Tibsovo 250 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 250 mg iwosydenibu. Preparat zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor zmutowanego enzymu IDH1. Zmutowany IDH1 przekształca α-ketoglutaran (α-KG) w 2-hydroksyglutaran (2-HG), który blokuje różnicowanie komórkowe oraz sprzyja nowotworzeniu zarówno w nowotworach hematologicznych, jak i niehematologicznych. Mechanizm działania iwosydenibu poza jego zdolnością do zmniejszania stężenia 2-HG i przywracania różnicowania komórkowego nie jest w pełni poznany we wszystkich wskazaniach. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 500 mg mediana czasu do osiągnięcia C_max wynosi ok. 2 h u pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną oraz u pacjentów z rakiem dróg żółciowych. Iwosydenib był dominującym składnikiem (>92%) całkowitej radioaktywności w osoczu zdrowych osób. Jest metabolizowany głównie przez szlaki oksydacyjne, w których pośredniczy głównie CYP3A4, z niewielkim udziałem szlaków N-dealkilacji i hydrolizy. Iwosydenib indukuje CYP3A4 (w tym jego własny metabolizm), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19 i UGTs. Iwosydenib hamuje glikoproteinę P in vitro i może indukować glikoproteinę P. U pacjentów z nowo rozpoznaną AML leczonych iwosydenibem w skojarzeniu z azacytydyną średni T_0,5 w fazie końcowej wynosi 98 h; u pacjentów z rakiem dróg żółciowych T_0,5 w fazie końcowej wynosi 129 h. U zdrowych ochotników 77% pojedynczej doustnej dawki iwosydenibu zostało znalezione w kale, z czego 67% odzyskano w postaci niezmienionej. Ok. 17% pojedynczej dawki doustnej wykryto w moczu, z czego 10% odzyskano w postaci niezmienionej.

Lek w skojarzeniu z azacytydyną w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) z mutacją w genie kodującym dehydrogenazę izocytrynianu 1 (IDH1) R132, którzy nie są zakwalifikowani, aby otrzymać standardową chemoterapię indukcyjną. W monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych, z mutacją IDH1 R132, którzy byli wcześniej leczeni co najmniej jedną linią systemowej terapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 lub dabigatranem. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT. Nagły zgon lub polimorficzna arytmia komorowa w wywiadzie rodzinnym. Odstęp QT/QTc wynoszący >500 ms, niezależnie od metody korygowania.

