Targretin 75 mg kapsułki miękkie

1 kaps. zawiera 75 mg beksarotenu. Preparat zawiera sorbitol.

Lek przeciwnowotworowy. Beksaroten jest związkiem syntetycznym, którego aktywność biologiczna wynika ze zdolności do selektywnego wiązania i aktywacji trzech receptorów RXR: α, β i γ. W wyniku aktywacji receptory funkcjonują jako czynniki transkrypcyjne regulujące szereg procesów takich jak: różnicowanie i namnażanie komórek, apoptoza, wrażliwość na insulinę. Receptory RXR tworzą heterodimery z różnymi ligandami istotnymi dla funkcji i fizjologii komórki, co wskazuje, że biologiczna aktywność beksarotenu jest bardziej różnorodna niż związków aktywujących receptory RAR. In vitro beksaroten hamuje wzrost nowotworowych linii komórkowych wywodzących się z komórek krwiotwórczych i złuszczających się. In vivo beksaroten powoduje cofanie się zmian nowotworowych w niektórych modelach zwierzęcych i zapobiega powstawaniu nowotworów w innych. Jednak nie jest znany dokładny mechanizm działania beksarotenu w leczeniu chłoniaka skórnego T-komórkowego (CTLC). Beksaroten jest w znacznym stopniu (>99%) wiązany z białkami osocza. Nie zbadano wychwytu beksarotenu przez organy lub tkanki. Do metabolitów beksarotenu występujących w osoczu należą 6- i 7-hydroksy-beksaroten oraz 6- i 7-okso-beksaroten. Badania in vitro sugerują, że na szlaku metabolicznym następuje glukuronizacja oraz że CYP3A4 jest głównym izozymem cytochromu P450 odpowiedzialnym za tworzenie utlenowanych metabolitów. Metabolity mają mały wpływ na profil farmakologiczny aktywacji receptora retynoidowego przez beksaroten. Lek i jego metabolity nie są wydalane w moczu w znaczących ilościach. Wydalanie nerkowe nie stanowi istotnego szlaku eliminacji beksarotenu. Końcowy T_0,5 eliminacji wynosi 1-3 h.

Leczenie zmian skórnych w zaawansowanym stadium chłoniaka skórnego T-komórkowego (CTCL), u dorosłych pacjentów z nawrotem po co najmniej jednym leczeniu ogólnym.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przebyte zapalenie trzustki. Nieleczona hipercholesterolemia. Nieleczona hipertrójglicerydemia. Hiperwitaminoza A. Nieleczona choroba tarczycy. Niewydolność wątroby. Zakażenie ogólnoustrojowe. Ciąża i okres karmienia piersią. Kobiety płodne niestosujące skutecznych metod zapobiegania ciąży.

Beksaroten należy do grupy leków cechujących się dużym ryzykiem wystąpienia wad rozwojowych u ludzi; jest przeciwwskazany w ciąży. Jeśli lek podano nieumyślnie w czasie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę przyjmując lek, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone beksarotenem muszą stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży. Test ciążowy o dużej czułości (np. wykrywanie w surowicy ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej beta-HCG) powinien mieć wynik ujemny na 1 tydz. przed rozpoczęciem terapii. Należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji od czasu uzyskania ujemnego wyniku testu ciążowego przez okres wdrażania terapii, podczas terapii i co najmniej przez 1 miesiąc po zakończeniu terapii. Zawsze, gdy wymagana jest antykoncepcja, zaleca się równoczesne stosowanie dwóch skutecznych metod antykoncepcyjnych. Beksaroten jest potencjalnym aktywatorem enzymów metabolicznych i tym samym teoretycznie zmniejsza skuteczność środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen i progesteron. Jeśli u pacjentki w okresie rozrodczym planowana jest terapia beksarotenem, zaleca się stosowanie skutecznej niehormonalnej metody antykoncepcyjnej. Pacjenci płci męskiej muszą stosować prezerwatywę w okresie przyjmowania beksarotenu oraz co najmniej 1 miesiąc po zażyciu ostatniej dawki, jeśli ich partnerka jest w ciąży lub może potencjalnie zajść w ciążę. Beksarotenu nie wolno stosować u matek karmiących. Brak danych dotyczących wpływu beksarotenu na płodność u ludzi. Niektóre efekty działania udokumentowano u samców psa. Nie można wykluczyć wpływu na płodność.

