sunitynibem. Leczenie dorosłych pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W oparciu o mechanizm działania przypuszcza się, że regorafenib podawany w czasie ciąży powoduje uszkodzenie płodu. Preparatu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i starannie rozważono korzyści dla matki i ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 8 tyg. po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy regorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Regorafenib może zaburzać wzrost i rozwój niemowląt. Podczas leczenia preparatem należy przerwać karmienie piersią. Nie ma danych dotyczących wpływu leku na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że regorafenib może wpływać ujemnie na płodność męską i żeńską.

Doustnie. Dorośli. Preparat powinni przepisywać tylko lekarze z doświadczeniem w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 160 mg (4 tabl. po 40 mg) raz na dobę przez 3 tyg., po których następuje 1 tydz. bez przyjmowania leku. Ten 4-tygodniowy okres jest nazywany cyklem leczenia. Jeśli pacjent pominął dawkę leku, powinien ją przyjąć natychmiast, gdy tylko sobie o tym przypomni. Pacjent nie powinien przyjmować 2 dawek leku w tym samym dniu w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu regorafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowych tabletek. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści z leczenia, lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Pacjenci ze stanem sprawności (PS) 2 lub wyższym byli wykluczeni z badań klinicznych. Dostępne dane dotyczące pacjentów z PS ≥2 są ograniczone. Dostosowanie dawkowania. Na podstawie indywidualnego stanu bezpieczeństwa pacjenta i tolerancji leczenia mogą być konieczne przerwy w leczeniu i (lub) zmniejszenie dawki. Modyfikacje dawki powinny odbywać się stopniowo po 40 mg (1 tabl.). Najmniejsza zalecana dawka dobowa wynosi 80 mg. Największa dawka dobowa wynosi 160 mg. Zalecane modyfikacje dawki oraz działania do podjęcia w przypadku wystąpienia zespołu ręka-stopa (HFSR). 1. stopień nasilenia toksyczności skórnych - utrzymać dawkę leku i niezwłocznie podjąć leczenia objawowe. 2. stopień nasilenia toksyczności skórnych: 1. wystąpienie zmian - zmniejszyć dawkę o 40 mg i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe, w przypadku braku poprawy pomimo zmniejszenia dawki, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1, ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego; brak poprawy w ciągu 7 dni lub 2. wystąpienie zmian - przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1, wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg, ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego; 3. wystąpienie zmian - przerwać leczenie do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1, wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg, ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego; 4. wystąpienie zmian - zaprzestać trwale leczenia preparatem. 3. stopień nasilenia toksyczności skórnych: 1. wystąpienie zmian - niezwłocznie podjąć leczenie objawowe, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1, wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg, ponowne zwiększenie dawki jest dopuszczalne według uznania lekarza prowadzącego; 2. wystąpienie zmian - niezwłocznie podjąć leczenie objawowe, przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia objawów toksyczności do stopnia 0-1, wznawiając leczenie dawkę leku należy zmniejszyć o 40 mg; 3. wystąpienie zmian - zaprzestać trwale leczenia preparatem. Zalecane działania do podjęcia oraz modyfikacje dawki w przypadku nieprawidłowości wyników testów czynnościowych wątroby związanych z lekiem. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT ≤ 5 razy GGN (maksymalnie stopień 2) - kontynuować leczenie preparatem, co tydzień monitorować czynność wątroby do powrotu aktywności aminotransferaz do <3 razy GGN (stopień 1) lub do wartości wyjściowej. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >5 razy GGN do ≤ 20 razy GGN (stopień 3): 1. wystąpienie zmian - przerwać leczenie preparatem, co tydzień monitorować aktywność aminotransferaz do powrotu do <3 razy GGN lub do wartości wyjściowej, jeśli potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, ponownie rozpocząć leczenie preparatem, zmniejszając dawkę o 40 mg i co tydzień monitorować czynność wątroby przez co najmniej 4 tyg.; ponowne wystąpienie zmian - zaprzestać trwale leczenia preparatem. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >20 razy GGN (stopień 4) - zaprzestać trwale leczenia preparatem. Zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT >3 razy GGN (stopień 2 lub wyższy) przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny >2 razy GGN - zaprzestać trwale leczenia preparatem, co tydzień monitorować czynność wątroby do ustąpienia objawów lub do powrotu do wartości wyjściowych, wyjątek: pacjentów z zespołem Gilberta, u których występuje zwiększona aktywność aminotransferaz, należy leczyć według powyższych zaleceń względem danego zaobserwowanego zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi i z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (B i C wg Child-Pugh) zaleca się ścisłe monitorowanie. Preparat nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie odnotowano istotnych różnic w odniesieniu do ekspozycji, bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku (od 65 lat) oraz u pacjentów młodszych. Nie ma konieczności dostosowania dawki na podstawie pochodzenia etnicznego; dane dotyczące stosowania regorafenibu u pacjentów rasy czarnej są ograniczone. Sposób podania. Preparat należy przyjmować codziennie o tej samej porze. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, po lekkim posiłku zawierającym mniej niż 30% tłuszczu. Przykładowy lekki (niskotłuszczowy) posiłek może zawierać 1 porcję płatków (ok. 30 g), 1 szklankę odtłuszczonego mleka, 1 grzankę z dżemem, 1 szklankę soku jabłkowego i 1 filiżankę kawy lub herbaty (520 kalorii, 2 g tłuszczu).