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Należy poinformować pacjentki o możliwym ryzyku dla płodu, jeśli lek jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka (lub partnerka leczonego mężczyzny) zajdzie w ciążę podczas leczenia lub w okresie 1 miesiąca po przyjęciu ostatniej dawki. Przed rozpoczęciem leczenia iwosydenibem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy i podczas terapii powinny unikać zajścia w ciążę. Podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy iwosydenib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas leczenia iwosydenibem oraz przez co najmniej 1 miesiąc po zastosowaniu ostatniej dawki należy przerwać karmienie piersią. W trwającym 28 dni badaniu toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano działania niepożądane dotyczące narządów rozrodczych. Kliniczne znaczenie tych działań nie jest znane.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarzy mających doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem leku u pacjentów należy potwierdzić mutację IDH1 R132 za pomocą odpowiedniego testu diagnostycznego. Ostra białaczka szpikowa. Zalecana dawka to 500 mg raz na dobę od 1. do 28. dnia każdego cyklu. Leczenie iwosydenibem należy rozpocząć w 1. cyklu 1. dnia w skojarzeniu z azacytydyną w dawce 75 mg/m² pc., podawanej dożylnie lub podskórnie, raz na dobę od 1. do 7. dnia każdego 28-dniowego cyklu. W 1. cyklu leczenia azacytydyną należy podać 100% dawki. Zaleca się, aby pacjenci byli leczeni przez co najmniej 6 cykli. Informacje dotyczące dawkowania i sposobu podawania azacytydyny znajdują się w pełnej informacji o azacytydynie. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Rak dróg żółciowych. Zalecana dawka to 500 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu wystąpienia progresji choroby lub do momentu, gdy pacjent nie będzie dłużej tolerował leczenia. Pominięcie lub opóźnienie przyjęcia dawek leku. Jeśli dawka była pominięta lub nie została przyjęta o zwykłej porze, tabletki należy przyjąć tak szybko jak to jest możliwe, w ciągu 12 h od pory przypadającej na przyjęcie pominiętej dawki. Nie należy przyjmować dwóch dawek w ciągu 12 h. Tabletki należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Jeśli pacjent zwymiotował dawkę leku, nie powinien przyjmować kolejnych tabletek. Tabletki powinny być przyjęte o zwykłej porze następnego dnia. Środki ostrożności, które należy podjąć przed podaniem iwosydenibu i monitorowanie. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać EKG. Przed rozpoczęciem leczenia odstęp QTc powinien być krótszy niż 450 ms, a w przypadku nieprawidłowego odstępu QT, praktykujący lekarze powinni dokonać ponownej dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka dotyczącego rozpoczęcia leczenia iwosydenibem. W przypadku wydłużonego odstępu QTc wynoszącego 480-500 ms, leczenie iwosydenibem powinno być rozpoczynane jedynie w wyjątkowych sytuacjach i powinno podlegać ścisłemu monitorowaniu. Przed rozpoczęciem leczenia, co najmniej raz w tyg. podczas pierwszych 3 tyg. terapii, a następnie co miesiąc, jeśli odstęp QTc pozostaje ≤480 ms, należy wykonać EKG. Należy niezwłocznie leczyć nieprawidłowości odstępu QTc. W przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG, jeśli jest to klinicznie wskazane. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc lub są umiarkowanymi albo silnymi inhibitorami CYP3A4, może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy to możliwe, podczas leczenia iwosydenibem. Jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie i ściśle monitorować w celu wykrycia wydłużenia odstępu QTc. Przed jednoczesnym zastosowaniem leków, raz w tyg. przez co najmniej 3 tyg. terapii i następnie wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonywać badanie EKG. Przed rozpoczęciem stosowania iwosydenibu, co najmniej raz w tyg. przez 1. miesiąc leczenia, raz na 2 tyg. przez 2. miesiąc leczenia oraz podczas każdej wizyty lekarskiej w okresie trwania terapii, gdy jest to klinicznie wskazane, należy wykonać pełną morfologię krwi i badania biochemiczne krwi. Modyfikowanie dawki podczas jednoczesnego stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć stosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz na dobę. Jeśli stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zostanie przerwane, należy zwiększyć dawkę iwosydenibu do 500 mg po co najmniej 5 okresach półtrwania inhibitora CYP3A4. Modyfikowanie dawki oraz zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Zespół różnicowania. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać ogólnie działające kortykosteroidy przez co najmniej 3 dni i zmniejszać ich dawkę tylko po ustąpieniu objawów. Przedwczesne odstawienie kortykosteroidów może spowodować nawrót objawów. Należy rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do ustąpienia objawów i przez co najmniej 3 dni. Należy przerwać stosowanie leku, jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się przez dłużej niż 48 h po rozpoczęciu podawania ogólnie działających kortykosteroidów. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego. Leukocytoza (liczba krwinek białych >25 x 10⁹/l lub bezwzględne zwiększenie całkowitej liczby krwinek białych >15 x 10⁹/l w stosunku do wartości początkowej). Należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana. Należy zmniejszyć dawkę hydroksykarbamidu tylko wówczas, gdy poprawi się liczba krwinek białych lub ustąpi leukocytoza. Przedwczesne przerwanie stosowania hydroksykarbamidu może spowodować nawrót. Należy przerwać stosowanie iwosydenibu, jeśli po rozpoczęciu podawania hydroksykarbamidu nie ustąpi leukocytoza. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, kiedy ustąpi leukocytoza. Wydłużenie odstępu QTc >480 do 500 ms (stopień 2.). Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane. Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc. Należy przerwać stosowanie iwosydenibu aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości ≤480 ms. Należy wznowić leczenie za pomocą 500 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości ≤480 ms. Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz w tyg. przez 3 tyg. oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc powróci do wartości ≤480 ms. Wydłużenie odstępu QTc >500 ms (stopień 3.). Należy monitorować stężenia elektrolitów oraz uzupełniać niedobory, jeśli jest to klinicznie wskazane. Należy zweryfikować i dostosować dawki jednocześnie stosowanych leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc. Należy przerwać stosowanie iwosydenibu oraz monitorować czynność serca (EKG) co 24 h aż do momentu, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤480 ms. W przypadku wydłużenia odstępu QTc >550 ms, oprócz zaplanowanego już przerwania podawania iwosydenibu, należy rozważyć objęcie pacjenta ciągłym monitorowaniem elektrokardiograficznym do czasu powrotu QTc do wartości <500 ms. Należy wznowić leczenie za pomocą 250 mg iwosydenibu raz na dobę, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤480 ms. Należy monitorować czynność serca (EKG) co najmniej raz w tyg. przez 3 tyg. oraz gdy jest to klinicznie wskazane, gdy odstęp QTc powróci do wartości w zakresie 30 ms od wartości początkowej lub do wartości ≤480 ms. W przypadku stwierdzenia innej etiologii wydłużenia odstępu QTc, dawkę można zwiększyć do 500 mg iwosydenibu raz na dobę. Wydłużenie odstępu QTc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii komorowej (stopień 4.). Należy trwale zaprzestać leczenia. Inne działania niepożądane 3. lub wyższego stopnia. Należy przerwać stosowanie iwosydenibu aż do momentu, gdy objawy toksyczności ustąpią do stopnia 1. lub niższego, lub do poziomu początkowego, następnie należy powrócić do dawki 500 mg na dobę (stopień 3. toksyczności) lub do dawki 250 mg na dobę (stopień 4. toksyczności). Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (drugi raz), należy zmniejszyć dawkę iwosydenibu do 250 mg na dobę aż do ustąpienia objawów toksyczności, następnie należy wznowić stosowanie dawki 500 mg na dobę. Jeśli powrócą objawy toksyczności stopnia 3. (trzeci raz) lub stopnia 4., należy przerwać stosowanie iwosydenibu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Brak danych dotyczących pacjentów w wieku 85 lat lub starszych. U pacjentów z łagodnymi (eGFR ≥60 do <90 ml/min/1,73 m² pc.) lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥30 do <60 ml/min/1,73 m² pc.), nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m² pc.). Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie ustalono zalecanej dawki u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy B oraz C w skali Childa-Pugha). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować ostrożnie, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować raz na dobę o tej samej porze każdego dnia. Pacjenci nie powinni nic jeść przez 2 h przed przyjęciem i przez 1 h po przyjęciu tabletek. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Należy doradzić pacjentom, aby unikali spożywania grejpfrutów i soku grejpfrutowego podczas leczenia. Należy także doradzić pacjentom, aby nie połykali osuszającego żelu krzemionkowego znajdującego się w butelce z tabletkami.

