Tagrisso 80 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera odpowiednio 40 mg lub 80 mg ozymertynibu (w postaci mezylanu).

Osimertinib

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Ozymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). Lek ten jest nieodwracalnym inhibitorem receptorów dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRs) z obecną mutacją w genie kodującym te receptory prowadzącą do zwiększenia wrażliwości (EGFRm) lub mutacją T790M warunkującą oporność na TKI. Parametry farmakokinetyczne ozymertynibu zostały scharakteryzowane u osób zdrowych oraz u pacjentów z NDRP. Biologiczny T_0,5 w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 48 h. Farmakokinetyka u pacjentów leczonych ozymertynibem w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest podobna do farmakokinetyki u pacjentów leczonych ozymertynibem w monoterapii. Wartości AUC oraz C_max zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 20 do 240 mg. Podawanie ozymertynibu raz na dobę skutkuje w przybliżeniu 3-krotną kumulacją, przy czym ekspozycja właściwa dla stanu stacjonarnego jest osiągana do 15. dnia podawania leku. W stanie stacjonarnym stężenia leku krążącego w osoczu typowo utrzymują się w zakresie do 1,6-krotności kumulacji po podawaniu leku co 24 h. C_max ozymertynibu w osoczu było osiągane po ok. 6 (3-24) h, przy czym u niektórych pacjentów obserwowano szereg maksimów w czasie pierwszych 24 h. Przyjmowanie pokarmu nie zmienia biodostępności ozymertynibu w klinicznie istotnym stopniu. Wiązanie z białkami osocza jest znaczne. Ozymertynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 oraz CYP3A5. Główny szlak metaboliczny ozymertynibu stanowi utlenianie oraz dealkilacja. Lek wydalany jest w moczu i kale.

W monoterapii: leczenie uzupełniające po radykalnej resekcji guza u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) w stadium zaawansowania IB-IIIA z potwierdzoną mutacją delecji w egzonie 19 lub substytucji w egzonie 21 (L858R) w genie kodującym receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Leczenie dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP, u których występuje mutacja: delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 (L858R) w genie kodującym EGFR i u których nie doszło do progresji choroby podczas lub po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny. Leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP, z mutacjami aktywującymi w genie kodującym EGFR. Leczenie dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP z obecną mutacją T790M w genie kodującym EGFR. W skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym NDRP, z potwierdzoną mutacją delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R) w genie kodującym EGFR.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. W trakcie leczenia preparatem nie należy stosować ziela dziurawca.

Kobietom zdolnym do poczęcia dziecka należy zalecać unikanie zajścia w ciążę w okresie stosowania leku. Pacjentkom i pacjentom należy zalecać stosowanie skutecznej antykoncepcji przez następujące okresy po zakończeniu leczenia: co najmniej przez 2 mies. w przypadku kobiet oraz 4 mies. w przypadku mężczyzn. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne. Na podstawie mechanizmu działania i danych z badań nieklinicznych wiadomo, że ozymertynib może powodować uszkodzenie płodu, jeżeli jest podawany kobiecie w ciąży. Nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga leczenia ozymertynibem. Kobiety karmiące piersią powinny zaprzestać karmienia piersią na czas przyjmowania leku. Ozymertynib oddziałuje na narządy rozrodcze samców i samic zwierząt i może powodować upośledzenie płodności.