Doustnie. Dorośli. Leczenie beksarotenem powinien rozpocząć i prowadzić wyłącznie lekarz specjalista z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z CTCL. Zalecana dawka początkowa to 300 mg/m² pc./dobę. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności preparatu dawkę 300 mg/m² pc./dobę można zmniejszyć do 200 mg/m² pc./dobę, a następnie do 100 mg/m² pc./dobę, lub przejściowo zaprzestać podawania leku. Jeśli nie występują objawy toksyczności, można z powrotem ostrożnie zwiększyć dawkę. Przy właściwej kontroli klinicznej u pojedynczych pacjentów mogą być korzystne dawki >300 mg/m² pc./dobę. Dla dawek >650 mg/m² pc./dobę nie prowadzono badań u pacjentów z CTCL. W badaniach klinicznych pacjentom z CTCL podawano beksaroten przez okres do 118 tyg. Należy kontynuować terapię, dopóki to przynosi korzyść pacjentowi. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności beksarotenu u dzieci w wieku <18 lat. U osób w podeszłym wieku zaleca się stosowanie standardowych dawek. Pacjenci z niewydolnością nerek leczeni beksarotenem powinni znajdować się pod staranną obserwacją. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niewydolnością wątroby. Sposób podania. Lek przyjmować w jednej dawce dobowej, do posiłku. Nie wolno rozgryzać kapsułki.

U pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na retynoidy preparat należy stosować z zachowaniem ostrożności. Nie odnotowano klinicznych przypadków reakcji krzyżowych. Pacjenci przyjmujący beksaroten nie powinni oddawać krwi do przetaczania. Ze względu na ryzyko hiperlipidemii związanej ze stosowaniem beksarotenu, bezpośrednio przed rozpoczęciem terapii beksarotenem należy oznaczyć lipidy w surowicy krwi pobranej na czczo (cholesterol i trójglicerydy); następnie badania powinny być wykonywane w tygodniowych odstępach czasu aż do ustalenia wpływu beksarotenu na stężenia lipidów, co zazwyczaj zachodzi w ciągu 2-4 tyg., a następnie w odstępach czasu nie krótszych niż 1 mies. Przed rozpoczęciem leczenia beksarotenem stężenie triglicerydów mierzone na czczo powinno być prawidłowe, bądź zostać znormalizowane poprzez odpowiednie leczenie. Należy wykorzystać wszystkie metody aby utrzymać stężenia trójglicerydów poniżej 4,52 mmol/l, w celu zmniejszenia ryzyka następstw klinicznych. Jeśli stężenie trójglicerydów mierzone na czczo jest podwyższone lub zwiększy się w trakcie leczenia, należy wprowadzić leczenie hipolipemizujące i w razie konieczności obniżyć dzienną dawkę beksarotenu z 300 mg/m² pc./dobę do 200 mg/m² pc./dobę, a nawet do 100 mg/m² pc./dobę, względnie przerwać terapię. Nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem. Brak wpływu równoczesnej terapii atorwastatyną na stężenie beksarotenu w osoczu. Należy również znormalizować stężenie cholesterolu w surowicy zgodnie z bieżącą praktyką medyczną. Pacjenci z CTCL obciążeni czynnikami ryzyka zapalenia trzustki (np. przebyte zapalenie trzustki, nieleczona hiperlipidemia, nadmierne spożycie alkoholu, niewyrównana cukrzyca, schorzenia dróg żółciowych, stosowanie leków podwyższających stężenie trójglicerydów lub wykazujących toksyczne działanie na trzustkę) nie powinni być leczeni beksarotenem, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka. Należy oznaczyć początkowe wartości badań czynności wątroby, a następnie starannie monitorować je co tydzień przez pierwszy miesiąc, a później co miesiąc. Należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia beksarotenem, jeśli wyniki badań AspAT i AlAT lub bilirubiny przekraczają 3-krotnie górną granicę wartości prawidłowych. U pacjentów otrzymujących beksaroten obserwowano odchylenia w wynikach badań czynności tarczycy; najczęściej opisywano odwracalne obniżenie stężeń hormonu tarczycy (całkowitej tyroksyny T₄) i hormonu tyreotropowego (TSH). Należy uzyskać początkowe wyniki badań czynności tarczycy i następnie kontrolować je podczas leczenia, co najmniej raz w miesiącu oraz w stanach zagrożenia, kiedy wystąpią objawy niedoczynności tarczycy. Pacjenci z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy w przebiegu terapii beksarotenem byli leczeni uzupełniająco hormonami tarczycy, co spowodowało ustąpienie objawów. Ze względu na ryzyko wystąpienia leukopeni należy oznaczyć początkowe wartości liczby całkowitej i wzoru odsetkowego leukocytów, następnie sprawdzać co tydzień podczas pierwszego miesiąca a później co miesiąc. W większości przypadków normalizacja następuje po obniżeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia niedokrwistości należy oznaczyć początkową wartość stężenia hemoglobiny. Zmniejszone stężenie hemoglobiny należy leczyć zgodnie z bieżącą praktyką lekarską. Ze względu na ryzyko wystąpienia zaburzeń psychicznych, wszystkich pacjentów leczonych retynoidami stosowanymi doustnie (tym beksarotenem) należy poddawać obserwacji w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych depresji i w razie konieczności zalecić im odpowiednie leczenie. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z depresją w wywiadzie. W przebiegu terapii beksarotenem u niektórych pacjentów zaobserwowano pojawienie się niewykrytego uprzednio zmętnienia soczewek, bądź zmiany w istniejącym uprzednio zmętnieniu soczewek, niezależne od czasu trwania leczenia ani od dawki leku. Nie wykluczono wpływu długotrwałej terapii beksarotenem na powstawanie zmętnienia soczewki. W przypadku wystąpienia zaburzeń wzroku, pacjent powinien zostać poddany stosownemu badaniu okulistycznemu. Zaleca się ograniczenie uzupełniania witaminy A do  ≤15 000 j.m./dobę, w celu uniknięcia dodatkowego zwiększenia działania toksycznego. Należy zachować ostrożność w stosowaniu beksarotenu u pacjentów przyjmujących insulinę, leki wzmagające wydzielanie insuliny (np. pochodne sulfonylomocznika) lub zwiększające wrażliwość na insulinę (np. tiazolidynodiony). Beksaroten może potencjalnie wzmagać działanie tych leków, co w efekcie prowadzi do hipoglikemii. Nie stwierdzono przypadków hipoglikemii związanej ze stosowaniem beksarotenu w monoterapii. W trakcie leczenia beksarotenem należy ograniczyć do minimum ekspozycję na światło słoneczne i unikać promieniowania z lamp emitujących światło słoneczne, ponieważ dane uzyskane w warunkach in vitro wykazały, że beksaroten jest potencjalnym fotouczulaczem. Leku nie należy stosować u dzieci (w wieku poniżej 18 lat). Preparat zawiera niewielką ilość sorbitolu - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy. Składnikiem leku jest butylohydroksyanizol - substancja drażniąca błony śluzowe, dlatego kapsułek nie wolno rozgryzać, lecz należy je połykać w całości.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one
wystąpią.

