Tivicay 50 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 50 mg dolutegrawiru w postaci soli sodowej.

Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów integrazy (INI). Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu łańcucha w procesie integracji retrowirusowego DNA, który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Dolutegrawir szybko wchłania się po podaniu doustnym, osiągając C_max w czasie 1-3 h. Pokarm zwiększa stopień wchłaniania i zmniejsza szybkość wchłaniania dolutegrawiru. Biodostępność dolutegrawiru zależy od składu posiłku: posiłki o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększają AUC dolutegrawiru odpowiednio o 33%, 41% i 66%, zwiększają wartość C_max odpowiednio o 46%, 52% i 67%, wydłużają T_max z 2 h po podaniu na czczo do odpowiednio 3, 4 i 5 h. Takie zwiększenia mogą być istotne klinicznie w przypadku pewnego stopnia oporności na leku z grupy inhibitorów integrazy. Dolutegrawir w dużym stopniu (>99%) wiąże się z białkami osocza. Przenika do płynu mózgowo rdzeniowego. Jest obecny w męskich i żeńskich narządach płciowych. Jest metabolizowany głównie poprzez glukuronidację przez UGT1A1, z niewielkim udziałem CYP3A. 53% całkowitej dawki doustnej jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Nie wiadomo, czy całość lub część tej ilości stanowi niewchłonięta substancja czynna, czy też substancja sprzężona w procesie glukuronidacji, wydalona z żółcią, która może ulegać rozpadowi w świetle jelita, tworząc związek macierzysty. 32% całkowitej dawki doustnej jest wydalane z moczem w postaci glukuronidu dolutegrawiru (18,9% dawki całkowitej), metabolitu powstającego w wyniku N-dealkilacji (3,6% dawki całkowitej) oraz metabolitu powstającego w wyniku utleniania węgla benzylowego (3,0% dawki całkowitej). T_0,5 dolutegrawiru w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 14 h.

Lek jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku co najmniej 6 lat lub starszych, o masie ciała co najmniej 14 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Leki o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami białek transportujących kationy organiczne 2 (OCT2), w tym między innymi famprydyna (zwaną również dalfamprydyną).

Lek można stosować w okresie ciąży, jeśli wymaga tego stan kliniczny. Dane uzyskane z dużej liczby (>1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że dolutegrawir nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Dane z 2 dużych badań dotyczące monitorowania wyników urodzeń (>14000 wyników ciąży) w Botswanie (Tsepamo) i Eswatini, i innych źródeł, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad cewy nerwowej po narażeniu na dolutegrawir. Częstość występowania wad cewy nerwowej w ogólnej populacji mieści się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń (0,05-0,1%). Dane z badania Tsepamo nie wskazują na znaczące różnice w częstości występowania wad cewy nerwowej (0,11%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (>9400 narażeń) w porównaniu do tych przyjmujących schematy leczenia przeciwretrowirusowego niezawierające dolutegrawiru w momencie poczęcia (0,11%) lub w porównaniu do kobiet niezakażonych HIV (0,07%) Dane z badania Eswatini wskazują na taką samą częstość występowania wad cewy nerwowej (0,08%) u dzieci, których matki przyjmowały dolutegrawir w momencie poczęcia (>4800 narażeń), jak u dzieci kobiet niezakażonych HIV (0,08%). Analiza danych zebranych w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe dotyczących >1000 ciąż kobiet, u których w I trymestrze stosowano leczenie dolutegrawirem, nie wskazuje na zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych u dzieci w porównaniu do częstości tła lub kobiet zakażonych HIV. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt nie stwierdzono niekorzystnego wpływu na rozwój, w tym wad cewy nerwowej. Dolutegrawir przenika przez łożysko u ludzi. U kobiet w ciąży zakażonych wirusem HIV, mediana stężenia dolutegrawiru w pępowinie była około 1,3 razy większa w porównaniu ze stężeniem w osoczu krwi obwodowej matki. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu dolutegrawiru na organizm noworodków. Dolutegrawir przenika do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach (wykazano, że mediana stężenia dolutegrawiru w mleku ludzkim w stosunku do stężenia w osoczu matki wynosi 0,033). Dane dotyczące wpływu dolutegrawiru na noworodki i niemowlęta są niewystarczające. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Brak danych dotyczących wpływu dolutegrawiru na płodność u mężczyzn lub kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na to, aby dolutegrawir miał wpływ na płodność samców lub samic.