Zespół różnicowania u pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Podczas leczenia iwosydenibem zgłaszano wystąpienie zespołu różnicowania, który może zagrażać życiu lub może zakończyć się zgonem, jeśli nie jest leczony. Zespół różnicowania jest związany z szybką proliferacją i różnicowaniem komórek szpiku kostnego. Objawy zespołu to: niezakaźna leukocytoza, obrzęk obwodowy, gorączka, duszność, wysięk opłucnowy, niedociśnienie tętnicze, niedotlenienie, obrzęk płuc, zapalenie płuc, wysięk osierdziowy, wysypka, zatrzymanie płynów, zespół rozpadu guza i zwiększone stężenie kreatyniny. Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku ich wystąpienia oraz konieczność noszenia przez cały czas przy sobie karty ostrzegawczej dla pacjenta. Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu różnicowania, należy podać działające ogólnie kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne aż do momentu ustąpienia objawów oraz przez co najmniej 3 dni. Jeśli obserwuje się leukocytozę, należy rozpocząć leczenie hydroksykarbamidem zgodnie ze standardami opieki medycznej oraz wykonać leukaferezę, jeśli jest klinicznie wskazana. Należy zmniejszyć dawki kortykosteroidów i hydroksykarbamidu tylko po ustąpieniu objawów. Objawy zespołu różnicowania mogą nawracać, jeśli przerwanie leczenia kortykosteroidem i (lub) hydroksykarbamidem jest przedwczesne. Należy przerwać leczenie iwosydenibem, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe utrzymują się dłużej niż 48 h po rozpoczęciu stosowania ogólnie działających kortykosteroidów. Leczenie iwosydenibem w dawce 500 mg raz na dobę należy wznowić, gdy objawy przedmiotowe i podmiotowe są umiarkowane lub łagodne oraz po poprawie stanu klinicznego pacjenta. Wydłużenie odstępu QTc. Ze względu na ryzyko wystąpienia wydłużenia odstępu QTc przed rozpoczęciem terapii, co najmniej raz w tyg. przez pierwsze 3 tyg. leczenia, a następnie co miesiąc, jeśli odstęp QTc pozostaje ≤480 ms, musi być wykonane badanie EKG. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy niezwłocznie leczyć. Gdy jest to klinicznie wskazane, w przypadku sugestywnych objawów należy wykonać badanie EKG. W przypadku nasilonych wymiotów i (lub) biegunki należy przeprowadzić ocenę nieprawidłowości stężenia elektrolitów w surowicy, zwłaszcza hipokaliemii i stężenia magnezu. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wydłużenia odstępu QT, jego objawach przedmiotowych i podmiotowych (kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenie lub nawet zatrzymanie akcji serca) oraz zalecić natychmiastowy kontakt z lekarzem, jeśli te objawy wystąpią. Jednoczesne stosowanie leków o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc lub umiarkowanych albo silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, należy ich unikać, gdy tylko jest to możliwe, podczas leczenia iwosydenibem. Pacjentów należy leczyć ostrożnie i dokładnie monitorować wydłużenie odstępu QTc, jeśli stosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe. Badanie EKG należy przeprowadzić przed jednoczesnym zastosowaniem leków, raz w tyg. przez co najmniej 3 tyg. i następnie wtedy, kiedy jest to klinicznie wskazane. Jeśli zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 nie można uniknąć, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz na dobę. Jeśli zastosowanie furosemidu (substrat OAT3) jest klinicznie wskazane w celu opanowania objawów przedmiotowych i podmiotowych zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc. Podczas leczenia iwosydenibem pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub zaburzeniami elektrolitowymi należy dokładnie obserwować, okresowo monitorując zapisy EKG i stężenia elektrolitów. Leczenie iwosydenibem należy trwale przerwać, jeśli u pacjentów wystąpi wydłużony odstęp QTc z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi zagrażającej życiu arytmii. Iwosydenib należy stosować ostrożnie u pacjentów ze stężeniem albumin poniżej normy lub z niedowagą. Zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m² pc.). Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwosydenibu u pacjentów z umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby - lek należy stosować ostrożnie u tych pacjentów; tę populację pacjentów należy dokładnie monitorować. Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Substraty CYP3A4. Iwosydenib indukuje CYP3A4 i dlatego może zmniejszać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A4. Pacjentów należy monitorować pod kątem utraty skuteczności przeciwgrzybiczej, jeśli nie można uniknąć stosowania itrakonazolu lub ketokonazolu. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych działań niepożądanych należy pilnie
zwrócić się o pomoc lekarską. Objawy wymienione poniżej mogą być spowodowane ciężkimi
stanami znanymi jako zespół różnicowania lub wydłużenie odstępu QTc, które mogą zagrażać
życiu:
_____________________________________________________________________
- Zespół różnicowania
  Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek
  z następujących objawów:
  • gorączka,
  • kaszel,
  • trudności w oddychaniu,
  • wysypka,
  • zmniejszone oddawanie moczu,
  • zawroty głowy lub uczucie „pustki” w głowie,
  • szybkie zwiększenie masy ciała,
  • obrzęk rąk albo nóg.