Wszelkie pogorszenia stanu pacjenta podczas przyjmowania leku Targretin należy zgłosić
lekarzowi tak szybko jak jest to możliwe. Czasami istnieje konieczność dopasowania dawki lub
przerwania leczenia. Należy poradzić się lekarza odnośnie dalszego postępowania.

Następujące działania niepożądane opisano u pacjentów z CTCL, leczonych zalecaną wstępną
dawką kapsułek.

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 leczonych pacjentów):
Mała liczba krwinek białych
Zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy
Podwyższenie lipidów we krwi (triglicerydy i cholesterol)
Odczyny skórne (świąd, zaczerwienienie, podrażnienie, złuszczanie)
Bóle głowy, znużenie, ból

Często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 10 leczonych pacjentów):
Mała liczba krwinek czerwonych, powiększenie węzłów chłonnych, postęp choroby (chłoniaka)
Zaburzenia tarczycy
Podwyższenie enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności nerek, niskie stężenie białka we
krwi, zwiększenie masy ciała
Bezsenność, zawroty głowy, obniżone czucie skórne
Suchość oczu, głuchota, nietypowe odczucia w oku, w tym: podrażnienie i uczucie ciężkości
Obrzęk nóg i ramion
Nudności, biegunka, suchość w ustach, suchość warg, utrata apetytu, zaparcia, wzdęcia,
nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, wymioty
Suchość skóry, zaburzenia skóry, utrata włosów, owrzodzenia skóry, trądzik, zgrubienie skóry,
zmiany guzkowate na skórze, wzmożona potliwość
Bóle stawowe, bóle kości, bóle mięśniowe
Dreszcze, ból brzucha, reakcje alergiczne, zakażenie