Doustnie. Lek powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli. Pacjenci zakażeni HIV-1 bez udokumentowanej lub podejrzewanej klinicznie oporności na inhibitory integrazy: 50 mg raz na dobę. Jeśli w tej populacji pacjentów dolutegrawir stosuje się jednocześnie z niektórymi innymi lekami (np. efawirenzem, newirapiną, typranawirem z rytonawirem, lub ryfampicyną), należy podawać go 2 razy na dobę - patrz interakcje. Pacjenci zakażeni HIV-1 wykazującym oporność na inhibitory integrazy (udokumentowaną lub podejrzewaną klinicznie): 50 mg 2 razy na dobę. W razie stwierdzenia udokumentowanej oporności obejmującej mutację Q148 z ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, na podstawie modelowania można rozważyć zwiększenie dawki u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż 2 substancje czynne) spowodowanymi zaawansowaną opornością wielolekową. Decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru u takich pacjentów należy podjąć na podstawie wzorca oporności na inhibitory integrazy. Młodzież w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 20 kg. U pacjentów z zakażeniem HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, można zastosować dawkę 25 mg 2 razy na dobę. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u młodzieży. Dzieci w wieku od 6 do mniej niż 12 lat, o masie ciała co najmniej 14 kg. U pacjentów zakażonych HIV-1, bez oporności na inhibitory integrazy, zalecana dawka dolutegrawiru ustalana jest na podstawie masy ciała dziecka: dzieci i młodzież o mc. 14 kg do mniej niż 20 kg - 40 mg raz na dobę; mc. 20 kg lub więcej - 50 mg raz na dobę. Alternatywnie, jeśli taki sposób podawania jest preferowany, dawkę można podzielić na 2 równe dawki, z których jedną stosuje się rano, a drugą wieczorem: dzieci i młodzież o mc. 14 kg do mniej niż 20 kg - 20 mg 2 razy na dobę; mc. 20 kg lub więcej - 25 mg 2 razy na dobę. W przypadku występowania oporności na inhibitory integrazy, dostępne dane są niewystarczające do tego, aby wydać zalecenia dotyczące dawkowania dolutegrawiru u dzieci. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć możliwie jak najszybciej, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h wówczas nie przyjmować pominiętej dawki i powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Szczególne grupy pacjentów. Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych. Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi (CrCl <30 ml/min, niepoddawani dializom) zaburzeniami czynności nerek. Nie ma dostępnych danych na temat pacjentów dializowanych, choć nie przewiduje się różnic farmakokinetycznych w tej populacji. Nie jest konieczne dostosowywanie dawek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A lub B w skali Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C w skali Child-Pugh); dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania dolutegrawiru u tych pacjentów. Sposób podania. Lek można przyjmować podczas posiłków lub między posiłkami. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, najlepiej przyjmować podczas posiłków, w celu zwiększenia ekspozycji (zwłaszcza u pacjentów z mutacjami Q148). W celu zmniejszenia ryzyka zadławienia, pacjenci nie powinni jednorazowo połykać więcej niż jednej tabletki.