Niektóre lub wszystkie z tych objawów mogą być objawami stanu zwanego zespołem
różnicowania (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób).
Zespół różnicowania u pacjentów z AML występował do 46 dni po rozpoczęciu leczenia
lekiem Tibsovo.
_____________________________________________________________________

- Zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QTc)
   Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta wystąpi zmiana rytmu serca
   lub uczucie zawrotów głowy, „pustki” w głowie lub omdlenie. Mogą to być objawy choroby
   serca zwanej wydłużeniem odstępu QT (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób).

Inne działania niepożądane
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych działań niepożądanych:

Pacjenci z AML
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
• wymioty;
• neutropenia (mała liczba neutrofili, rodzaju krwinek białych, które zwalczają zakażenia);
• małopłytkowość (mała liczba płytek krwi, co może prowadzić do krwawień i siniaków);
• leukocytoza (duża liczba krwinek białych);
• bezsenność (trudności ze snem);
• ból kończyn, ból stawów;
• ból głowy;
• zawroty głowy;
• ból pleców.

Często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 100 osób):
• ból w jamie ustnej lub gardle;
• neuropatia obwodowa (uszkodzenie nerwów w rękach i nogach powodujące ból lub drętwienie,
  pieczenie i mrowienie);
• leukopenia (mała liczba krwinek białych).

Pacjenci z rakiem dróg żółciowych
Bardzo często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób):
• zmęczenie;
• nudności;
• ból brzucha;
• biegunka;
• zmniejszenie apetytu;
• wodobrzusze (gromadzenie się płynu w jamie brzusznej);
• wymioty;
• niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych);
• ból głowy;
• zmiany w wynikach badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy
  asparaginianowej);
• neuropatia obwodowa (uszkodzenie nerwów w rękach i nogach powodujące ból lub drętwienie,
  pieczenie i mrowienie);
• wysypka;
• zwiększone stężenie bilirubiny we krwi (produkt rozpadu krwinek czerwonych), co może
  powodować zażółcenie skóry i oczu.

