Tafinlar 75 mg kapsułki

1 kaps. twarda zawiera 50 mg lub 75 mg dabrafenibu w postaci mezylanu dabrafenibu.

Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF. Mutacje onkogenne BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Mutacje BRAF obserwuje się często w określonych nowotworach, w tym w około 50% przypadków czerniaka. Najczęściej obserwowaną mutacją BRAF jest V600E, która stanowi około 90% mutacji BRAF występujących w czerniaku. Dane niekliniczne uzyskane w badaniach biochemicznych wykazały, że dabrafenib hamuje kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami kodonu 600. Dabrafenib wykazuje działanie hamujące dalszy biomarker farmakodynamiczny (fosforylowany ERK) i hamuje wzrost komórek linii czerniaka z mutacją BRAF V600. Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne hamowanie szlaku. Skojarzenie dabrafenibu z trametynibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, lub dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem, u pacjentów wymagane jest potwierdzenie statusu mutacji BRAF V600 w guzie zwalidowanym testem. Dabrafenib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi 2 h po przyjęciu dawki. Średnia bezwzględna biodostępność dabrafenibu przyjmowanego doustnie wynosi 95%. Dabrafenib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 99,7%. Metabolizm dabrafenibu zachodzi głównie przy udziale CYP2C8 i CYP3A4. T_0,5 po dożylnym podaniu mikrodawek wynosi 2,6 h. T_0,5 dabrafenibu po podaniu dawki pojedynczej wynosi 8 h. Lek jest wydalany głównie z kałem.

Dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem jest wskazany u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600; w skojarzeniu z trametynibem w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji; w skojarzeniu z trametynibem w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie należy podawać dabrafenibu kobietom w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. Nie ma dostępnych danych na temat stosowania dabrafenibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną oraz toksyczny wpływ na rozwój zarodka i płodu, w tym także działania teratogenne.  Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia dabrafenibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia oraz przez 2 tyg. po zakończeniu leczenia dabrafenibem oraz przez 16 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki trametynibu przyjmowanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Dabrafenib może zmniejszać skuteczność doustnych lub wszelkich działających ogólnoustrojowo hormonalnych środków antykoncepcyjnych, w związku z czym należy stosować skuteczną alternatywną metodę antykoncepcyjną. Nie wiadomo, czy dabrafenib przenika do mleka matki; nie można wykluczyć zagrożeń dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy zrezygnować z karmienia piersią, czy też przerwać leczenie dabrafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Dabrafenib może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet; u zwierząt obserwowano niekorzystny wpływ na narządy rozrodcze zarówno u samców, jak i u samic. Należy poinformować mężczyzn przyjmujących dabrafenib w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne.

