Tolutris 80 mg + 10 mg + 25 mg tabletki

1 tabl. zawiera połączenie telmisartanu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu, odpowiednio: 40 mg+5 mg+12,5 mg; 80 mg+5 mg+12,5 mg; 80 mg+10 mg+12,5 mg lub 80 mg+10 mg+25 mg. Tabletki zawierają laktozę.

Lek złożony, zawierający antagonistę receptora angiotensyny II: telmisartan, inhibitor napływu jonów wapnia: amlodypinę i diuretyk tiazydowy: hydrochlorotiazyd. Telmisartan jest działającym po podaniu doustnym, wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Dzięki bardzo dużemu powinowactwu telmisartan wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z receptorem podtypu AT1, który jest odpowiedzialny za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan nie wykazuje nawet częściowych działań agonistycznych w stosunku do receptora AT1. Telmisartan selektywnie łączy się z receptorem AT1. Wiązanie jest długotrwałe. Zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu. Nie hamuje aktywności reninowej osocza oraz nie blokuje kanałów jonowych; nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy. Po podaniu doustnym C_max osiągane jest po 0,5 do 1,5 h. Całkowita biodostępność telmisartanu w dawkach 40 mg i 160 mg wynosiła odpowiednio 42% i 58%. Podczas powtarzanego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu. Telmisartan silnie wiąże się z białkami osocza (>99,5%), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną α-1. Jest metabolizowany przez sprzęganie do farmakologicznie nieaktywnego acyloglukuronidu. Glukuronid związku macierzystego jest jedynym metabolitem znalezionym u ludzi. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem 14C większa część podanej dawki (>97%) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. T_0,5 w fazie eliminacji wynosił >20 h. Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (bloker wolnych kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm działania obniżającego ciśnienie amlodypiny jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych amlodypina jest dobrze wchłaniana, osiągając C_max we krwi 6-12 h od podania dawki. Bezwzględna biodostępność jest szacowana na 64 do 80%. Biodostępność amlodypiny nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Ok. 97,5% znajdującej się w krążeniu amlodypiny ulega związaniu z białkami osocza. T_0,5 w fazie końcowej eliminacji wynosi około 35-50 h i umożliwia dawkowanie raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Ok. 10% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem i tą samą drogą ulega wydaleniu około 60% metabolitów. Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego tiazydów nie został do końca poznany. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorku mniej więcej w podobnych ilościach. Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu powoduje zmniejszenie objętości osocza, zwiększenie aktywności reniny w osoczu, zwiększenie wydzielania aldosteronu, co prowadzi do zwiększenia utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenia stężenia potasu w surowicy. Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu RAA, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem środków moczopędnych. Po doustnym podaniu C_max hydrochlorotiazydu zostaje osiągnięte po 1 do 3 h. Całkowita biodostępność wynosi ok. 60%. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w 68%. Hydrochlorotiazyd nie jest metabolizowany w organizmie ludzkim. Hydrochlorotiazyd jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej w moczu. Ok. 60% dawki doustnej jest eliminowane w ciągu 48 h od przyjęcia. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 10 do 15 h.

Lek jest wskazany w terapii zastępczej w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze jest kontrolowane w odpowiedni sposób podczas jednoczesnego stosowania leków złożonych zawierających 2 substancje czynne: telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz leków zawierających 1 substancję czynną amlodypinę, podawanych w takich samych dawkach, jak w skojarzeniu, ale w postaci oddzielnych tabletek.

Nadwrażliwość na którąkolwiek substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na inne pochodne sulfonamidowe (hydrochlorotiazyd jest pochodną sulfonamidową). Zastój żółci i niedrożność dróg żółciowych. Ciężka niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Oporna na leczenie hipokaliemia, hiperkalcemia. Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Hemodynamicznie niestabilną niewydolność serca po przebytym ostrym zawale mięśnia sercowego. Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. stenoza aortalna dużego stopnia). Jednoczesne stosowanie preparatu z lekami zawierającymi aliskiren: u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik filtracji kłębuszkowej, GFR <60 ml/min/1,73 m²). II i III trymestr ciąży.