Często (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 100 osób):
• zmniejszona liczba krwinek białych;
• zmniejszona liczba płytek krwi;
• zmiany w wynikach badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy
  alaninowej);
• upadki;
• hiperbilirubinemia (duże stężenie bilirubiny we krwi);
• żółtaczka cholestatyczna (nagromadzenie żółci powodujące zażółcenie skóry lub oczu).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na iwosydenib. Iwosydenib jest substratem CYP3A4. Należy spodziewać się, że jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 (np. karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego) spowoduje zmniejszenie stężeń iwosydenibu w osoczu oraz jest przeciwwskazane podczas leczenia iwosydenibem. Nie przeprowadzono badań klinicznych oceniających właściwości farmakokinetyczne iwosydenibu w obecności induktora CYP3A4. U zdrowych osób podanie pojedynczej dawki 250 mg iwosydenibu i 200 mg itrakonazolu raz na dobę przez 18 dni powodowało zwiększenie wartości AUC iwosydenibu o 169% bez zmiany wartości C_max. Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększa stężenia iwosydenibu w osoczu. To może zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QTc, dlatego podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć, kiedy to możliwe, zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP3A4. Pacjentów należy ostrożnie leczyć oraz ściśle monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli nie jest możliwe zastosowanie odpowiedniego innego leku. Jeśli nie można uniknąć zastosowania umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4, zalecaną dawkę iwosydenibu należy zmniejszyć do 250 mg raz na dobę. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 to: aprepitant, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, grejpfruty i sok grejpfrutowy, izawukonazol, werapamil, atazanawir. Silne inhibitory CYP3A4 to: klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir, worykonazol. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (np. leki przeciwarytmiczne, fluorochinolony, antagoniści receptora 5-HT₃, triazolowe leki przeciwgrzybicze) może zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc i należy ich unikać, gdy tylko to możliwe, podczas leczenia iwosydenibem. Pacjentów należy ostrożnie leczyć i dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia wydłużenia odstępu QTc, jeśli zastosowanie odpowiedniego leku alternatywnego nie jest możliwe. Wpływ iwosydenibu na inne leki. Iwosydenib hamuje glikoproteinę P oraz może indukować glikoproteinę P. Z tego względu może zmieniać ogólnoustrojową ekspozycję na substancje czynne, które są głównie transportowane przez glikoproteinę P (np. dabigatran). Jednoczesne stosowanie dabigatranu jest przeciwwskazane. Iwosydenib hamuje OAT3, polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) oraz polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B3 (OATP1B3). Z tego względu może się zwiększyć ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty OAT3 lub OATP1B1/1B3. Podczas leczenia iwosydenibem, gdy jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania substratów OAT3 (np. benzylopenicylina, furosemid) lub wrażliwych substratów OATP1B1/1B3 (np. atorwastatyna, prawastatyna, rozuwastatyna). Jeśli stosowanie odpowiednich leków alternatywnych nie jest możliwe, pacjentów należy leczyć ostrożnie. Jeśli podawanie furosemidu jest klinicznie wskazane, aby opanować objawy przedmiotowe lub podmiotowe zespołu różnicowania, pacjentów należy dokładnie monitorować w celu wykrycia zaburzeń równowagi elektrolitowej i wydłużenia odstępu QTc. Iwosydenib indukuje CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i może indukować CYP2C19. Z tego względu może się zmniejszać ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów. Podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć stosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym, lub substratami CYP2C19. Jeśli nie można uniknąć stosowania tych leków, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu. Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym to: alfentanyl, cyklosporyna, ewerolimus, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, atazanawir. Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym to: cyklofosfamid, ifosfamid, metadon. Substraty CYP2C8 o wąskim indeksie terapeutycznym to: paklitaksel, pioglitazon, repaglinid. Substraty CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym to: fenytoina, warfaryna. Substraty CYP2C19 to: omeprazol. Nie należy jednocześnie stosować itrakonazolu lub ketokonazolu z iwosydenibem ze względu na spodziewaną utratę skuteczności przeciwgrzybiczej. Iwosydenib może zmniejszać ogólnoustrojowe stężenia hormonalnych środków antykoncepcyjnych i z tego względu zaleca się jednoczesne stosowanie mechanicznej metody zapobiegania ciąży przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Iwosydenib może indukować UGTs i z tego względu może być zmniejszona ogólnoustrojowa ekspozycja na substraty tych enzymów (np. lamotrygina, raltegrawir). Podczas leczenia iwosydenibem należy rozważyć zastosowanie odpowiednich leków alternatywnych, które nie są substratami UGT. Jeśli nie można uniknąć zastosowania takich leków, należy monitorować pacjentów pod kątem utraty skuteczności substratu UGT.

Servier Polska Sp. z o.o.
ul. Burakowska 14
01-066 Warszawa
22-594-90-00
[email protected]
www.servier.pl