Niezbyt często (mogą występować u nie więcej niż 1 na 100 leczonych pacjentów):
Zaburzenia krwi, eozynofilia, leukocytoza, limfocytoza, plamica, zwiększenie i zmniejszenie
liczby płytek krwi
Nadczynność tarczycy
Podwyższone stężenie bilirubiny we krwi, zaburzenie czynności nerek, dna moczanowa,
obniżony cholesterol HDL
Pobudzenie, zaburzenia równowagi, depresja, przeczulica skóry na dotyk, zaburzenia czucia,
zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
Zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, zapalenie powiek, zaćma, zapalenie białkówki oka,
uszkodzenie rogówki oka, zaburzenia ucha, ubytki w polu widzenia
Obrzęk, krwawienie, podwyższone ciśnienie krwi, zwiększona częstość akcji serca, widoczne
poszerzenia żył, rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia żołądkowo jelitowe, niewydolność wątroby, zapalenie trzustki
Zmiany we włosach, opryszczka, łamliwość paznokci, krostowata wysypka, surowiczy wyciek,
odbarwienia skóry
Osłabienie mięśni
Obecność białka w moczu, zaburzenia czynności nerek
Bóle pleców, zakażenie skóry, gorączka, zarażenie pasożytami, nieprawidłowe wyniki badań
laboratoryjnych, zaburzenia błon śluzowych, guz

Rzadkimi, śmiertelnymi działaniami niepożądanymi są ostre zapalenie trzustki, wylew krwi do
mózgu, i niewydolność wątroby.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej
informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Z powodu oksydacyjnego szlaku metabolicznego beksarotenu poprzez układ CYP3A4, równoczesne stosowanie innych substratów CYP3A4, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, inhibitory proteaz, klarytromycyna i erytromycyna, może teoretycznie prowadzić do podwyższenia stężenia beksarotenu w osoczu. Równoczesne podawanie z beksarotenem aktywatorów CYP3A4, takich jak ryfampicyna, fenytoina, deksametazon lub fenobarbital, może teoretycznie powodować obniżenie stężenia beksarotenu w osoczu. Zaleca się ostrożność podczas skojarzonego stosowania substratów układu enzymatycznego CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, tj. leków immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, syrolimus) oraz leków cytotoksycznych metabolizowanych przez układ CYP3A4 (cyklofosfamid, etopozyd, finasteryd, ifosfamid, tamoksyfen, alkaloidy barwinka różowatego). Analiza populacyjna stężenia beksarotenu w osoczu pacjentów z CTCL wykazała, że równoczesne podanie gemfibrozylu powoduje znaczny wzrost stężenia beksarotenu w osoczu - nie zaleca się równoczesnego podawania gemfibrozylu z beksarotenem. Równoczesne podanie atorwastatyny lub lewotyroksyny w podobnych warunkach nie powodowało zmiany stężenia beksarotenu. Istnieją przesłanki, że beksaroten może indukować CYP3A4. W konsekwencji, wielokrotne podawanie beksarotenu może powodować autoindukcję jego własnego metabolizmu oraz, zwłaszcza po dużych dawkach powyżej 300 mg/m² pc./dobę, może przyspieszać metabolizm i zmniejszać osoczowe stężenie innych związków metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak tamoksyfen. Beksaroten może zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Może nasilać działanie insuliny, środków zwiększających wydzielanie insuliny (np. pochodnych sulfonylomocznika) lub leków uwrażliwiających na działanie insuliny (np. tiazolidynodionów), co w konsekwencji może powodować wystąpienie hipoglikemii. Ponieważ dane o bezpieczeństwie i skuteczności z badań klinicznych powstały w oparciu o podawanie z żywnością, zaleca się aby kapsułki zażywać do posiłku. W jednym z badań wartości AUC i C_max beksarotenu w osoczu były znacząco wyższe po spożyciu posiłku zawierającego tłuszcze, niż po spożyciu roztworu glukozy. Sok grejpfruta może teoretycznie powodować wzrost stężenia beksarotenu w osoczu.

Ewopharma AG Sp. z o.o.
ul. Leszno 14
01-192 Warszawa
22-620-11-71
[email protected]
www.ewopharma.pl