Przed rozpoczęciem leczenia preparatem zaleca się wykonanie testów czynnościowych wątroby (AlAT, AspAT i bilirubina) i ścisłe monitorowanie (co najmniej raz na 2 tyg.) w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia. Następnie należy kontynuować okresowe monitorowanie przynajmniej raz na miesiąc i w razie zaistnienia wskazań klinicznych. U pacjentów z zespołem Gilberta może wystąpić łagodna, pośrednia hiperbilirubinemia (dotycząca bilirubiny niesprzężonej). W przypadku pacjentów z pogorszeniem wyników testów czynnościowych wątroby uznawanym za związane z leczeniem preparatem (tzn. jeśli nie ma dowodów innej przyczyny, takiej jak cholestaza zewnątrzwątrobowa lub progresja choroby) należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki i obserwacji zawartych w polu "Dawkowanie". Zaleca się ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Preparat nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (w stopniu C wg klasyfikacji Child-Pugh) - bark badań. U pacjentów z guzami z mutacją KRAS była obserwowana znacząca poprawa w odniesieniu do PFS, odnotowano także liczebnie mniejszy efekt w odniesieniu do OS. Ze względu na znaczną toksyczność związaną z leczeniem zaleca się lekarzom, aby przed przepisaniem regorafenibu pacjentom z guzami z mutacją KRAS uważnie ocenili stosunek korzyści do ryzyka. Ze względu na ryzyko krwotoków, należy monitorować morfologię krwi i parametry krzepnięcia u pacjentów z chorobami predysponującymi do krwawień oraz u osób leczonych lekami przeciwzakrzepowymi (np. warfaryną i fenprokumonem) lub innymi lekami, które zwiększają ryzyko krwawienia. W przypadku poważnego krwawienia wymagającego pilnej interwencji medycznej należy rozważyć trwałe odstawienie preparatu. Stosowanie leku wiązało się ze zwiększoną częstością występowania niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego. Pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub nowo występującą dławicą piersiową (w ciągu 3 mies. od rozpoczęcia leczenia preparatem), niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ciągu 6 mies. od rozpoczęcia leczenia preparatem) i pacjenci z niewydolnością serca stopnia 2 lub wyższego według klasyfikacji NYHA byli wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie należy monitorować w kierunku objawów i oznak klinicznych niedokrwienia mięśnia sercowego. U pacjentów, u których wystąpiło niedokrwienie mięśnia sercowego i (lub) zawał, zaleca się przerwanie stosowania leku do czasu ustąpienia objawów. Decyzja o ponownym rozpoczęciu leczenia preparatem powinna być oparta na dokładnym rozważeniu potencjalnych korzyści i zagrożeń dla danego pacjenta. Jeśli objawy nie ustąpią, należy trwale odstawić preparat. U pacjentów, u których wystąpił zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES), zaleca się odstawienie preparatu i leczenie nadciśnienia oraz leczenie wspomagające innych objawów. U pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego, zaleca się zaprzestanie leczenia preparatem. Przed rozpoczęciem leczenia należy kontrolować ciśnienie tętnicze. Zaleca się kontrolę ciśnienia krwi i leczenie nadciśnienia tętniczego zgodnie ze standardową praktyką medyczną. W przypadku ciężkiego lub uporczywego nadciśnienia tętniczego pomimo odpowiedniego postępowania medycznego należy tymczasowo przerwać leczenie i (lub) zmniejszyć dawkę według uznania lekarza. W przypadku przełomu nadciśnieniowego należy zaprzestać leczenia. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem lub bez nadciśnienia może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA), w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP), jest związana ze stosowaniem regorafenibu. Rozpoznanie TMA należy uwzględnić u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną, małopłytkowością, zmęczeniem, zmiennymi objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek i gorączką. Leczenie regorafenibem należy przerwać u pacjentów, u których rozwinie się TMA i konieczne jest natychmiastowe leczenie. Po przerwaniu leczenia zaobserwowano ustąpienie skutków TMA. Leki o właściwościach przeciwangiogennych mogą hamować lub zakłócać gojenie się ran - u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia preparatem. Decyzja o wznowieniu leczenia po poważnej interwencji chirurgicznej powinna być oparta na klinicznej ocenie prawidłowości gojenia się ran. W trakcie terapii należy stosować środki mające na celu zapobieganie zespołowi ręka-stopa (HFSR), które obejmują unikanie zrogowaceń i korzystanie z wkładek do butów oraz rękawic, aby zapobiec uciskowi na podeszwy stóp i dłonie. HFSR można leczyć przy pomocy kremów keratolitycznych (np. kremów z zawartością mocznika, kwasu salicylowego lub hydroksykwasów, oszczędnie stosowanych, tylko na dotkniętych obszarach) oraz kremów nawilżających (stosowanych obficie) w celu leczenia objawowego. Należy rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) czasowe przerwanie stosowania preparatu, a w ciężkich lub uporczywych przypadkach stałe odstawienie leku. Stosowanie leku wiązało się ze zwiększoną częstością występowania zaburzeń elektrolitowych (w tym hipofosfatemii, hipokalcemii, hiponatremii i hipokaliemii) i metabolicznych (w tym zwiększenie aktywności hormonu stymulującego tarczycę, lipazy i amylazy). Zaburzenia te są zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, nie są związane z objawami klinicznymi i zwykle nie wymagają przerwania stosowania lub zmniejszenia dawki. Zaleca się monitorowanie parametrów biochemicznych i metabolicznych w trakcie leczenia preparatem i w razie potrzeby wdrożenie odpowiedniego leczenia zastępczego zgodnie ze standardową praktyką kliniczną. W przypadku uporczywych lub nawracających istotnych zaburzeń należy rozważyć zmniejszenie dawki, przerwanie stosowania lub stałe odstawienie preparatu. Stosowanie preparatu u dzieci i młodzieży w przerzutowym raku jelita grubego nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności regorafenibu w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. 1 dawka dobowa (160 mg) zawiera 2,427 mmol (lub 55,8 mg) sodu, należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Preparat zawiera lecytynę pochodzącą z soi.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Lek
ten może również wpływać na wyniki niektórych badań krwi.

Najpoważniejsze działania niepożądane, które miały również skutek śmiertelny, to:
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby (w tym niewydolność wątroby), krwawienia, perforacja
  przewodu pokarmowego i zakażenia.

Pacjent powinien niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli wystąpi u niego którykolwiek z poniższych
objawów:

Zaburzenia czynności wątroby
Leczenie lekiem Stivarga może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia poważnych zaburzeń
czynności wątroby. Należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią następujące
objawy:
- żółtawe zabarwienie skóry i białek oczu
- ciemny mocz
- splątanie i (lub) dezorientacja
Mogą to być objawy ciężkiego uszkodzenia wątroby.

Krwawienie
Stivarga może spowodować poważne krwawienia w układzie pokarmowym, np. z żołądka, gardła,
odbytnicy lub jelita, a także z płuc, nerek, jamy ustnej, pochwy i (lub) mózgu. Należy niezwłocznie
zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią następujące objawy:
- oddawanie stolców z krwią lub oddawanie czarnych stolców
- oddawanie moczu z krwią
- ból brzucha
- kaszel/wymioty krwią
Mogą to być objawy krwawienia.

Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit (perforacja lub przetoka przewodu pokarmowego)
Należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią następujące objawy:
- ciężki lub nieustępujący ból żołądka (brzucha)
- wymioty krwią
- czerwony lub czarny stolec.
Mogą to być objawy poważnych zaburzeń żołądka lub jelit.

Zakażenia
Leczenie z użyciem leku Stivarga może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia zakażeń,
szczególnie układu moczowego, nosa, gardła i płuc. Leczenie z użyciem leku Stivarga może również
prowadzić do podwyższonego ryzyka zakażeń grzybiczych błony śluzowej, skóry lub ciała. Należy
niezwłocznie zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią następujące objawy:
- wysoka gorączka
- silny kaszel z lub bez zwiększenia wydzielania ilości śluzu (plwociny)
- silny ból gardła
- skrócenie oddechu
- palenie / ból przy oddawaniu moczu
- nietypowa wydzielina z pochwy lub podrażnienie
- zaczerwienienie, świąd i (lub) ból w innej części ciała,
Mogą to być objawy zakażenia.

Inne działania niepożądane leku Stivarga, wymienione według częstości występowania:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 użytkowników)
- zmniejszenie liczby płytek krwi objawiające się łatwym powstawaniem siniaków lub krwawieniem
  (małopłytkowość)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- zmniejszenie apetytu i zmniejszenie ilości przyjmowanych pokarmów
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie)
- zmiany głosu lub chrypka (dysfonia)
- częste wypróżnienia lub luźny stolec (biegunka)
- bolesne lub suche usta, ból języka, owrzodzenia jamy ustnej (zapalenie jamy ustnej i (lub)
  zapalenie błon śluzowych)
- mdłości (nudności)
- wymioty
- podwyższony poziom bilirubiny we krwi, tj. substancji tworzonej przez wątrobę
  (hiperbilirubinemia)
- zmiany dotyczące enzymów wytwarzanych w wątrobie, co może wskazywać na zaburzenia
  wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferaz)
- zaczerwienienie, ból, pęcherze i obrzęk na dłoniach i podeszwach stóp (zespół ręka-stopa)
- wysypka
- osłabienie, brak siły i energii, nadmierne zmęczenie i niezwykła senność (osłabienie/zmęczenie)
- ból (w tym ból brzucha i pleców)
- zaparcie
- gorączka
- utrata masy ciała

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 użytkowników)
- zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia)
- obniżona aktywność tarczycy (niedoczynność tarczycy)
- niskie stężenie potasu, fosforanu, wapnia, sodu lub magnezu we krwi (hipokaliemia,
  hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia i hipomagnezemia)
- wysoka zawartość kwasu moczowego we krwi (hiperurykemia)
- utrata płynów ustrojowych (odwodnienie)
- ból głowy
- drżenia
- zaburzenia nerwów, które mogą powodować zmiany czucia, takie jak drętwienie, mrowienie,
  osłabienie lub ból (neuropatia obwodowa)
- zaburzenia smaku
- suchość w ustach
- zgaga (refluks żołądkowo-przełykowy)
- infekcja bądź podrażnienie żołądka i jelit (nieżyt żołądka i jelit)
- wypadanie włosów (łysienie)
- sucha skóra
- wysypka z łuszczeniem lub złuszczaniem naskórka (wysypka złuszczająca)
- nagłe, mimowolne skurcze mięśni (skurcze mięśni)
- białko w moczu (białkomocz)
- duża aktywność pewnych enzymów biorących udział w trawieniu (zwiększenie aktywności amylazy
  i lipazy)
- nieprawidłowe krzepnięcie krwi (nieprawidłowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany -
  INR)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 użytkowników)
- oznaki / objawy reakcji alergicznej, które mogą obejmować rozległą, ciężkiego stopnia wysypkę,
  złe samopoczucie, gorączkę, duszności, żółtaczkę, zmiany w substancjach wytwarzanych przez
  wątrobę (reakcja nadwrażliwości)
- zawał serca, ból w klatce piersiowej (zawał i niedokrwienie mięśnia sercowego)
- znacznie podwyższone ciśnienie krwi powodujące ból głowy, splątanie, niewyraźne widzenie,
  nudności, wymioty i drgawki (przełom nadciśnieniowy)
- zapalenie trzustki, charakteryzujące się bólem w okolicy żołądka, nudnościami, wymiotami i
  gorączką
- zaburzenia paznokci (zmiany paznokci takie jak grzebienie i (lub) rozszczepiania)
- wiele wykwitów skórnych (rumień wielopostaciowy)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 użytkowników)
- zakrzepy krwi w drobnych naczyniach krwionośnych (mikroangiopatia zakrzepowa)
- pewne rodzaje raka skóry (rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry)
- ból głowy, splątanie, drgawki i utrata wzroku, związane lub niezwiązane z wysokim ciśnieniem
  krwi (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible leukoencephalopathy
  syndrome /PRES))
- ciężkie reakcje skórne i (lub) ze strony błon śluzowych, które mogą obejmować bolesne pęcherze i
  gorączkę, w tym rozległe odwarstwienie skóry (zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza
  naskórka)

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Regorafenib jest metabolizowany za pośrednictwem CYP3A4 i transferazy urydyno-difosfo-glukuronowej UGT1A9. Zalecane jest unikanie równoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. klarytromycyny, soku grejpfrutowego, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, telitromycyny i worykonazolu), ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym. Należy unikać równoczesnego podawania silnego inhibitora UGT1A9 (np. kwasu mefenamowego, diflunizalu i kwasu niflumowego) podczas leczenia regorafenibem, ponieważ nie badano ich wpływu na ekspozycję na regorafenib i jego metabolity w stanie stacjonarnym. Silne induktory CYP3A4 (ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital i ziele dziurawca) mogą przyspieszyć metabolizm regorafenibu - należy unikać ich stosowania lub rozważyć wybór innego równocześnie podawanego leku, bez lub z minimalną skłonnością do indukcji CYP3A4. Podawanie regorafenibu z 5-dniową przerwą przed podaniem irynotekanu spowodowało wzrost o ok. 44% AUC metabolity irynotekanu, który jest substratem UGT1A1. Zaobserwowano również zwiększenie AUC irynotekanu o ok. 28%. Wskazuje to na fakt, że równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć ogólnoustrojową ekspozycję na substraty enzymów UGT1A1 i UGT1A9. Regorafenib, M-2 i M-5 są inhibitorami BCRP i glikoproteiny P. W związku z tym równoczesne podawanie regorafenibu może zwiększyć stężenia w osoczu równocześnie podawanych substratów BCRP, takich jak metotreksat, lub substratów glikoproteiny P, takich jak digoksyna. M-2 i M-5 są substratami dla glikoproteiny P i BCRP. Inhibitory i induktory BCRP i glikoproteiny P mogą zakłócać ekspozycję na M-2 i M-5. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Regorafenib jest konkurencyjnym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6. Siła hamowania in vitro wobec CYP3A4 i CYP2C19 była mniej wyraźna. Dane farmakokinetyczne wskazują, że regorafenib można podawać jednocześnie z substratami CYP2C8 (np. rozyglitazon), CYP2C9 (np. S-warfaryna), CYP3A4 (np. midazolam) i CYP2C19 (np. omeprazol) bez klinicznie istotnych interakcji. Równoczesne podawanie antybiotyków, które wpływają na florę przewodu pokarmowego, może wpływać na krążenie jelitowo-wątrobowe regorafenibu, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na regorafenib. Znaczenie kliniczne tych interakcji nie jest znane, ale mogą one prowadzić do zmniejszenia skuteczności regorafenibu. Regorafenib oraz jego metabolity M-2 i M-5 prawdopodobnie przenikają do krążenia wątrobowo-jelitowego. Żywice jonowymienne takie jak kolestyramina i kolestagel mogą wchodzić w interakcje z regorafenibem tworząc nierozpuszczalne kompleksy, które mogą mieć wpływ na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), tym samym powodując zmniejszenie ekspozycji na lek. Znaczenie kliniczne tych interakcji jest nieznane, ale mogą one skutkować zmniejszeniem skuteczności regorafenibu.

Bayer Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home