Doustnie. Przed rozpoczęciem stosowania dabrafenibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600 w guzie nowotworowym. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego, nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z genem BRAF typu dzikiego. Dorośli. Dawka zalecana dabrafenibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem: 150 mg (dwie kapsułki po 75 mg) 2 razy na dobę. Dawka zalecana trametynibu stosowanego w skojarzeniu z dabrafenibem: 2 mg raz na dobę. Terapia powinna być prowadzona do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu nie należy już jej przyjmować, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 6 h. W przypadku pominięcia dawki trametynibu, gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, dawkę trametynibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 12 h. Modyfikacja dawki. Postępowanie w razie działań niepożądanych może wymagać przerwania leczenia, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia. Nie zaleca się modyfikowania dawek lub czasowego przerywania leczenia w przypadku działań niepożądanych, takich jak wystąpienie raka płaskonabłonkowego skóry (cuSCC) lub wystąpienie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom (nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem). Zalecenia dotyczące redukcji dawki oraz modyfikacji dawkowania: 1-sze zmniejszenie dawki: 100 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1,5 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę; 2-gie zmniejszenie dawki: 75 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę; 3-cie zmniejszenie dawki: 50 mg dabrafenibu (stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem) 2 razy na dobę oraz 1 mg trametynibu (gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem) raz na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z trametynibem. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (z wyłączeniem gorączki; wg. CTCAE): stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane) - kontynuować leczenie i kontrolować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych; stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3 - wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia; stopień 4 - całkowicie zaprzestać leczenia lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0 do 1, a następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom po wznowieniu leczenia. Gdy objawy niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawki z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka dabrafenibu nie powinna być większa niż 150 mg dwa razy na dobę. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C, leczenie należy przerwać (leczenie dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie dabrafenibem i trametynibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i, w razie konieczności, leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Dabrafenib lub dabrafenib i trametynib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h, (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków to wystąpienie: gorączki, zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze i wydłużenia odstępu QT (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), odwarstwienie się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/nieinfekcyjnego zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem). Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. W przypadku stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem oraz wystąpienia bezobjawowego, bezwzględnego zmniejszenia LVEF o >10% w stosunku do wartości przed leczeniem oraz wartości frakcji wyrzutowej poniżej dolnej granicy normy przyjętej w ośrodku należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED): w przypadku zgłoszenia przez pacjentów nowych zaburzeń widzenia, takich jak pogorszenie widzenia centralnego, widzenie niewyraźne lub utratę wzroku na dowolnym etapie leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem w potwierdzonych przypadkach RVO lub RPED. W przypadku pacjentów leczonych dabrafenibem w skojarzeniu z trametynibem z podejrzeniem ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub postępującymi objawami i wynikami badań obejmującymi kaszel, duszności, niedotlenienie, wysięk opłucnowy lub nacieki, będącymi w trakcie badań diagnostycznych, należy zapoznać się z instrukcjami dotyczącymi modyfikowania dawki trametynibu w ChPL trametynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem u pacjentów z ILD lub zapaleniem płuc. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku >65 lat. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, ze względu na brak danych klinicznych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania dabrafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, ze względu na brak danych klinicznych (ryzyko zwiększonej ekspozycji u tych pacjentów). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności dabrafenibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska; nie ma konieczności dostosowywania dawki dabrafenibu u pacjentów rasy żółtej. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dabrafenibu u dzieci i młodzieży <18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich rozgryzać, otwierać ani mieszać z pokarmami lub płynami ze względu na niestabilność chemiczną dabrafenibu. Zaleca się przyjmowanie dawek dabrafenibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, zachowując odstęp ok. 12 h między dawkami. Gdy dabrafenib i trametynib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Dabrafenib należy przyjmować co najmniej 1 h przed, lub minimum 2 h po posiłku. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu dabrafenibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę.