Doustnie. Leczenie powinno zostać wdrożone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Jeżeli rozważane jest zastosowanie leku należy potwierdzić lub wykluczyć obecność mutacji w genie EGFR (w przypadku rozważania leczenia uzupełniającego lub leczenia z powodu miejscowo zaawansowanego, nieoperacyjnego raka płuca obecność mutacji w genie EGFR należy potwierdzić w materiale z guza natomiast w przypadku rozważania leczenia pacjentów z NDRP w miejscowym lub uogólnionym stadium zaawansowania mutację w EGFR należy potwierdzić w materiale z guza lub próbkach osocza) z użyciem walidowanej metody testowej. Monoterapia: zalecana dawka wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowanego raz na dobę. Leczenie skojarzone: zalecana dawka wynosi 80 mg ozymertynibu przyjmowana raz na dobę w leczeniu skojarzonym z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Informacje o dawkowaniu pemetreksedu i cisplatyny lub karboplatyny, patrz odpowiednie ChPL. Pacjenci otrzymujący preparat w ramach leczenia uzupełniającego powinni otrzymywać ozymertynib do czasu wznowy choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Terapia z wykorzystaniem leku w leczeniu uzupełniającym trwającym >3 lat nie była badana. Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub uogólnionym NDRP powinni otrzymywać leczenie preparatem do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć tę dawkę, z wyjątkiem sytuacji, gdy planowy czas przyjęcia kolejnej dawki przypada w okresie do 12 h od czasu zauważenia opuszczenia dawki. Dostosowanie dawki. W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia przez pacjenta może być wymagane przerwanie przyjmowania leku i (lub) redukcja dawki leku. W przypadku konieczności redukcji dawki, dawka powinna zostać zmniejszona do 40 mg raz na dobę. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc (obejmujące ILD/zapalenie płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny): całkowicie zaprzestać stosowania. Popromienne zapalenie płuc stopnia 1.: rozważyć wstrzymanie lub kontynuować podawanie leku, wg wskazań klinicznych. Popromienne zapalenie płuc stopnia 2.: wstrzymać podawanie leku do czasu ustąpienia objawów wówczas leczenie preparatem można wznowić. Całkowicie zaprzestać stosowania ozymertynibu, jeśli objawy nie ustąpią po 4 tyg. lub nastąpi nawrót popromiennego zapalenia płuc w stopniu 2. Popromienne zapalenie płuc stopnia 3. lub 4.: całkowicie zaprzestać stosowania leku. Odstęp QTc dłuższy niż 500 ms w co najmniej 2 odrębnych zapisach EKG: wstrzymać stosowanie leku do czasu, gdy odstęp QTc będzie wynosić mniej niż 481 ms lub do powrotu do wartości wyjściowej, jeżeli wartość wyjściowa wynosi 481 ms lub więcej, a następnie wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce (40 mg). Wydłużenie odstępu QTc z objawami ciężkich zaburzeń rytmu serca: całkowicie zaprzestać stosowania. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka: całkowicie zaprzestać stosowania. Niedokrwistość aplastyczna: całkowicie zaprzestać stosowania. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego: wstrzymać stosowanie na okres do 3 tyg.; jeżeli nasilenie działania niepożądanego stopnia 3. lub wyższego ulegnie zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania preparatu na okres do 3 tyg. - stosowanie leku może zostać wznowione w tej samej dawce (80 mg) lub w zmniejszonej dawce (40 mg); Działanie niepożądane stopnia 3. lub wyższego, którego nasilenie nie ulega zmniejszeniu do stopnia 0-2. po wstrzymaniu stosowania leku na okres do 3 tyg. - całkowicie zaprzestać stosowania. Leczenie skojarzone. Gdy ozymertynib jest stosowany w leczeniu skojarzonym, należy w razie konieczności modyfikować dawkę każdego z pozostałych leków stanowiących schemat leczenia. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki ozymertynibu, patrz powyżej. Dawkę pemetreksedu, cisplatyny lub karboplatyny należy modyfikować zgodnie z zaleceniami podanymi w ich ChPL. Cisplatynę i (lub) karboplatynę należy stosować przez maksymalnie 4 cykle. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od wieku pacjenta, masy ciała, płci, pochodzenia etnicznego oraz tego, czy pacjent pali tytoń, czy nie. Nie jest zalecane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Podczas leczenia pacjentów z ciężką i schyłkową niewydolnością nerek należy zachować ostrożność. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w skali Child Pugh) lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa B w skali Child Pugh). Nie jest zalecana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej ≤GGN oraz aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5-krotności GGN oraz dowolna aktywność AspAT) lub z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej między 1,5-krotnością a 3-krotnością GGN z dowolną aktywnością AspAT). Skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby nie zostały określone; nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci lub młodzieży w wieku <18 lat nie zostały ustalone. Sposób podania. Lek może być przyjmowany bez związku z przyjmowaniem posiłków, codziennie o tej samej porze. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą i nie należy jej kruszyć, dzielić ani żuć. Jeżeli pacjent nie jest w stanie połknąć tabl., można ją rozpuścić w 50 ml wody niegazowanej. W tym celu należy wrzucić ją do wody bez jej kruszenia, mieszać wodę do czasu rozpuszczenia tabletki, a następnie niezwłocznie wypić tak przygotowany płyn. Należy potem dodać kolejne pół szklanki wody w celu upewnienia się, że w szklance nie pozostały resztki leku i również niezwłocznie wypić tę objętość wody. Do wody nie należy dodawać żadnych innych płynów. W przypadku konieczności podawania leku przez sondę nosowo-żołądkową należy zastosować taką samą procedurę, lecz należy użyć objętości 15 ml do rozpuszczenia leku oraz 15 ml do wypłukania ewentualnych resztek leku - tę objętość 30 ml płynu należy podać zgodnie z zaleceniami producenta sondy żołądkowej, odpowiednio przepłukując sondę wodą. Zawiesinę oraz ewentualne resztki należy podać w czasie do 30 min po dodaniu tabletek do wody.

Ocena mutacji w genie kodującym EGFR. Jeżeli rozważane jest zastosowanie ozymertynibu w leczeniu uzupełniającym po radykalnej resekcji guza u pacjentów z NDRP potwierdzenie mutacji (delecja w egzonie 19 – Ex19del lub substytucji w egzonie 21 L858R) jest warunkiem koniecznym do inicjacji terapii ozymertynibem. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji lub z materiału pooperacyjnego. Jeżeli rozważane jest zastosowanie ozymertynibu u pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP, u których nie doszło do progresji choroby podczas lub po chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny, potwierdzenie mutacji w genie kodującym EGFR (delecja w egzonie 19 lub substytucja w egzonie 21 [L858R]) wskazuje na spełnione kryterium rozpoczęcia leczenia. Ocena obecności mutacji powinna zostać przeprowadzona w laboratoriach klinicznych z wykorzystaniem zwalidowanych testów na podstawie DNA z materiału histologicznego pozyskanego podczas biopsji. Jeżeli rozważane jest zastosowanie preparatu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego NDRP, ważne jest, aby potwierdzona została obecność mutacji w genie kodującym EGFR. Oznaczenie należy wykonać przy użyciu walidowanej metody testowej z użyciem DNA pozyskanego z tkanki guza lub wolnego krążącego DNA nowotworowego (ctDNA) pozyskanego z osocza. Dodatni wynik statusu mutacji w genie kodującym EGFR (mutacje aktywujące w genie EGFR w przypadku leczenia pierwszego rzutu, mutacje delecji w eksonie 19 lub substytucji w eksonie 21 (L858R), gdy ozymertynib jest podawany w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu pierwszego rzutu lub mutacje oporności T790M w przypadku progresji w trakcie lub po zakończonej terapii inhibitorami kinaz tyrozynowych) testem przeznaczonym do badania materiału z tkanki guza lub próbki osocza wskazuje na to, że pacjent kwalifikuje się do leczenia ozymetrinibem. Jednak w przypadku oznaczania mutacji na podstawie mutacji ctDNA z próbki osocza i uzyskania wyniku ujemnego zalecane jest, o ile jest to możliwe, wykonanie testu z wykorzystaniem tkanki guza, ze względu na możliwość uzyskiwania wyników fałszywie ujemnych w badaniu z próbki osocza. Do oceny należy wykorzystać wyłącznie stabilne, wiarygodne i czułe testy o udowodnionej użyteczności w diagnostyce mutacji w genie kodującym EGFR. U pacjentów leczonych ozymertynibem, w tym w przypadku zastosowania leku po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny obserwowano występowanie ciężkiej, zagrażającej życiu lub prowadzącej do zgonu śródmiąższowej choroby płuc (ILD) lub reakcje podobne do ILD (np. zapalenie płuc); w większości przypadków poprawa lub całkowite ustąpienie tego stanu następowało po przerwaniu stosowania leku. Pacjenci, u których uprzednio występowała śródmiąższowa choroba płuc, lub lekopochodna ILD, lub popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia steroidami oraz pacjenci z jakimikolwiek objawami klinicznie czynnej ILD byli wykluczani z udziału w badaniach klinicznych. U wszystkich pacjentów, u których dojdzie do wystąpienia ostrych objawów i (lub) niewyjaśnionego nasilenia objawów ze strony układu oddechowego (np. duszności, kaszlu, gorączki), należy natychmiast wykonać badania w celu wykluczenia ILD. W trakcie tej diagnostyki należy wstrzymać stosowanie leku. W przypadku potwierdzenia rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc należy trwale zaprzestać stosowania preparatu i wdrożyć odpowiednie postępowanie u pacjenta. Wznowienie podawania leku należy rozważyć wyłącznie po dokładnym uwzględnieniu korzyści i ryzyka u danego pacjenta. Popromienne zapalenie płuc na ogół obserwuje się do jednego roku po otrzymaniu przez pacjentów radioterapii obejmującej płuca. Wskazówki dotyczące modyfikacji dawki ozymertynibu z powodu popromiennego zapalenia płuc po radykalnej chemioradioterapii opartej na pochodnych platyny opisano w polu "Dawkowanie". Ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR). W związku z leczeniem preparatem raportowano przypadki zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej nekrolizy naskórka (TEN). Przed rozpoczęciem leczenia należy pouczyć pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach SJS i TEN. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych sugerujących SJS lub TEN, leczenie ozymetrinibem należy przerwać. W przypadku rozpoznania SJS lub TEN leczenie ozymetrinibem należy natychmiast zakończyć. O ile to możliwe, należy unikać stosowania ozymertynibu u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT. Należy rozważyć okresowe monitorowanie z wykonywaniem zapisów EKG oraz oznaczeń stężeń elektrolitów u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, zaburzeniami gospodarki elektrolitowej, a także u tych pacjentów, którzy przyjmują preparaty, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc. Należy wstrzymać stosowanie u pacjentów, u których dojdzie do wydłużenia odstępu QTc >500 ms w co najmniej 2 odrębnych badaniach EKG do czasu powrotu odstępu QTc do wartości mniejszej niż 481 ms lub do powrotu odstępu QTc do wartości wyjściowej, jeżeli odstęp QTc wynosi 481 ms lub więcej, a następnie należy wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce. Należy trwale zaprzestać stosowania ozymertynibu u pacjentów, u których nastąpi wydłużenie odstępu QTc w połączeniu z którymkolwiek spośród następujących zaburzeń: torsade de pointes, polimorficzny częstoskurcz komorowy, objawy ciężkich zaburzeń rytmu serca. U pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka oraz z zaburzeniami, które mogą wpływać na frakcję wyrzutową lewej komory serca (LVEF), należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF w warunkach wyjściowych oraz w trakcie leczenia. U pacjentów, u których wystąpią istotne objawy przedmiotowe lub podmiotowe ze strony serca podczas leczenia, należy rozważyć prowadzenie monitorowania czynności serca, w tym pomiary LVEF. W związku z leczeniem ozymetrinibem zgłaszano rzadkie przypadki niedokrwistości aplastycznej, w tym zdarzenia śmiertelne. Przed rozpoczęciem leczenia należy pacjentów pouczyć w zakresie przedmiotowych i podmiotowych objawów niedokrwistości aplastycznej, w tym między innymi utrzymującej się gorączki, powstawania wylewów podskórnych, krwawienia, bladości, zakażenia i uczucia zmęczenia. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące niedokrwistość aplastyczną, należy rozważyć ścisłe monitorowanie pacjenta i przerwanie lub zakończenie podawania leku. Leczenie ozymetrinibem należy zakończyć u pacjentów z potwierdzoną niedokrwistością aplastyczną. Pacjenci z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi wskazującymi na zapalenie rogówki, takimi jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból oka i (lub) zaczerwienienie oka, powinni zostać niezwłocznie skierowani do lekarza okulisty. Wiek i masa ciała. Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat) lub pacjenci o niskiej masie ciała (<50 kg) mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych stopnia ≥3. Zaleca się ścisłe monitorowanie tych pacjentów. U pacjentów leczonych preparatem może wystąpić reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, a w niektórych przypadkach mogą wystąpić piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz zgon. Jeśli u pacjenta stwierdzono dodatni wynik badania serologicznego wykrywającego HBV, podczas leczenia preparatem należy obserwować, czy nie występują u niego kliniczne i laboratoryjne objawy reaktywacji HBV. U pacjentów, u których podczas leczenia ozymertynibem wystąpi reaktywacja HBV, należy wstrzymać leczenie preparatem i postępować zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Lek zawiera mniej niż 23 mg (1 mmol) sodu w tabl., więc zasadniczo jest "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, również ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zauważenia u siebie następujących ciężkich
działań niepożądanych (patrz także punkt 2):
- Nagłe utrudnienie oddychania wraz z kaszlem lub gorączką – może to być objaw zapalenia
  tkanki płucnej (stan określany mianem śródmiąższowej choroby płuc). Większość tych
  przypadków można leczyć, ale niektóre z nich zakończyły się zgonem. W przypadku
  wystąpienia tego działania niepożądanego lekarz może postanowić o zaprzestaniu stosowania
  leku TAGRISSO. To działanie niepożądane występuje często: może dotyczyć do 1 na 10 osób
  przyjmujących lek.
- Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka, które mogą występować w postaci
  czerwonawych zmian skórnych na tułowiu, o kształcie okrągłym, z pęcherzami w centralnej
  części zmiany, z łuszczeniem się skóry, owrzodzeniami jamy ustnej, gardła, nosa, narządów
  płciowych i oczu i który może być poprzedzony wystąpieniem gorączki i objawów
  grypopodobnych. Zespół Stevensa-Johnsona występuje rzadko: może dotyczyć maksymalnie 1
  na 1000 osób. Częstość występowania toksycznej nekrolizy naskórka nie może zostać
  określona, ponieważ przypadki te były zgłaszane dopiero po wprowadzeniu produktu
  TAGRISSO do obrotu.
- Zmiany w czynności bioelektrycznej serca (wydłużenie odcinka OTc) mogące prowadzić do
  przyśpieszonego lub nieregularnego rytmu serca, zawrotów głowy, uczucia pustki w głowie,
  uczucia dyskomfortu w klatce piersiowej, skrócenia oddechu i omdleń. To działanie
  niepożądane występuje często: może dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób.
- W przypadku wystąpienia łzawienia, nadwrażliwości na światło, bólu oczu, zaczerwienienia
  oczu lub zaburzeń widzenia. To działanie niepożądane występuje niezbyt często: może
  dotyczyć do 1 na 100 osób. 
- Zaburzenie krwi zwane niedokrwistością aplastyczną, gdy szpik kostny przestaje produkować
  nowe komórki krwi – objawy sugerujące występowanie tego zaburzenia krwi obejmują
  utrzymującą się gorączkę, łatwiejsze powstawanie siniaków lub krwawienie, nasilenie uczucia
  zmęczenia oraz zmniejszoną zdolność zwalczania zakażeń. To działanie niepożądane występuje
  rzadko: może dotyczyć maksymalnie 1 na 1 000 osób.
- Stan, w którym serce nie wypompowuje wystarczającej ilości krwi z serca podczas jednego
  uderzenia tak, jak powinno to robić, co może powodować duszność, zmęczenie i opuchnięcie
  wokół kostek (sugerujące niewydolność serca lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej
  komory).