Lek jest przeciwskazany do stosowania podczas II i III trymestru ciąży. Nie zaleca się stosowania leku w I trymestrze ciąży. Stosowanie w ciąży jest możliwe tylko w przypadkach, gdy nie ma innego, bezpieczniejszego leku oraz gdy choroba jest związana z większym ryzykiem dla matki i płodu. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu i hydrochlorotiazydu u kobiet w ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na proces rozmnażania się. Nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w I trymestrze ciąży; podobne zagrożenie może wiązać się z antagonistami receptora angiotensyny I (brak badań). O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć inne leczenie. Narażenie na działanie antagonistów receptora angiotensyny II w II i III trymestrze ciąży powoduje działanie toksyczne dla płodu (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia). Jeżeli do narażenia na działanie antagonistów receptora angiotensyny II doszło od II trymestru ciąży, zaleca się badanie USG nerek i czaszki. Noworodki, których matki przyjmowały antagonistów receptora angiotensyny II, należy bardzo dokładnie obserwować za względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Doświadczenia ze stosowaniem hydrochlorotiazydu podczas ciąży, a zwłaszcza w I trymestrze, są ograniczone. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko. Ze względu na farmakologiczny mechanizm działania hydrochlorotiazydu stosowanie tego leku w II i III trymestrze może prowadzić do zmniejszenia perfuzji płodowo-łożyskowej oraz wywoływać zaburzenia u płodu i noworodka, takie jak żółtaczka, zaburzenia równowagi elektrolitowej i trombocytopenia. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w obrzękach ciążowych, nadciśnieniu ciążowym i stanie przedrzucawkowym z powodu ryzyka zmniejszenia objętości osocza oraz niedokrwienia łożyska, bez korzystnego wpływu na przebieg choroby. Nie należy stosować hydrochlorotiazydu w samoistnym nadciśnieniu tętniczym u kobiet w ciąży z wyjątkiem rzadkich sytuacji, kiedy niemożliwe jest zastosowanie alternatywnego leczenia. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny podczas ciąży u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek. Nie zaleca się stosowania leku w trakcie karmienia piersią. W trakcie karmienia piersią, w szczególności noworodków i dzieci urodzonych przedwcześnie, zaleca się stosowanie innych leków posiadających lepszy profil bezpieczeństwa. Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania telmisartanu u kobiet w ciąży. Małe ilości hydrochlorotiazydu przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Duże dawki tiazydów wywołujące silną diurezę mogą hamować laktację. Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czym wartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wpływu telmisartanu i hydrochlorotiazydu na płodność u kobiet i mężczyzn. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.

Doustnie. Zalecana dawka to 1 tabl. o podanej mocy na dobę. Nie należy stosować leku złożonego podczas rozpoczynania leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem, należy uzyskać kontrolę stanu pacjentów podczas podawania ustalonych dawek wszystkich trzech substancji czynnych, stosowanych jednocześnie. Dawkę leku należy określić na podstawie dawek poszczególnych substancji czynnych przyjmowanych przed zmianą leczenia. W razie konieczności modyfikacji dawki należy indywidualnie dostosować dawkę poszczególnych składników. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się okresowe monitorowanie czynności nerek. Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek, dlatego zaleca się normalny schemat dawkowania. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas dializy. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie należy stosować dawki większej niż 40 mg+5 mg+12,5 mg raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby tiazydy powinny być stosowane z ostrożnością. Należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny. Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki amlodypiny w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować popijając płynem, niezależnie od posiłków.