Gdy dabrafenib jest podawany w skojarzeniu z trametynibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600. Nie należy stosować dabrafenibu w grupie pacjentów z czerniakiem z genem BRAF typu dzikiego lub z NDRP z genem BRAF typu dzikiego (nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania dabrafenibu u tych pacjentów). Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących dabrafenib z trametynibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Gdy dabrafenib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub z lokalizacją poza skórą. U pacjentów leczonych dabrafenibem w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem opisywano przypadki raka płaskonabłonkowego skóry (cuSCC), w tym rogowiaka kolczystokomórkowego. Zaleca się wykonanie badania skóry przed rozpoczęciem leczenia dabrafenibem, a następnie co miesiąc w trakcie leczenia oraz przez okres do 6 mies. po zakończeniu leczenia cuSCC. Kontrolę pacjenta należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. Przypadki cuSCC należy leczyć przez dermatologiczne wycięcie, a leczenie dabrafenibem, lub leczenie skojarzone dabrafenibu i trametynibu, należy kontynuować bez modyfikacji dawek. Pacjentom należy zalecić, aby niezwłocznie informowali swojego lekarza o wystąpieniu nowych zmian skórnych. U pacjentów przyjmujących dabrafenib obserwowano w badaniach klinicznych przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. W badaniach klinicznych z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami przypadki te występowały w okresie pierwszych 5 mies. leczenia dabrafenibem w monoterapii. Przypadki nowego czerniaka pierwotnego można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia zmian skórnych, analogicznie jak opisano w punkcie dotyczącym cuSCC. W badaniach in vitro wykazano paradoksalną aktywację szlaku sygnałowego kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (kinaz MAP), przekazujących sygnały do komórek BRAF typu dzikiego z mutacjami RAS, po ekspozycji na inhibitory BRAF. Może to prowadzić do zwiększenia ryzyka nowotworów w lokalizacji innej niż skóra po ekspozycji na dabrafenib u pacjentów z mutacjami RAS. W badaniach klinicznych obserwowano występowanie nowotworów złośliwych związanych z RAS, zarówno po zastosowaniu innych inhibitorów BRAF (przewlekła białaczka mielomonocytowa i rak płaskonabłonkowy w regionie głowy lub szyi w lokalizacji innej niż skóra), jak i po zastosowaniu dabrafenibu w monoterapii (gruczolakorak trzustki, gruczolakorak przewodów żółciowych) i dabrafenibu w skojarzeniu z inhibitorem MEK, trametynibem (rak jelita grubego, rak trzustki). Przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, z przynajmniej wzrokową oceną błony śluzowej jamy ustnej i badaniem palpacyjnym węzłów chłonnych, a także wykonać CT klatki piersiowej i jamy brzusznej. Obserwacja pacjentów w trakcie leczenia powinna być zgodna ze wskazaniami klinicznymi i może obejmować badanie głowy i szyi co 3 mies. oraz CT klatki piersiowej i jamy brzusznej co 6 mies. Przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu, lub gdy jest to klinicznie wskazane, zaleca się przeprowadzenie badania odbytu i narządów miednicy. W razie wskazań klinicznych należy wykonać pełne badanie morfologii krwi i badanie parametrów biochemicznych krwi. Należy rozważyć ryzyko i korzyści terapeutyczne przed zastosowaniem dabrafenibu u pacjentów z nowotworem złośliwym związanym z mutacją RAS w wywiadzie lub współistniejącym. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Obserwację w kierunku wtórnych lub nawrotowych nowotworów złośliwych w lokalizacji innej niż skóra należy kontynuować przez 6 mies. po zakończeniu podawania dabrafenibu lub do czasu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie stwierdzonej nieprawidłowości należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. U pacjentów przyjmujących dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne. W badaniach klinicznych opisywano zaburzenia widzenia, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała rzęskowego tęczówki i zapalenie tęczówki u pacjentów przyjmujących dabrafenib w monoterapii i w skojarzeniu z trametynibem. Pacjentów należy rutynowo kontrolować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych dotyczących oczu (takich jak zaburzenia widzenia, światłowstręt i ból oka) podczas leczenia. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka o ile stan zapalny w obrębie gałki ocznej udaje się skutecznie opanować za pomocą leków o działaniu miejscowym. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie reaguje na miejscowe leczenie okulistyczne, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu do ustąpienia zapalenia w obrębie gałki ocznej, a następnie wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka. Odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) mogą wystąpić podczas stosowania dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Należy zapoznać się z ChPL trametynibu. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. W badaniach klinicznych z dabrafenibem podawanym w monoterapii oraz w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie gorączki (zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia dabrafenibem w monoterapii). Częstość występowania oraz nasilenie gorączki zwiększają się w przypadku leczenia skojarzonego. Należy przerwać leczenie (dabrafenibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C. W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych. Jeśli działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające, należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić. W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Opisywano przypadki, w których dabrafenib w skojarzeniu z trametynibem powodował zmniejszenie  frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowano ziarniniakowe zapalenie nerek. W trakcie leczenia u pacjentów należy rutynowo kontrolować stężenie kreatyniny w osoczu. W razie zwiększenia stężenia kreatyniny i jeśli jest to klinicznie uzasadnione, może zaistnieć potrzeba przerwania stosowania dabrafenibu. Nie badano stosowania dabrafenibu u pacjentów z niewydolnością nerek (określaną jako stężenie kreatyniny >1,5 x GGN), dlatego należy zachować ostrożność w tej grupie pacjentów. W badaniach klinicznych dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem obserwowano zaburzenia wątroby; u tych pacjentów zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tyg. przez 6 mies. od rozpoczęcia leczenia trametynibem. Po tym okresie można kontynuować kontrolę czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych. Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem. Obserwowano przypadki nieinfekcyjnego zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc (ILD). Jeśli dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem, leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce. Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibu z trametynibem u ok. 24% pacjentów obserwowano wysypkę. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. U pacjentów przyjmujących dabrafenib z trametynibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych. Podczas leczenia dabrafenibem w monoterapii lub leczeniu skojarzonym obserwowano zapalenie trzustki. W razie niewyjaśnionych bólów brzucha należy niezwłocznie przeprowadzić odpowiednią ocenę, obejmującą oznaczenia amylazy i lipazy w surowicy. Po wystąpieniu epizodu zapalenia trzustki, w przypadku wznowienia podawania leku, pacjentów należy bardzo dokładnie kontrolować. Gdy dabrafenib jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem może wystąpić zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT). W przypadku wystąpienia objawów, takich jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz bardzo dokładnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Podczas skojarzonego leczenia zgłaszano: zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego (w tym przypadki zgonów); przypadki sarkoidozy (obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne; jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby); limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH) (należy zachować ostrożność; jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie dabrafenibu i trametynibu oraz rozpocząć leczenie HLH); występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (z przypadkami śmiertelnymi. Czynniki ryzyka TLS obejmują dużą masę guza, współistniejącą przewlekłą niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie i kwaśny odczyn moczu. Pacjenci z czynnikami ryzyka TLS powinni być bardzo dokładnie kontrolowani i należy rozważyć u nich profilaktyczne nawodnienie. TLS należy leczyć niezwłocznie, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi). Skojarzone leczenie. Dabrafenib jest substratem CYP2C8 i CYP3A4. W miarę możliwości należy unikać stosowania silnych induktorów tych enzymów, ponieważ środki takie mogą zmniejszać skuteczność dabrafenibu. Dabrafenib jest induktorem enzymów metabolizujących, co może prowadzić do utraty skuteczności wielu powszechnie stosowanych leków (patrz pole "Interakcje"). Należy unikać jednoczesnego stosowania dabrafenibu z lekami, które są wrażliwymi substratami określonych enzymów metabolizujących lub transporterów, jeżeli nie jest możliwa kontrola skuteczności i modyfikowanie dawek. Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z warfaryną powoduje zmniejszenie ekspozycji na warfarynę (zalecana jest dodatkowa kontrola współczynnika INR). Jednoczesne stosowanie dabrafenibu z digoksyną może spowodować zmniejszenie ekspozycji na digoksynę (należy zachować ostrożność, zalecana jest dodatkowa kontrola stężenia digoksyny).

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe ciężkie działania niepożądane
Krwawienia
Przyjmowanie leku Tafinlar skojarzone z trametynibem może wywoływać ciężkie krwawienia,
szczególnie w obrębie mózgu. Należy natychmiast skontaktować się lekarzem lub pielęgniarką w celu
uzyskania pomocy medycznej w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym:
• bólów głowy, zawrotów głowy lub osłabienia
• odkrztuszania krwi lub zakrzepów
• wymiotów zawierających krew lub przypominających fusy kawowe
• czerwonych lub czarnych stolców przypominających smołę

Gorączka
Przyjmowanie leku Tafinlar może wywołać gorączkę u więcej niż 1 na 10 pacjentów. W razie
wystąpienia gorączki (temperatura 38°C lub wyższa) lub przeczucia nadchodzącej gorączki
w czasie przyjmowania tego leku, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie
lub pielęgniarce. Przeprowadzą oni badania w celu wykrycia innej przyczyny gorączki i zastosują
odpowiednie leczenie.

U niektórych pacjentów z gorączką mogą wystąpić niskie ciśnienie krwi i zawroty głowy. Jeśli
gorączka jest nasilona, lekarz może zalecić przerwanie stosowania leku Tafinlar lub leku Tafinlar
i trametynibu podczas leczenia jej innymi lekami. Po opanowaniu gorączki, lekarz może zalecić
ponowne rozpoczęcie leczenia lekiem Tafinlar.

Choroby serca
Przyjmowanie leku Tafinlar skojarzone z trametynibem może wpływać na to, jak skutecznie serce
pompuje krew. Działanie to może wystąpić częściej u pacjentów z chorobami serca. W trakcie
stosowania leku Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem, pacjent będzie badany w celu stwierdzenia
jakichkolwiek problemów z sercem. Objawy chorób serca obejmują:
• uczucie kołatania, przyspieszonego lub nieregularnego bicia serca
• zawroty głowy
• zmęczenie
• uczucie oszołomienia
• skrócenie oddechu
• obrzęk nóg

W razie wystąpienia tych objawów po raz pierwszy lub ich nasilenia, należy jak najszybciej
powiedzieć o tym lekarzowi.

Zmiany skórne
U osób przyjmujących Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano ciężkie reakcje skórne
(częstość nieznana). W razie zaobserwowania następujących zmian:
• czerwonawych plam na tułowiu, o kształcie okrągłym lub przypominającym tarczę strzelniczą,
  z pęcherzami w centralnej części zmiany. Te ciężkie wysypki skórne mogą być poprzedzone
  gorączką lub objawami grypopodobnymi (zespół Stevensa-Johnsona).
• rozległej wysypki, gorączki i powiększonych węzłów chłonnych (zespół DRESS lub zespół
  nadwrażliwości lekowej).
  należy przerwać stosowanie tego leku i natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną.

U pacjentów przyjmujących Tafinlar często (może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów) może
wystąpić inny rodzaj nowotworu skóry zwany rakiem płaskonabłonkowym skóry. U innych pacjentów
może wystąpić rodzaj raka skóry zwany rakiem podstawnokomórkowym. Zwykle te zmiany skórne są
miejscowe, mogą być usunięte operacyjnie i leczenie lekiem Tafinlar może być kontynuowane bez
przerywania.