W przypadku wystąpienia u pacjenta ciężkiego działania niepożądanego należy niezwłocznie
powiadomić swojego lekarza.

Inne działania niepożądane
Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- Biegunka – może ona pojawiać się i ustępować podczas leczenia. W przypadku, gdy biegunka
  nie ustępuje lub ulega zaostrzeniu należy poinformować o tym swojego lekarza.
- Swędzenie skóry (świąd) – pomocne może być regularne stosowanie preparatów nawilżających
  na skórę.
- Problemy ze strony skóry i paznokci – objawy mogą obejmować ból, świąd, suchość skóry,
  wysypkę, zaczerwienienie wokół paznokci. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie tych
  problemów w obszarach skóry wystawionych na światło słoneczne. Dolegliwości te można
  złagodzić regularnie stosując preparaty nawilżające na skórę i paznokcie. W przypadku
  pogorszenia dolegliwości i problemów ze strony skóry lub paznokci należy powiadomić
  swojego lekarza.
- Zapalenie jamy ustnej – zapalenie wewnętrznej wyściółki jamy ustnej oraz owrzodzenia jamy
  ustnej.
- Utrata apetytu.

Często (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów):
- Zapalenie płuc spowodowane radioterapią klatki piersiowej (popromienne zapalenie płuc).
- Krwawienie z nosa.
- Przerzedzenie włosów.
- Pokrzywki – swędzące, zmiany skórne w postaci uwypuklonych, różowych lub czerwonych
  okrągłych plam. Należy powiadomić swojego lekarza, jeżeli zauważysz jakiekolwiek objawy
  działań niepożądanych.
- Zespół ręka-stopa – reakcja skórna, która może przejawiać się jako zaczerwienienie, opuchlizna,
  uczucie mrowienia lub pieczenia zwykle w towarzystwie łuszczącej i spękanej skóry w obrębie
  wewnętrznej części dłoni i/lub podeszwy stopy.
- Wzrost stężenia kreatyniny we krwi (substancja produkowana przez Twój organizm i usuwana
  przez nerki).
- Wzrost stężenia substancji zwanej kinazą kreatynową we krwi (enzym uwalniany do krwi w
  przypadku uszkodzenia mięśnia).
- Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukocytów, limfocytów lub neutrofili).
- Zmniejszenie liczby płytek krwi.

Niezbyt często (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 osób):
- Reakcje skórne w postaci plackowatych zmian przypominających kształtem pierścienie
  (sugerujące rumień wielopostaciowy).
- Zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Może to spowodować pojawienie się siniaków lub
  zaczerwienień skóry, które nie bledną pod wpływem ucisku.
- Zapalenie mięśni mogące powodować ich ból i osłabienie.
- Zszarzenie lub ściemnienie skóry (hiperpigmentacja).

Częstość nieznana (nie może byś określona na podstawie dostępnych danych):
- Reaktywacja zapalenia wątroby typu B.

Następujące działania niepożądane były zgłaszane w badaniu klinicznym u pacjentów przyjmujących
lek TAGRISSO w skojarzeniu z pemetreksedem i chemioterapią zawierającą pochodne platyny:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Biegunka – może ona pojawiać się i ustępować podczas leczenia. W przypadku, gdy biegunka
  nie ustępuje lub ulega zaostrzeniu należy poinformować o tym swojego lekarza.
- Problemy ze strony skóry i paznokci – objawy mogą obejmować ból, świąd, suchość skóry,
  wysypkę, zaczerwienienie wokół paznokci. Bardziej prawdopodobne jest wystąpienie tych
  problemów w obszarach skóry wystawionych na światło słoneczne. Dolegliwości te można
  złagodzić regularnie stosując preparaty nawilżające na skórę i paznokcie. W przypadku
  pogorszenia dolegliwości i problemów ze strony skóry lub paznokci należy powiadomić
  swojego lekarza.
- Zapalenie jamy ustnej – zapalenie wewnętrznej wyściółki jamy ustnej oraz owrzodzenia jamy
  ustnej.
- Utrata apetytu.
- Zmniejszenie liczby krwinek białych (leukocytów, limfocytów lub neutrofili).
- Zmniejszenie liczby płytek krwi.
- Zwiększenie stężenia we krwi substancji zwanej kreatyniną (wytwarzanej przez organizm i
  usuwanej przez nerki).

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
- Krwawienie z nosa.
- Swędzenie skóry (świąd) – dolegliwość tę można złagodzić regularnie stosując preparaty
  nawilżające na skórę.
- Przerzedzenie włosów (łysienie).
- Pierścieniowe zmiany na skórze o wyglądzie tarczy strzelniczej (sugerujące rumień
  wielopostaciowy).
- Pokrzywka – swędzące, zmiany skórne w postaci uwypuklonych, różowych lub czerwonych
  okrągłych plam. Należy powiadomić swojego lekarza w przypadku zauważenia tego działania
  niepożądanego.
- Zszarzenie lub ściemnienie skóry (hiperpigmentacja).
- Zespół ręka-stopa –może on przejawiać się jako zaczerwienienie, opuchlizna, uczucie
  mrowienia lub pieczenia z towarzyszącym im pękaniem skóry w obrębie wewnętrznej części
  dłoni i (lub) podeszew stóp.
- Zwiększenie stężenia substancji zwanej kinazą kreatynową we krwi (enzym uwalniany do krwi
  w przypadku uszkodzenia mięśnia).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Silne induktory CYP3A4 mogą powodować zmniejszenie ekspozycji na ozymertynib. Ozymertynib może powodować zwiększenie ekspozycji na substraty BCRP i glikoproteiny P (P-gp). Substancje czynne, które mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu. Uważa się, że inhibitory CYP3A4 nie wywierają wpływu na ekspozycję na ozymertynib. Nie zidentyfikowano innych enzymów katalitycznych. Substancje czynne, które mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów AUC ozymertynibu w stanie stacjonarnym było zmniejszone o 78% podczas jego stosowania jednocześnie z ryfampicyną (600 mg codziennie przez 21 dni). Podobnie, ekspozycja na metabolit, AZ5104 uległa zmniejszeniu – AUC o 82% oraz C_max o 78%. Zalecane jest unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A (np. fenytoiny, ryfampicyny i karbamazepiny) z lekiem. Umiarkowane induktory CYP3A4 (np. bosentan, efawirenz, etrawiryna, modafinil) mogą także zmniejszać ekspozycję na ozymertynib i należy stosować je z ostrożnością, lub unikać ich jednoczesnego stosowania, jeśli to możliwe. Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane. Wpływ substancji czynnych zmniejszających wydzielanie kwasu w żołądku na ozymertynib. Równoczesne podawanie z omeprazolem nie skutkuje klinicznie istotnymi zmianami ekspozycji na ozymertynib, w związku z tym substancje powodujące zmianę pH soku żołądkowego mogą być stosowane równocześnie z ozymertynibem bez żadnych ograniczeń. Substancje czynne, których stężenia w osoczu mogą ulec zmianie w związku ze stosowaniem ozymertynibu. Na podstawie wyników badań in vitro wiadomo, że ozymertynib jest kompetycyjnym inhibitorem nośników BCRP. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie ozymertynibu z rozuwastatyną (która jest czułym substratem BCRP) skutkowało zwiększeniem AUC oraz C_max rozuwastatyny odpowiednio o 35% oraz o 72%. Pacjenci przyjmujący równocześnie leki, których losy w organizmie zależą od BCRP i charakteryzujące się wąskim indeksem terapeutycznym powinni być uważnie monitorowani w celu wykrycia objawów zmienionej tolerancji tych leków w wyniku zwiększonej ekspozycji podczas stosowania ozymertynibu. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym jednoczesne stosowanie ozymertynibu z symwastatyną (która jest czułym substratem CYP3A4) prowadziło do zmniejszenia AUC oraz C_max symwastatyny odpowiednio o 9% oraz o 23%. Te zmiany są niewielkie i nie powinny być istotne klinicznie. Nie jest spodziewane występowanie klinicznych interakcji farmakokinetycznych z substratami CYP3A4. Interakcje z enzymem regulującym receptor dla pregnanu X (PXR) innym niż CYP3A4 nie były badane. Nie można wykluczyć ryzyka zmniejszonej ekspozycji na hormonalne leki antykoncepcyjne. Pacjenci przyjmujący jednocześnie leki, których dystrybucja jest zależna od glikoproteiny P i które posiadają wąski indeks terapeutyczny (np. digoksyna, dabigatran, aliskiren) powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów zmienionej tolerancji leczenia w wyniku zwiększonej ekspozycji na jednocześnie stosowane leki.

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o.
ul. Postępu 14
02-676 Warszawa
22-245-73-00
www.astrazeneca.pl