Ciąża. Nie należy rozpoczynać leczenia antagonistami receptora angiotensyny II u pacjentek w ciąży. O ile kontynuacja leczenia za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II nie jest niezbędna, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować leki przeciwnadciśnieniowe, które mają ustalony profil bezpieczeństwa stosowania w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie antagonistami receptora angiotensyny II należy natychmiast przerwać i w razie konieczności rozpocząć inne leczenie. Zaburzenia czynności wątroby. Ponieważ telmisartan jest eliminowany głównie z żółcią, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z zastojem żółci, niedrożnością dróg żółciowych lub ciężką niewydolnością wątroby. U tych pacjentów można spodziewać się zmniejszonego klirensu wątrobowego telmisartanu. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania leku pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby lub z postępującą chorobą wątroby, ponieważ nieznaczne zmiany równowagi wodno-elektrolitowej mogą przyspieszyć wystąpienie śpiączki wątrobowej. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania telmisartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, T_0,5 amlodypiny jest przedłużony, a wartości AUC są większe; należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki amlodypiny. Stwierdzono zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek podczas podawania leków wpływających na układ RAA pacjentom z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub ze zwężeniem tętnicy nerkowej jednej czynnej nerki. Zaburzenia czynności nerek i stan po przeszczepieniu nerki. Nie wolno stosować leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CCr <30 ml/min). Brak doświadczenia odnośnie stosowania leku u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepieniu nerki. Istnieje niewielkie doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, w związku z tym zaleca się kontrolę stężenia potasu, kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy krwi. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić azotemia związana z podawanym diuretykiem tiazydowym. Zmiany stężenia amlodypiny w surowicy nie są skorelowane ze stopniem uszkodzenia nerek. Amlodypina nie jest eliminowana z organizmu podczas dializy. Zmniejszenie objętości krwi krążącej. Objawowe niedociśnienie tętnicze, może wystąpić u pacjentów ze zmniejszoną objętością wewnątrznaczyniową i (lub) zmniejszonym stężeniem sodu w wyniku intensywnego leczenia moczopędnego, ograniczenia spożycia soli, biegunki lub wymiotów. Zaburzenia te powinny zostać wyrównane przed podaniem leku. Podwójna blokada ukł. renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (ARB) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. U pacjentów, u których napięcie naczyniowe i czynność nerek zależą głównie od aktywności ukł. RAA (np. pacjenci z ciężką zastoinową niewydolnością serca lub w przebiegu chorób nerek, w tym ze zwężeniem tętnicy nerkowej) podawanie leków wpływających na ten układ było związane z gwałtownym obniżeniem ciśnienia krwi, hiperazotemią, oligurią oraz rzadko, z ostrą niewydolnością nerek. Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem przeważnie nie odpowiadają na leczenie lekami przeciwnadciśnieniowymi działającymi poprzez hamowanie układu renina-angiotensyna; nie zaleca się stosowania leku w tych przypadkach. Podobnie jak w przypadku innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej, lub przerostową kardiomiopatią zawężającą. Wpływ na metabolizm i układ dokrewny. Leczenie tiazydem może zaburzać tolerancję glukozy. U pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustny lek przeciwcukrzycowy oraz telmisartan może wystąpić hipoglikemia. Dlatego u tych pacjentów należy kontrolować stężenie glukozy; konieczna może być również modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych. Cukrzyca utajona może się ujawnić w trakcie leczenia tiazydem. Leczenie diuretykami powoduje zwiększenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, jednak po dawce 12,5 mg zawartej w preparacie nie odnotowano żadnego lub niewielki wpływ na ich stężenie. U niektórych pacjentów przyjmujących tiazyd może wystąpić hiperurykemia lub napad dny moczanowej. Zaburzenia równowagi elektrolitowej. Tak jak w przypadku wszystkich pacjentów przyjmujących diuretyki, należy w odpowiednich odstępach czasu kontrolować stężenie elektrolitów w osoczu. Tiazydy, w tym hydrochlorotiazyd, mogą powodować zaburzenia równowagi wodno-elektrolitowej (w tym hipokaliemię, hiponatremię i alkalozę hipochloremiczną). Objawami ostrzegającymi o zaburzeniach równowagi wodno-elektrolitowej są suchość błony śluzowej jamy ustnej, wzmożone pragnienie, astenia, letarg, senność, niepokój, bóle mięśniowe, skurcze, męczliwość mięśni, obniżone ciśnienie tętnicze, oliguria, tachykardia, zaburzenia dotyczące ukł. pokarmowego, takie jak nudności i wymioty. Chociaż w przypadku stosowania diuretyków tiazydowych może dojść do hipokaliemii, jednoczesna terapia telmisartanem może zmniejszyć hipokaliemię wywołaną przez diuretyki. Ryzyko hipokaliemii jest większe u pacjentów z marskością wątroby, u pacjentów, u których dochodzi do szybkiej diurezy lub u pacjentów, którzy przyjmują doustnie nieodpowiednią ilość elektrolitów lub są leczeni jednocześnie kortykosteroidami lub