Niektórzy pacjenci przyjmujący Tafinlar mogą także zauważyć pojawienie się nowych ognisk
czerniaka. Zmiany te są zwykle usuwane chirurgicznie i leczenie lekiem Tafinlar może być
kontynuowane bez przerywania.

Lekarz zbada skórę przed rozpoczęciem stosowania leku Tafinlar, i będzie to robił co 1 miesiąc w
trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ma to na celu wykrycie jakichkolwiek
nowych nowotworów skóry.

Lekarz zbada również głowę, szyję, jamę ustną oraz węzły chłonne pacjenta i będzie regularnie
wykonywał badanie klatki piersiowej i jamy brzusznej (zwane tomografią komputerową). Mogą też
być wykonane badania krwi. Badania te mają na celu stwierdzenie, czy u pacjenta wystąpił
jakikolwiek inny nowotwór, w tym rak płaskonabłonkowy. Przed rozpoczęciem i po zakończeniu
leczenia zalecane są również badanie miednicy mniejszej (u kobiet) i badanie odbytu.

Należy regularnie badać skórę podczas przyjmowania leku Tafinlar

W razie zauważenia któregokolwiek z wymienionych:
• nowej narośli
• owrzodzenia skóry lub czerwonawego guza, który krwawi i się nie goi
• zmiana wielkości lub koloru znamienia

  Należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki w razie
  wystąpienia któregokolwiek z tych objawów - zarówno po raz pierwszy lub w razie ich
  nasilenia.

Przyjmowanie leku Tafinlar skojarzone z trametynibem może wywoływać reakcje skórne (wysypkę).
Należy powiedzieć lekarzowi w razie wystąpienia wysypki skórnej podczas przyjmowania leku
Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem.

Problemy z oczami
U pacjentów przyjmujących Tafinlar w monoterapii niezbyt często (może wystąpić u nie więcej niż 1
na 100 pacjentów) może wystąpić schorzenie oka zwane zapaleniem błony naczyniowej, które może
popsuć wzrok, jeśli pozostanie nieleczone. Schorzenie to może wystąpić często (może dotyczyć nie
więcej niż 1 pacjenta na 10) u pacjentów przyjmujących Tafinlar w skojarzeniu z trametynibem.

Zapalenie błony naczyniowej może rozwinąć się szybko; do objawów należą:
• zaczerwienienie i podrażnienie oka
• niewyraźne widzenie
• ból oka
• zwiększona wrażliwość na światło
• widzenie poruszających się kształtów

  W razie wystąpienia tych objawów, należy natychmiast skontaktować się z lekarzem,
  farmaceutą lub pielęgniarką.

Przyjmowanie leku Tafinlar skojarzone z trametynibem może wywoływać problemy z oczami.
Trametynib nie jest zalecany, jeśli pacjent miał kiedykolwiek zator żyły odprowadzającej krew z oka
(niedrożność naczyń żylnych siatkówki). Lekarz może zlecić badanie oczu przed rozpoczęciem i
w trakcie leczenia lekiem Tafinlar razem z trametynibem. Lekarz może zalecić przerwanie stosowania
trametynibu lub skierować pacjenta do specjalisty, w razie wystąpienia objawów zaburzeń widzenia,
do których należą:
• utrata widzenia
• zaczerwienienie i podrażnienie oka
• kolorowe punkty w polu widzenia
• efekt halo (widzenie niewyraźnych obwódek wokół przedmiotów)
• niewyraźne widzenie
  W razie wystąpienia tych objawów, należy natychmiast skontaktować się
  z lekarzem, farmaceutą lub pielęgniarką.

Ważne jest, aby natychmiast powiedzieć lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce o wystąpieniu
tych objawów, szczególnie w razie bólu, zaczerwienienia oka, które nie ulegają szybkiej poprawie.
Możliwe, że pacjent zostanie skierowany do okulisty, który przeprowadzi dokładne badanie oczu.

Zaburzenia układu immunologicznego
Jeśli jednocześnie wystąpi wiele takich objawów, jak gorączka, obrzęk węzłów chłonnych, zasinienie
lub wysypka skórna, należy natychmiast poinformować o tym lekarza. Mogą to być objawy choroby,
w której układ odpornościowy wytwarza za dużo komórek zwalczających zakażenia, nazywanych
histiocytami i limfocytami, co może powodować wystąpienie różnych objawów (limfohistiocytoza
hemofagocytarna), patrz punkt 2 (częstość występowania: rzadko).

Zespół rozpadu guza
Jeśli u pacjenta wystąpią następujące objawy, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi:
nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, napady drgawkowe, zmętnienie moczu,
zmniejszenie ilości wydalanego moczu i zmęczenie. Mogą to być objawy stanu będącego wynikiem
szybkiego rozpadu komórek nowotworowych, który u pewnych osób może być śmiertelny (zespół
rozpadu guza), patrz punkt 2 (częstość nieznana).

Możliwe działania niepożądane u pacjentów przyjmujących sam Tafinlar

Działania niepożądane, które mogą wystąpić u pacjenta w czasie stosowania samego leku Tafinlar:

Bardzo częste działania niepożądane mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów
• brodawczak (rodzaj guza skóry, zazwyczaj niegroźnego)
• zmniejszenie apetytu
• ból głowy
• kaszel
• uczucie nudności (mdłości), wymioty
• biegunka
• pogrubienie zewnętrznej warstwy skóry
• nadmierne wypadanie lub przerzedzenie włosów
• Wysypka
• zaczerwienienie i obrzęk dłoni, palców lub podeszwy stóp (patrz wyżej „Zmiany skórne”
  w punkcie 4)
• ból stawów, ból mięśni lub ból dłoni lub stóp
• gorączka (patrz wyżej „Gorączka” w punkcie 4)
• brak energii
• dreszcze
• uczucie osłabienia

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• zmiany skórne obejmujące raka płaskonabłonkowego skóry (rodzaj raka skóry), wyrośla
  przypominające brodawki, zgrubienia na skórze, niekontrolowane wyrośla lub zmiany skórne
  (rak podstawnokomórkowy skóry), suchość skóry, swędzenie lub zaczerwienienie skóry,
  obszary grubej, łuszczącej się lub pękającej skóry (rogowacenie popromienne), zmiany skórne,
  zaczerwienienie skóry, zwiększona wrażliwośc skóry na słońce
• zaparcia
• objawy grypopodobne
• zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia lub mrowienie w dłoniach
  i stopach lub osłabienie mięśni (neuropatia obwodowa)

Częste działania niepożądane, które mogą być widoczne w wynikach badań krwi
• małe stężenie fosforanu we krwi (hipofosfatemia)
• zwiększenie stężenia cukru (glukozy) we krwi (hiperglikemia)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
• nowe zmiany czerniakowe
• reakcja alergiczna (nadwrażliwość)
• zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej, patrz wyżej „Problemy z oczami” w punkcie 4)
• zapalenie trzustki (powodujące silny ból brzucha)
• zapalenie komórek tłuszczowych tkanki podskórnej (zapalenie tkanki podskórnej)
• problemy z nerkami, niewydolność nerek
• zapalenie nerek
• wypukłe, bolesne, czerwone lub ciemnoczerwonawofioletowe plamy lub owrzodzenia na
  skórze, występujące głównie na ramionach, nogach, twarzy i szyi, z gorączką (objawy ostrej
  gorączkowej dermatozy neutrofilowej)

Możliwe działania niepożądane, gdy Tafinlar i trametynib są przyjmowane jednocześnie
Gdy Tafinlar i trametynib są przyjmowane jednocześnie, u pacjenta może wystąpić każde
z wymienionych powyżej działań niepożądanych, chociaż ich częstość może się zmienić (zwiększyć
lub zmniejszyć się).

Mogą również wystąpić dodatkowe działania niepożądane spowodowane przyjmowaniem
trametynibu jednocześnie z lekiem Tafinlar.

Należy jak najszybciej poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów,
po raz pierwszy lub jeśli nasilą się objawy już występujące.

Należy również zapoznać się z ulotką dołączoną do opakowania trametynibu w celu uzyskania
szczegółowych informacji o możliwych działaniach niepożądanych podczas przyjmowania
trametynibu.

Działania niepożądane mogące wystąpić podczas stosowania leku Tafinlar razem z trametynibem są
następujące:

Bardzo częste działania niepożądane, mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów
• Zapalenie nosa i gardła
• Zmniejszony apetyt
• Ból głowy
• Zawroty głowy
• Wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie)
• Krwawienie, w różnych miejscach ciała, które może być łagodne lub poważne (krwotok)
• Kaszel
• Ból brzucha
• Zaparcie
• Biegunka
• Nudności, wymioty
• Wysypka, suchość skóry, swędzenie, zaczerwienienie skóry
• Ból stawów, ból mięśni lub ból dłoni i stóp
• Skurcze mięśni
• Brak energii, uczucie osłabienia
• Dreszcze
• Obrzęk dłoni i stóp
• Gorączka
• Choroba grypopodobna