Podejmując decyzję o zastosowaniu dolutegrawiru w przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy uwzględniać fakt, iż aktywność dolutegrawiru jest znacznie słabsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 + ≥2 mutacjami wtórnymi z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I - nie jest pewne, w jakim stopniu dolutegrawir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania takiej oporności na inhibitory integrazy. Po zastosowaniu dolutegrawiru obserwowano reakcje nadwrażliwości, które charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Należy niezwłocznie przerwać stosowanie dolutegrawiru oraz innych podejrzanych leków, jeśli wystąpią objawy nadwrażliwości (w tym między innymi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszy zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, gorączka, złe ogólne samopoczucie, uczucie zmęczenia, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy). Należy kontrolować stan kliniczny pacjenta, w tym aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Opóźnienie zaprzestania leczenia dolutegrawirem lub innymi substancjami podejrzewanymi o wywołanie reakcji nadwrażliwości po jej wystąpieniu może powodować wystąpienie reakcji alergicznej zagrażającej życiu. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane przez wirus cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia wywoływane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy zdiagnozować i w razie konieczności rozpocząć leczenie. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i te zdarzenia mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Należy dokładnie rozważyć rozpoczęcie lub kontynuowanie skutecznego leczenia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zgodnie z odpowiednimi wytycznymi) w przypadku rozpoczynaniu leczenia dolutegrawirem u pacjentów z współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B. Pacjentów należy poinformować, że dolutegrawir ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie eliminuje zakażenia HIV oraz że nadal mogą u nich rozwijać się zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Interakcje. W przypadku oporności na inhibitory integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dotyczy to również podawania jednocześnie z lekami, które powodują zmniejszenie ekspozycji na dolutegrawir (np. lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi magnez i (lub) glin, suplementami żelaza i wapnia, preparatami wielowitaminowymi i środkami indukującymi, etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), typranawirem z rytonawirem, ryfampicyną, preparatami z ziela dziurawca zwyczajnego oraz niektórymi lekami przeciwpadaczkowymi. W przypadku przyjmowania z pokarmem, lek i suplementy lub preparaty wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane jednocześnie. Jeśli lek jest przyjmowany na czczo, zaleca się przyjmowanie suplementów lub preparatów wielowitaminowych zawierających wapń, żelazo lub magnez 2 h po lub 6 h przed przyjęciem dolutegrawiru. Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem. Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCL] 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Należy zalecić pacjentom, aby zasięgnęli porady lekarza, jeśli odczuwają bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów i masa ciała zmieniają się w następstwie leczenia. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Lamiwudyna i dolutegrawir. Dwulekowy schemat leczenia obejmujący stosowanie dolutegrawiru w dawce 50 mg raz na dobę i lamiwudyny w dawce 300 mg raz na dobę badano w dwóch dużych, randomizowanych i przeprowadzonych metodą ślepej próby badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2. Ten schemat leczenia jest odpowiedni wyłącznie w leczeniu zakażenia HIV-1 bez rozpoznanej lub podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy lub na lamiwudynę. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Reakcje alergiczne

Występują niezbyt często u osób przyjmujących lek Tivicay. Do objawów należą:
• wysypka skórna,
• wysoka temperatura (gorączka),
• brak energii (uczucie zmęczenia),
• obrzęki, czasem w obrębie twarzylub ust (obrzęk naczynioruchowy), powodujące trudności w
  oddychaniu,
• bóle mięśni lub stawów.

Należy natychmiast zgłosić się do lekarza.Lekarz może zdecydować o koniecznościwykonania
badań czynności wątroby, nerek lub krwi, jak też może zalecić przerwanie stosowania leku Tivicay.

Bardzo częste działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób:
• bóle głowy,
• biegunka,
• mdłości (nudności).

Częste działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób:
• wysypka,
• świąd (swędzenie),
• wymioty,
• bóle żołądka (bóle brzucha),
• dyskomfort w żołądku (brzuchu),
• zwiększenie masy ciała,
• bezsenność,
• zawroty głowy,
• niezwykłe sny,
• depresja (uczucie głębokiego smutku i braku wartości),
• lęk,
• brak energii (uczucie zmęczenia),
• wiatry (wzdęcia),
• zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,
• zwiększenie aktywności enzymów wytwarzanych w mięśniach (fosfokinazy kreatynowej).

Niezbyt częste działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób:
• zapalenie wątroby,
• próba samobójcza*,
• myśli samobójcze*,
• napady paniki,
• ból stawów,
• ból mięśni.
• w szczególności u pacjentów, u których wcześniej występowała depresja lub zaburzenia psychiczne

Rzadkie działania niepożądane
Poniższe działania niepożądane mogą występować nie częściej niż u 1 na 1 000 osób:
• niewydolność wątroby (objawami mogą być: zażółcenie skóry i białkówek oczu lub nieprawidłowe,
  ciemne zabarwienie moczu);
• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (badanie czynności wątroby);
• samobójstwo (w szczególności u pacjentów, którzy w przeszłości mieli depresję lub zaburzenia
  psychiczne).

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi prowadzącemu, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek zaburzenia psychiczne
(patrz również: inne zaburzenia psychiczne wymienione wyżej).

Objawy zakażenia i stanu zapalnego
U osób z zaawansowanym zakażeniem HIV (AIDS) dochodzi do osłabienia układu odpornościowego i są one bardziej
narażone na rozwój ciężkich zakażeń (zakażeń oportunistycznych). Zakażenia takie mogą być „utajone” i mogą nie być
wykrywane przez osłabiony układ odpornościowy do czasu rozpoczęcia leczenia. Po rozpoczęciu leczenia układ
odpornościowy staje się silniejszy i może zwalczać zakażenia, co może powodować objawy zakażenia lub stanu zapalnego.

Objawy zazwyczaj obejmują gorączkę oraz niektóre z następujących objawów:
• ból głowy,
• ból brzucha,
• trudności w oddychaniu.

W rzadkich przypadkach, gdy układ odpornościowy staje się silniejszy, może on również atakować zdrowe tkanki organizmu
(zaburzenia autoimmunologiczne). Objawy zaburzeń autoimmunologicznych mogą rozwinąć się wiele miesięcy po
rozpoczęciu przyjmowania leku w leczeniu zakażenia HIV. Objawy mogą obejmować:
• kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca) lub drżenia,
• nadreaktywność (nadmierne pobudzenie psychoruchowe),
• osłabienie rozpoczynające się w rękach i stopach, a następnie przemieszczające się w kierunku tułowia.

Jeśli u pacjenta (dorosłego lub dziecka) wystąpią jakiekolwiek objawy zakażenia lub stanu zapalnego bądź w razie
zauważenia któregokolwiek z powyższych objawów:

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Nie należy przyjmować innych leków stosowanych w
zakażeniach bez zalecenia lekarza.

Bóle stawów, sztywność i problemy związane z kośćmi

U niektórych pacjentów poddanych skojarzonemu leczeniu zakażenia HIV może rozwinąć się zaburzenie zwane martwicą
kości. Następuje wówczas obumarcie części tkanki kostnej spowodowane ograniczeniem dopływu krwi do kości.
Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest większe u pacjentów, którzy:
• przez dłuższy czas stosują leczenie skojarzone
• dodatkowo stosują leki przeciwzapalne zwane kortykosteroidami
• piją alkohol
• mają bardzo słaby układ odpornościowy
• mają nadwagę.

Objawy martwicy kości obejmują:
• sztywność stawów
• bóle stawów (zwłaszcza w biodrze, kolanach lub barkach)
• trudności z poruszaniem się.
Jeżeli pacjent zauważy którykolwiek z tych objawów:
Należy poinformować lekarza.

Wpływ na masę ciała, stężenia lipidów i glukozy we krwi
Podczas leczenia zakażenia HIV mogą wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Jest to
częściowo związane z poprawą stanu zdrowia i ze stylem życia oraz niekiedy z działaniem leków przeciw HIV. Lekarz
zaleci badania w celu wykrycia tych zmian.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy
powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu
zgłaszania” wymienionego w załączniku V*. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej
informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać jakichkolwiek czynników, które zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir. Dolutegrawir jest eliminowany głównie poprzez metabolizm z udziałem UGT1A1. Jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP, dlatego leki, które indukują te enzymy, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru. Równoczesne stosowanie dolutegrawiru oraz innych produktów leczniczych, które hamują te enzymy, może powodować zwiększenie stężenia dolutegrawiru w osoczu. Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego. Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków. W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, substrat testowy CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i (lub) in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę leków, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka tranportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp. W warunkach in vitro dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych 2 (OCT2) i transporter usuwania wielu leków i toksyn (MATE) 1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OCT2 i (lub) MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego, białko transportujące anionów organicznych (OAT1) i OAT3. Ze względu na niewystępowanie w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu leków, których wydalanie zależy od OAT3. Etrawiryna bez wzmacnianych inhibitorów proteazy zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - zlecana dawka dolutegrawiru u dorosłych pacjentów otrzymujących etrawirynę bez wzmacnianych inhibitorów proteazy wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie mc. dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Dolutegrawiru nie należy stosować z etrawiryną bez jednoczesnego podawania atazanawiru i rytonawiru, darunawiru i rytonawiru lub lopinawiru i rytonawiru u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dolutegrawiru w przypadku stosowania z lopinawirem i rytonawirem + etrawiryną lub darunawirem i rytonawirem + etrawiryną. Efawirenz zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają efawirenzu. Przewiduje się newirapina podobnie jak efawirenz zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi z powodu indukcji - podczas jednoczesnego stosowania newirapiny zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają newirapiny. Typranawir i rytonawir zmniejszają stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania typranawiru i rytonawiru zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania takiego skojarzenia leków. Fosamprenawir i rytonawir zmniejszają stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - jeżeli nie występuje oporność na leki z grupy inhibitorów integrazy, nie jest konieczne dostosowanie dawki. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają fosamprenawiru i rytonawiru. Karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fenobarbital oraz preparaty dziurawca (Hypericum perforatum) zmniejszają ekspozycję na dolutegrawir (indukcja UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania z tymi induktorami metabolizmu zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych skojarzeń leków, które nie zawierają tych induktorów metabolizmu. Ryfampicyna zmniejsza stężenie dolutegrawiru we krwi (indukowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - podczas jednoczesnego stosowania ryfampicyny zalecana dawka dolutegrawiru u dorosłych wynosi 50 mg 2 razy na dobę; u dzieci i młodzieży ustalona na podstawie masy ciała dawka przeznaczona do stosowania raz na dobę powinna być przyjmowana 2 razy na dobę. Jeśli występuje oporność na inhibitory integrazy, należy unikać stosowania ryfampicyny. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dolutegrawiru w przypadku stosowania z rilpiwiryną, tenofowirem, darunawirem i rytonawirem, lopinawirem i rytonawirem, daklataswirem. Ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol nie wpływają na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Leki zobojętniające zawierające magnez i (lub) glin należy przyjmować w dużym odstępie czasu od podania dolutegrawiru, tj. co najmniej 2 h później lub 6 h wcześniej. W przypadku przyjmowania z pokarmem, lek i suplementy wielowitaminowe zawierające wapń, żelazo lub magnez mogą być przyjmowane jednocześnie. Jeśli lek jest przyjmowany na czczo, zaleca się przyjmowanie takich suplementów 2 h po lub 6 h przed przyjęciem dolutegrawiru. Podane zmniejszenie wartości ekspozycji na dolutegrawir obserwowano podczas przyjmowania dolutegrawiru i tych suplementów na czczo. Po posiłku zmiany w wartości ekspozycji po przyjęciu jednocześnie z suplementami zawierającymi wapń lub żelazo, zostały zmodyfikowane przez wpływ pokarmu, w wyniku czego uzyskano wartość ekspozycji podobną do tej uzyskanej po podaniu na czczo. Atazanawir oraz atazanawir i rytonawir zwiększają ekspozycję na dolutegrawir (hamowanie UGT1A1 i enzymów CYP3A) - nie jest konieczne dostosowanie dawki; nie należy stosować dawek dolutegrawiru >50 mg 2 razy na dobę w skojarzeniu z atazanawirem lub z atazanawirem i rytonawirem, ze względu na brak danych. Ryfabutyna nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Metadon nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir; dolutegrawir nie wpływa na ekspozycję na metadon - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Prednizon nie wpływa na ekspozycję na dolutegrawir - nie jest konieczne dostosowanie dawki. Wpływ dolutegrawiru na farmakokinetykę innych leków. Dolutegrawir hamuje nerkowy transporter kationów organicznych - OCT2 i transporter usuwania wielu leków i toksyn - MATE-1; może zwiększać stężenia leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. famprydyny [zwanej również dalfamprydyną], metforminy). Obserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). Jednoczesne stosowanie famprydyny i dolutegrawiru może wywoływać drgawki spowodowane zwiększeniem stężenia famprydyny w osoczu, wynikającym z hamowania OCT2; jednoczesne stosowanie nie było badane. Stosowanie famprydyny z dolutegrawirem jest przeciwwskazane. Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy - należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy. Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 54-59 ml/min) należy rozważyć dostosowanie/zmniejszenie dawki metforminy podczas jednoczesnego stosowania z dolutegrawirem, ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Dolutegrawir hamuje in vitro białka transportujące wychwytu nerkowego, białka transportujące OAT1 i OAT3, jednak nie obserwowano wpływu dolutegrawiru na farmakokinetykę tenofowiru (substrat OAT1) - uważa się, że hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia leków, których wydalanie zależy od OAT3. Nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę leków, które są substratami CYP3A4, CYP2C9 i Pgp. Dolutegrawir nie wykazuje wpływu farmakodynamicznego na hormon luteinizujący (LH), hormon folikulotropowy (FSH) i progesteron - nie jest koniecznie modyfikowanie dawek doustnych środków antykoncepcyjnych podczas ich podawania jednocześnie z dolutegrawirem.

GSK Commercial Sp. z o.o.
ul. Rzymowskiego 53
02-697 Warszawa
22-576-90-00
pl.gsk.com/pl-pl/