hormonem adrenokortykotropowym (ACTH). Z drugiej strony, z powodu antagonistycznego działania telmisartanu, na receptor angiotensyny II (AT1) może wystąpić hiperkaliemia; czynnikami ryzyka związanymi z jej wystąpieniem są niewydolność nerek i (lub) niewydolność serca oraz cukrzycę. Diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu lub sole zawierające potas, powinny być stosowane z dużą ostrożnością podczas terapii preparatem złożonym. Nie ma dowodów na to, aby lek zmniejszał lub zapobiegał hiponatremii wywołanej stosowaniem diuretyków. Niedobór chlorków na ogół jest umiarkowany i nie wymaga leczenia. Tiazydy mogą zmniejszać wydalanie wapnia z moczem, co może spowodować przejściowe i niewielkie zwiększenie stężenia wapnia w surowicy, przy braku innych, znanych zaburzeń metabolizmu wapnia. Znaczna hiperkalcemia może być objawem utajonej nadczynności przytarczyc. Tiazydy należy odstawić przed przeprowadzeniem badań czynnościowych przytarczyc. Tiazydy zwiększają wydalanie magnezu z moczem, co może doprowadzić do hipomagnezemii. Telmisartan jest wyraźnie mniej skuteczny w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób rasy czarnej, prawdopodobnie z powodu częstszego występowania zmniejszonego stężenia reniny w populacji pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym. Nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną lub z chorobą niedokrwienną serca może spowodować zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd mogą wystąpić u pacjentów z alergią lub bez alergii czy astmy oskrzelowej w wywiadzie, jednak takie epizody są bardziej prawdopodobne u pacjentów z obciążonym wywiadem. Istnieją doniesienia o zaostrzeniu lub aktywacji tocznia rumieniowatego układowego po przyjęciu diuretyków tiazydowych, w tym hydrochlorotiazydu. W związku ze stosowaniem tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki reakcji nadwrażliwości na światło. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na światło podczas leczenia, zaleca się przerwanie podawania leku. Jeśli ponowne rozpoczęcie podawania leku wydaje się być konieczne, zaleca się osłanianie ciała przed światłem słonecznym lub sztucznym promieniowaniem UVA. Sulfonamidy i leki będące pochodnymi sulfonamidów mogą powodować reakcję idiosynkratyczną wywołującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, przejściową krótkowzroczność i ostrą jaskrę zamkniętego kąta. Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia lub ból oczu, które zwykle występują w ciągu kilku godzin lub tygodni od rozpoczęcia terapii. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem przesączania może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Leczenie w pierwszej kolejności polega na jak najszybszym przerwaniu stosowania leku. W przypadku, gdy nie udaje się opanować ciśnienia wewnątrzgałkowego, należy rozważyć niezwłoczne podjęcie leczenia chirurgicznego lub zachowawczego. Do czynników ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania może należeć uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie. Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. W badaniach stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC) [raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd (HCTZ). W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę właściwości fotouczulające HCTZ. Pacjentów przyjmujących HCTZ należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a jeśli to niemożliwe - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania HCTZ. Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić lek i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z niewydolnością serca. W trakcie długoterminowych, kontrolowanych placebo badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA), w grupie otrzymującej amlodypinę występowało więcej przypadków obrzęku płuc niż w grupie z placebo. Amlodypinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagają natychmiastowej pomocy
medycznej:

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów należy natychmiast skontaktować
się z lekarzem:
- posocznica (często nazywana zatruciem krwi, będąca ciężkim zakażeniem, z reakcją zapalną
  całego organizmu, która może zakończyć się zgonem) (może wystąpić u nie więcej niż u 1 na
  1000 pacjentów);
- ciężkie reakcje skórne, w tym silna wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego ciała,
  silny świąd, powstawanie pęcherzy, złuszczanie się i obrzęk skóry, zapalenie błony śluzowej
  (zespół Stevensa-Johnsona, złuszczające zapalenie skóry) (może wystąpić u nie więcej niż
  u 1 na 10 000 pacjentów);
- obrzęk powiek, twarzy lub warg (obrzęk Quinckego) (może wystąpić u nie więcej niż u 1 na
  10 000 pacjentów);
- tworzenie się pęcherzy i złuszczanie się zewnętrznej warstwy skóry (toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka) (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych);
- zawał serca, zaburzenia rytmu serca (może wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 000 pacjentów);
- zapalenie trzustki, które może spowodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców,
  z towarzyszącym bardzo złym samopoczuciem (może wystąpić u nie więcej niż u 1 na
  10 000 pacjentów).

Możliwe działania niepożądane leku Tolutris:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
Zatrzymanie płynów w organizmie (obrzęk).