Bardzo częste działania niepożądane mogące objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych
• Nieprawidłowe wyniki badań krwi odnoszących się do wątroby

Częste działania niepożądane, mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów
• Zakażenie układu moczowego
• Działania na skórę, w tym zakażenie skóry (zapalenie tkanki łącznej), zapalenie mieszków
  włosowych w skórze, zmiany chorobowe paznokci takie jak zmiany w łożysku paznokcia, ból
  paznokci, zakażenie i obrzęk oskórka, wysypka skórna z wypełnionymi ropą pęcherzami,
  płaskonabłonkowy rak skóry (rodzaj raka skóry), brodawczak (rodzaj guza skóry, zazwyczaj
  niegroźnego), zmiany brodawkopodobne, zwiększona wrażliwość skóry na słońce (patrz także
  „Zmiany skórne” wyżej w punkcie 4)
• Odwodnienie (małe stężenie wody lub płynów)
• Nieostre widzenie, problemy ze wzrokiem, zapalenie oka (zapalenie błony naczyniowej oka)
• Mniej skuteczna praca serca
• Niskie ciśnienie krwi (hipotensja)
• Miejscowy obrzęk tkanek
• Duszność
• Suchość jamy ustnej
• Ból w jamie ustnej lub owrzodzenia w jamie ustnej, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
• Zmiany trądzikopodobne
• Zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza), obszary grubej, łuszczącej się lub
  pękającej skóry (rogowacenie popromienne), pierzchnięcie lub pękanie skóry
• Wzmożone pocenie się, nocne poty
• Nieprawidłowa utrata lub ścieńczenie włosów
• Zaczerwienienie i ból dłoni i stop
• Zapalenie warstwy tłuszczowej pod skórą (zapalenie tkanki podskórnej)
• Zapalenie błony śluzowej
• Obrzęk twarzy
• Zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia lub mrowienie w
  dłoniach i stopach lub osłabienie mięśni (neuropatia obwodowa)
• Nieregularne bicie serca (blok przedsionkowo-komorowy)

Częste działania niepożądane, które mogą objawiać się w wynikach badań laboratoryjnych
• Mała liczba krwinek białych
• Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), płytek krwi (komórek
  wspomagających krzepnięcie krwi) i pewnego rodzaju krwinek białych (leukopenia)
• Małe stężenie sodu (hiponatremia) lub fosforanu (hipofosfatemia) we krwi
• Zwiększenie poziomu cukru we krwi
• Zwiększenie poziomu fosfokinazy kreatynowej, enzymu znajdującego się głównie w sercu,
  mózgu i mięśniach szkieletowych
• Zwiększenie poziomu pewnych substancji (enzymów) wytwarzanych przez wątrobę

Niezbyt częste działania niepożądane, mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów
• Wystąpienie nowego raka skóry (czerniaka)
• Wykwity skórne
• Reakcje alergiczne (nadwrażliwość)
• Zmiany dotyczące oczu, w tym obrzęk oka spowodowany przesiękiem płynu
  (chorioretinopatia), oddzielenie się wrażliwej na światło błony w tylnej części oka (siatkówki)
  od podtrzymujących ją warstw (odwarstwienie siatkówki) i obrzęk wokół oczu
• Czynność serca, która jest wolniejsza niż zakres prawidłowy i (lub) zmniejszenie częstości akcji
  serca
• Nieinfekcyjne zapalenie płuc
• Zapalenie trzustki
• Zapalenie jelit (zapalenie okrężnicy)
• Niewydolność nerek
• Zapalenie nerek
• Choroba zapalna obejmująca przede wszystkim skórę, płuca, oczy i węzły chłonne (sarkoidoza)
• Wypukłe, bolesne, czerwone lub ciemnoczerwonawofioletowe plamy lub owrzodzenia na
  skórze, występujące głównie na ramionach, nogach, twarzy i szyi, z gorączką (objawy ostrej
  gorączkowej dermatozy neutrofilowej)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1 000 pacjentów)
• Perforacja żołądka lub jelit