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 10 pacjentów):
Zawroty głowy, złe samopoczucie (nudności), małe stężenie magnezu we krwi, ból głowy, senność
(szczególnie na początku leczenia), kołatanie serca (świadomość rytmu serca), duszność,
zaczerwienienie twarzy, ból brzucha, zmiana rytmu wypróżnień, biegunka, zaparcia, niestrawność,
zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, podwójne widzenie, obrzęk kostek, kurcze mięśni.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 100 pacjentów):
Zmniejszenie lub zwiększenie stężenia potasu we krwi, lęk, omdlenia, uczucie mrowienia i drętwienia
(parestezje), uczucie wirowania (zawroty głowy pochodzenia błędnikowego), przyspieszone tętno
(częstoskurcz), zaburzenia rytmu serca, niskie ciśnienie tętnicze krwi, nagłe obniżenie ciśnienia
tętniczego krwi podczas wstawania, suchość błon śluzowych w jamie ustnej, ból pleców, ból mięśni,
zaburzenia erekcji (niezdolność do uzyskania lub utrzymania erekcji), ból w klatce piersiowej,
zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi, zakażenie górnych dróg oddechowych (np. ból
gardła, zapalenie zatok, przeziębienie), zakażenia dróg moczowych, niedobór czerwonych krwinek
(niedokrwistość), spowolnienie akcji serca (bradykardia), zaburzenia czynności nerek, w tym ostra
niewydolność nerek, kaszel, zmiany nastroju, depresja, bezsenność, drżenie, zaburzenia smaku, brak
odczuwania bólu, szumy uszne, kichanie i (lub) katar spowodowane zapaleniem błony śluzowej nosa),
wymioty, utrata włosów, wzmożona potliwość, swędzenie skóry, czerwone plamy na skórze,
przebarwienia na skórze, zaburzenia w oddawaniu moczu, wzmożona potrzeba oddawania moczu w
nocy, zwiększona częstość oddawania moczu, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn, ból,
złe samopoczucie, ból stawów, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż u 1 na 1000 pacjentów):
Zapalenie płuc (zapalenie oskrzeli), gardła, i (lub) zatok, aktywacja lub zaostrzenie tocznia
rumieniowatego układowego (choroba, w której organizm jest atakowany przez własny system
odpornościowy co powoduje ból stawów, wysypki skórne i gorączkę), wzdęcia (niestrawność),
zapalenie błony śluzowej żołądka, nieprawidłowa czynność wątroby (występuje częściej u pacjentów
pochodzenia japońskiego), zaczerwienienie skóry (rumień), reakcje alergiczne, takie jak świąd lub
wysypka, pokrzywka, objawy grypopodobne, małe stężenie sodu, zwiększone stężenie kreatyniny,
zwiększona aktywność enzymów wątrobowych lub fosfokinazy kreatynowej we krwi, zmniejszenie
liczby płytek krwi (małopłytkowość), zwiększenie liczby białych krwinek (eozynofilia), ciężkie
reakcje alergiczne (np. nadwrażliwość, ostra reakcja anafilaktyczna/wstrząs, osutka polekowa), małe
stężenia cukru we krwi (u pacjentów z cukrzycą), podrażnienie żołądka, wyprysk (egzema),
zwyrodnienie stawów, zapalenie ścięgien, zmniejszone stężenie hemoglobiny (białka krwi), duże
stężenie wapnia we krwi, dezorientacja.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 10 000 pacjentów):
Postępujące bliznowacenie pęcherzyków płucnych (śródmiąższowa choroba płuc)*, wzrost pH
(zakłócona równowaga kwasowo-zasadowa) ze względu na małe stężenie chlorków we krwi, ostra
niewydolność oddechowa (objawy to: ciężka duszność, gorączka, osłabienie i splątanie), zmniejszona
liczba białych krwinek, duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia), zaburzenia nerwów, które mogą
powodować osłabienie, obrzęk dziąseł, nieprawidłowa czynność wątroby (zapalenie wątroby),
żółtaczka, zwiększenie napięcia mięśniowego, zapalenie naczyń krwionośnych, często z wysypką
skórną, nadwrażliwość na światło, zaburzenia obejmujące sztywność, drżenie i (lub) trudności w
poruszaniu

* Zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc pozostające w związku czasowym z
przyjmowaniem telmisartanu. Nie ustalono jednak związku przyczynowego.