Częstość nieznana (częstość nie może zostać oszacowana na podstawie dostępnych danych)
• Zapalenie mięśnia sercowego, które może powodować duszność, gorączkę, kołatania serca i ból
  w klatce piersiowej
• Zapalenie i łuszczenie się skóry (złuszczające zapalenie skóry)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Preparaty lecznicze, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 mogą w znacznym stopniu odpowiednio zwiększyć lub zmniejszyć stężenie dabrafenibu. Należy zachować ostrożność w razie stosowania silnych inhibitorów (np. ketokonazol, gemfibrozyl, nefazodon, klarytromycyna, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, atazanawir) jednocześnie z dabrafenibem. Należy unikać stosowania dabrafenibu równocześnie z silnymi induktorami CYP2C8 lub CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenobarbital lub ziele dziurawca). Rozpuszczalność dabrafenibu jest zależna od pH, przy czym zmniejsza się ona wraz ze wzrostem wartości pH. Leki zwiększające pH, takie jak inhibitory pompy protonowej, które hamują wydzielanie kwasu żołądkowego i powodują zwiększenie wartości pH w żołądku, mogą zmniejszać rozpuszczalność i biodostępność dabrafenibu. Dabrafenib jest induktorem enzymów, zwiększa syntezę enzymów metabolizujących leki, w tym CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i może nasilać syntezę transporterów. Powoduje to zmniejszenie stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te enzymy i może mieć wpływ na niektóre preparaty lecznicze, których działanie jest zależne od aktywności transporterów - zmniejszenie stężenia w osoczu może prowadzić do utraty lub zmniejszenia efektu klinicznego tych preparatów. Istnieje również ryzyko zwiększonego powstawania aktywnych metabolitów tych produktów leczniczych. Enzymy, które mogą ulegać indukcji, obejmują CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i UGT (enzymy sprzęgające glukuronidy). Białko transportowe P-gp, jak również inne transportery, np. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3 mogą być również indukowane. W warunkach in vitro dabrafenib powoduje zależne od dawki zwiększenie aktywności CYP2B6 i CYP3A4. Należy oczekiwać interakcji z wieloma lekami eliminowanymi przez metabolizm lub transport aktywny. Jeśli ich działanie terapeutyczne będzie miało duże znaczenie dla pacjenta i nie będzie łatwe modyfikowanie dawek na podstawie monitorowania skuteczności lub stężenia w osoczu, wówczas należy unikać stosowania takich preparatów lub należy zachować ostrożność podczas ich stosowania. Należy oczekiwać, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu będzie większe u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie leki indukujące enzymy. Opisane interakcje obejmują m.in.: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, metadon), antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina), leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel), leki przeciwzakrzepowe (np. acenokumarol, warfaryna), leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy), leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol), antagoniści kanału wapniowego (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil), glikozydy nasercowe (np. digoksyna), kortykosteroidy (np. deksametazon, metyloprednizolon), leki stosowane w zakażeniu wirusem HIV (np. amprenawir, atazanawir, darunawir, delawirdyna, efawirenz, fozamprenawir, indynawir, lopinawir, nelfinawir, sakwinawir, tipranawir), hormonalne środki antykoncepcyjne, leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem), leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus), statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna). Wystąpienie indukcji zazwyczaj następuje po upływie 3 dni stosowania wielokrotnych dawek dabrafenibu. Po przerwaniu stosowania dabrafenibu, indukcja ustępuje stopniowo, stężenia wrażliwych substratów CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, glukuronylotransferazy UDP (UGT) i transporterów może się zwiększać, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów toksyczności, jak też może wystąpić konieczność dostosowania dawek tych leków. W warunkach in vitro dabrafenib jest zależnym od mechanizmu działania inhibitorem CYP3A4. W związku z tym, w okresie pierwszych kilku dni leczenia można zaobserwować przejściowe zahamowanie CYP3A4. Lek jest inhibitorem ludzkiego polipeptydu transportującego aniony organiczne (OATP) 1B1 (OATP1B1) i OATP1B3 i nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tych właściwości. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania dabrafenibu i substratów OATB1B1 lub OATP1B3, takich jak statyny. Choć dabrafenib i jego metabolity, hydroksydabrafenib, karboksydabrafenib i demetylodabrafenib, są inhibitorami ludzkiego transportera anionów organicznych (OAT) 1 i OAT3, to jednak ryzyko interakcji pomiędzy lekami jest minimalne przy ekspozycji klinicznej. Wykazano również, że dabrafenib i demetylodabrafenib są umiarkowanymi inhibitorami ludzkiego białka oporności raka piersi (BCRP); jednak przy ekspozycji klinicznej ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy lekami jest minimalne. Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek trametynibu oraz dabrafenibu nie spowodowało klinicznie znaczących zmian C_max i AUC trametynibu lub dabrafenibu. Pacjenci powinni przyjmować dabrafenib, w monoterapii lub w skojarzeniu z trametynibem, co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie dabrafenibu. Badania interakcji przeprowadzono jedynie z udziałem osób dorosłych.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/