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych):
Zapalenie ślinianek, nowotwory złośliwe skóry i warg (nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry),
zmniejszenie lub utrata apetytu, niepokój, zawroty głowy, ograniczenie widzenia i ból oczu
(prawdopodobnie objawy gromadzenia się płynu w unaczynionej błonie otaczającej oko -
nadmiernego nagromadzenia płynu między naczyniówką a twardówką lub ostrej krótkowzroczności
lub ostrej jaskry z zamkniętym kątem przesączania, zespół o typie tocznia (choroba naśladująca toczeń
rumieniowaty układowy, w którym organizm jest atakowany przez własny układ odpornościowy),
obecność glukozy w moczu (cukromocz), gorączka, zaburzenia równowagi elektrolitowej, duże
stężenie cholesterolu we krwi, zmniejszona objętość krwi, wzrost stężenia glukozy we krwi, trudności
w kontrolowaniu stężenia glukozy we krwi/moczu u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą, lub tłuszczu
we krwi, usztywnienie postawy, maskowatość twarzy, spowolnione ruchy i pociąganie nogami
w czasie chodzenia, chwiejny chód.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych:
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301
faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Związane z telmisartanem i hydrochlorotiazydem. Podczas stosowania litu z antagonistami receptora angiotensyny II (w tym preparatu złożonego z telmisartanu i hydrochlorotiazydu) notowano rzadkie  przypadki zwiększenie stężenia litu w surowicy i zwiększenie jego toksyczności. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie litu i preparatu złożonego. Jeśli równoczesne stosowanie tych leków jest konieczne, należy kontrolować stężenie litu w surowicy. Jeżeli istnieje konieczność jednoczesnego stosowania preparatów, które mogą spowodować utratę potasu i hipokaliemię (np. inne diuretyki kaliuretyczne, środki przeczyszczające, kortykosteroidy, ACTH, amfoterycyna, karbenoksolon, sól sodowa penicyliny G, kwas salicylowy i jego pochodne) z lekiem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu; mogą one nasilić działanie hydrochlorotiazydu na stężenie potasu w surowicy. Jeżeli istnieje konieczność skojarzonego stosowania preparatów, które mogą spowodować zwiększenie stężenia potasu lub wywołać hiperkaliemię (np. inhibitory ACE, diuretyki oszczędzające potas, suplementy potasu, sole zawierające potas, cyklosporyna lub inne produkty lecznicze, takie jak sól sodowa heparyny) z lekiem zawierającym hydrochlorotiazyd i telmisartan, zaleca się kontrolę stężenia potasu w osoczu. Jednoczesne stosowanie powyższych substancji może prowadzić do zwiększenia stężenia potasu w surowicy i w związku z tym nie jest zalecane. Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w surowicy oraz EKG w czasie stosowania leku jednocześnie: z preparatami, na których działanie wpływają zmiany stężenia potasu (np. glikozydy naparstnicy, leki przeciwarytmiczne); z lekami mogącymi wywołać „torsades de pointes” (w tym niektóre leki przeciwarytmiczne), dla których hipokaliemia jest czynnikiem predysponującym, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy Ia (np. chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid); leki przeciwarytmiczne klasy III (np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid); niektóre leki przeciwpsychotyczne: (np. tiorydazyna, chlorpromazyna, lewomepromazyna, trifluperazyna, cyjamemazyna, sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, pimozyd, haloperydol, droperydol); inne leki: (np. beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna iv., halofantryna, mizolastyna, pentamidyna, sparfloksacyna, terfenadyna, winkamina iv.). Hipokaliemia lub hipomagnezemia wywołana tiazydami sprzyja powstawaniu arytmii wywołanej glikozydami naparstnicy. Obserwowano wzrost C_max digoksyny w osoczu (49%) i C_min (20%), gdy telmisartan podawano jednocześnie z digoksyną. Podczas rozpoczynania, dostosowywania dawki i kończenia leczenia telmisartanem należy kontrolować stężenie digoksyny w celu utrzymania w zakresie terapeutycznym. Telmisartan może nasilać działanie hipotensyjne innych leków przeciwnadciśnieniowych. Wykazano, że podwójna blokada układu RAA w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAA w monoterapii. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami przeciwcukrzycowymi (leki doustne i insulina), może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych. Metformina powinna być ostrożnie stosowana: istnieje ryzyko kwasicy mleczanowej z powodu potencjalnej niewydolności nerek wywołanej przez hydrochlorotiazyd. Wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone w obecności żywic wymieniających aniony (kolestyramina i kolestypol). NLPZ (tj. kwas acetylosalicylowy w dawkach o działaniu przeciwzapalnym, inhibitory COX-2 i nieselektywne NLPZ) mogą zmniejszać działanie diuretyczne, natriuretyczne i przeciwnadciśnieniowe diuretyków tiazydowych i antagonistów receptora angiotensymy II. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjenci odwodnieni lub w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie antagonistów receptora angiotensyny II i środków hamujących cyklooksygenazę może powodować dalsze zaburzenie czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek, która jest zwykle stanem odwracalnym. Dlatego takie skojarzenie leków powinno być stosowane z dużą ostrożnością, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Pacjenci powinni być odpowiednio nawodnieni, należy również rozważyć konieczność monitorowania czynności nerek po rozpoczęciu terapii towarzyszącej, a później okresowo. Podczas stosowania z lekiem, działanie amin presyjnych (np. noradrenalina) może być osłabione. Działanie niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie szkieletowe może być nasilone przez hydrochlorotiazyd. Może okazać się konieczne dostosowanie dawki leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego z moczem (np. probenecyd, sulfinpyrazon i allopurynol), ponieważ hydrochlorotiazyd może zwiększyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Może okazać się konieczne zwiększenie dawki probenecydu lub sulfinpyrazonu. Jednoczesne podawanie tiazydu może zwiększyć częstość występowania reakcji nadwrażliwości na allopurynol. Diuretyki tiazydowe mogą zwiększyć stężenie wapnia w surowicy w związku z jego zmniejszonym wydalaniem. Jeśli zajdzie potrzeba stosowania suplementów wapnia, lub preparatów oszczędzających wapń (np. leczenie witaminą D), należy kontrolować stężenie wapnia w surowicy i odpowiednio dostosować dawkę wapnia. Tiazydy mogą zwiększyć działanie hiperglikemizujące β-adrenolityków i diazoksydu. Środki antycholinergiczne (np. atropina, biperyden) mogą zwiększyć biodostępność diuretyków tiazydowych poprzez zmniejszenie perystaltyki jelit i zmniejszenie współczynnika opróżniania żołądka. Tiazydy zwiększają ryzyko działań niepożądanych wywoływanych przez amantadynę. Tiazydy mogą zmniejszyć wydalanie nerkowe środków cytotoksycznych (np. cyklofosfamid, metotreksat) i nasilić ich hamujące działanie na czynność szpiku. Można oczekiwać, że ze względu na farmakologiczne właściwości, baklofen i amifostyna mogą nasilać hipotensyjne działanie wszystkich leków przeciwnadciśnieniowych, w tym telmisartanu. Ponadto, niedociśnienie ortostatyczne może być spotęgowane przez alkohol, barbiturany, opioidowe leki przeciwbólowe lub leki przeciwdepresyjne. Związane z amlodypiną. Jednoczesne stosowanie z silnym lub umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (inhibitory proteazy, azole przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna, klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie wpływu amlodypiny na organizm skutkujące zwiększonym ryzykiem zmniejszenia ciśnienia tętniczego; może to być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna odpowiednia kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 może zmieniać jej stężenie w osoczu; podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) oraz po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym nie jest wskazane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. U zwierząt, po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu, obserwowano prowadzące do zgonu migotanie komór i zapaść krążeniową, powiązane z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania antagonistów wapnia, takich jak amlodypina, u pacjentów podatnych na hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii złośliwej. Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia tętniczego sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych leków o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. W przypadku równoczesnego podawania amlodypiny istnieje ryzyko podwyższonego stężenia takrolimusu we krwi, aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podawanie amlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem wymaga kontroli stężenia takrolimusu we krwi i, w razie konieczności, dostosowania dawki takrolimusu. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. Jeśli amlodypina jest podawana jednocześnie z klarytromycyną, zalecana jest ścisła obserwacja pacjenta (zwiększone ryzyko niedociśnienia). Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus, temsyrolimus i ewerolimus są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może zwiększać narażenie na te inhibitory. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których stosowano cyklosporynę i amlodypinę jednocześnie, zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%). U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy kontrolować stężenie cyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę. Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg z symwastatyną w dawce 80 mg prowadziło do 77% zwiększenia narażenia na symwastatynę w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów stosujących amlodypinę należy zmniejszyć dawkę symwastatyny do 20 mg na dobę. Amlodypina nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl