Torisel 25 mg/ml konc. i rozp. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 fiolka 1,2 ml zawiera 30 mg temsyrolimusu. Po rozcieńczeniu w 1,8 ml pobranego rozcieńczalnika stężenie roztworu wynosi 10 mg/ml.

Leki przeciwnowotworowy, selektywny inhibitor kinazy mTOR. Temsyrolimus wiąże wewnątrzkomórkowe białko (FKBP-12), zaś powstały w ten sposób kompleks wiąże i hamuje aktywność kinazy mTOR, kontrolującej podział komórek. In vitro, przy wysokim stężeniu (10-20 μM) i nieobecności FKBP-12 temsyrolimus może wiązać i hamować mTOR. Zaobserwowano dwufazową odpowiedź na dawkę hamowania wzrostu komórek. Wysokie stężenie powoduje całkowite zahamowanie wzrostu komórek in vitro, podczas gdy hamowanie za pośrednictwem kompleksu FKBP-12/temsyrolimus powoduje ograniczenie rozrostu komórek o ok. 50%. Hamowanie aktywności mTOR powoduje zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych w fazie G1 przy stężeniu nanomolarnym oraz zatrzymanie wzrostu przy stężeniu mikromolarnym, wynikające z selektywnego przerwania procesu translacji białek regulujących cykl komórkowy, takich jak cykliny typu D, c-myc i dekarboksylaza ornitynowa. Zahamowanie  aktywności mTOR blokuje jej zdolność fosforylowania, a przez to kontrolowania aktywności czynników translacji białek (4E-BP1 i S6K, oba poniżej mTOR w kaskadzie P13 kinazy/AKT), które kontrolują podział komórek. Oprócz regulowania cyklu komórkowego białek, kinaza mTOR może regulować translację czynników indukowanych hipoksją HIF-1 i HIF-2 alfa. Są to czynniki transkrypcyjne regulujące zdolność nowotworów do adaptacji do mikrośrodowisk hipoksyjnych oraz produkcji czynnika odpowiedzialnego za angiogenezę - naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGF). Przeciwnowotworowe działanie temsyrolimusu może w części wynikać również z jego zdolności obniżania poziomów HIF i VEGF w nowotworze lub jego mikrośrodowisku, co hamuje rozwój naczyń krwionośnych. Temsyrolimus charakteryzuje się wielowykładniczym spadkiem stężenia we krwi pełnej, zaś dystrybucja związana jest z preferencyjnym wiązaniem białka FKBP-12 w komórkach krwi. Głównym metabolitem po podaniu dożylnym jest syrolimus, mający równie silne działanie co temsyrolimus. Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 25 mg pacjentom z nowotworem, AUC syrolimusu było 2,7 razy większe od AUC temsyrolimusu, głównie z powodu dłuższego T_0,5 syrolimusu. Średnie T_0,5 dla temsyrolimusu i syrolimusu wynoszą odpowiednio 17,7 h i 73,3 h. Po podaniu temsyrolimusu wydalanie obserwowano głównie z kałem (78%), zaś wydalanie nerkowe substancji czynnej i metabolitów stanowiło 4,6% podanej dawki.

Rak nerkowokomórkowy. Lek jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC), u których występują co najmniej trzy z sześciu prognostycznych czynników ryzyka. Chłoniak z komórek płaszcza. Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającym i (lub) opornym chłoniakiem z komórek płaszcza (MC).

Nadwrażliwość na temsyrolimus i jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Leku nie wolno stosować w okresie ciąży, chyba że korzyść z zastosowania u matki przewyższa ryzyko dla płodu. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach rozrodczości zwierząt temsyrolimus powodował embrio-/fetotoksyczność przejawiające się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów (powiązane z opóźnionym procesem kostnienia szkieletu) u szczurów i królików. Obserwowano działanie teratogenne (przepuklina pierścienia pępkowego) u królików. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Zawartość etanolu w preparacie należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet w ciąży. Preparat zawiera glikol propylenowy - nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, jednak może on przenikać do płodu. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc./dobę kobietom w ciąży należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować, że nie jest wskazane zachodzenie w ciążę w trakcie przyjmowania leku, gdyż nie jest znane ryzyko związane z możliwym narażeniem na działanie leku we wczesnym okresie ciąży. Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia temsyrolimusem. W trakcie leczenia należy zaprzestać karmienia piersią, ze względu na możliwość wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych związanych z temsyrolimusem. Zawartość etanolu należy wziąć pod uwagę w przypadku kobiet karmiących piersią. Lek zawiera glikol propylenowy - nie wykazano toksycznego wpływu glikolu propylenowego na rozród i rozwój potomstwa u zwierząt i ludzi, chociaż może on przenikać do mleka matki i być wchłaniany doustnie przez dziecko karmione piersią. Podanie glikolu propylenowego w dawce ≥50 mg/kg mc./dobę kobietom karmiącym piersią należy rozważyć w każdym przypadku indywidualnie. U samców szczurów zgłaszano przypadki zmniejszonej płodności i częściowo odwracalnego zmniejszenia ilości plemników w spermie.

Dożylnie. Lek musi być podawany pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Ok. 30 min przed rozpoczęciem podania każdej dawki temsyrolimusu pacjenci powinni otrzymać dożylnie difenhydraminę w dawce 25 mg do 50 mg (lub podobny lek przeciwhistaminowy). Leczenie temsyrolimusem należy kontynuować, dopóki pacjent nie przestanie odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub dopóki nie wystąpi groźna toksyczność. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym wynosi 25 mg we wlewie dożylnym trwającym 30-60 min raz w tygodniu. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu. Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek leku, wtedy dawka temsyrolimusu może być zmniejszana o 5 mg/tydz. Chłoniak z komórek płaszcza. Zalecana dawka wynosi 175 mg we wlewie trwającym 30-60 min raz w tyg., przez 3 tyg. Następnie tygodniowa dawka to 75 mg, podawane we wlewie trwającym 30-60 min. Podawanie dawki początkowej 175 mg wiązało się ze znacznym zwiększeniem liczby działań niepożądanych i wymagało zmniejszenia dawki i (lub) opóźnienia podawania dawek leku u większości pacjentów. Wpływ zastosowania dawki początkowej 175 mg na skuteczność leczenia nie jest obecnie znany. W przypadku podejrzenia wystąpienia reakcji niepożądanych może zaistnieć konieczność tymczasowego przerwania i (lub) zmniejszenia dawki temsyrolimusu, zgodnie z wytycznymi podanymi poniżej. Jeśli podejrzewana reakcja niepożądana nie daje się opanować poprzez opóźnianie dawek i (lub) zastosowanie optymalnej terapii, wtedy dawka temsyrolimusu powinna być zmniejszana zgodnie z wartościami podanymi poniżej. Stopnie redukcji dawki: stopień -1 - dawka początkowa 75 mg, dawka podtrzymująca - 50 mg; stopień -2 - dawka początkowa 50 mg, dawka podtrzymująca - 25 mg. Modyfikacja dawek na podstawie tygodniowej liczby ANC i płytek krwi: ANC ≥1,0 x 10⁹/l, płytki krwi ≥50 x 10⁹/l - 100% dawki należnej; ANC <1,0 x 10⁹/l, płytki krwi <50 x 10⁹/l - wstrzymanie leczenia; po powrocie parametrów do poziomu: ANC ≥1,0 x 10⁹/l (1000 komórek/mm³) i płytek krwi ≥50 x 10⁹/l (50 000 płytek/mm³) należy zredukować stosowaną dawkę o jeden stopień. Jeśli mimo to u pacjenta dochodzi do spadku wartości parametrów poniżej założonych wartości: ANC >1,0 x 10⁹/l i płytek krwi >50 x 10 /l, to wtedy kolejną, jeszcze niższą dawkę należy podać dopiero, gdy powyższe parametry wrócą do wartości docelowych. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne specjalne dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. W przypadku pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym 30-60 min raz w tyg. Nie zaleca się dostosowania dawki u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować temsyrolimusu u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie temsyrolimusu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach: rak nerkowokomórkowy i chłoniak z komórek płaszcza. W oparciu o dostępne dane, temsyrolimusu nie należy stosować u dzieci i młodzieży w leczeniu nerwiaka zarodkowego (neuroblastoma), mięsaka prążkowanokomórkowego i glejaka o wysokim stopniu złośliwości ze względu na zastrzeżenia dotyczące skuteczności. Sposób podania. Rozcieńczony roztwór musi być podawany w infuzji dożylnej. Aby uzyskać stężenie temsyrolimusu wynoszące 10 mg/ml, fiolkę koncentratu należy najpierw rozcieńczyć w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika. Po pobraniu wymaganej ilości mieszaniny temsyrolimusu i rozpuszczalnika (10 mg/ml) należy ją szybko wstrzyknąć do 9 mg/ml (0,9%) roztworu NaCl do wstrzykiwań.

Częstość i stopień ciężkości zdarzeń niepożądanych jest zależny od wielkości stosowanej dawki. Pacjentów otrzymujących dawkę początkową 175 mg/tydz. w leczeniu MCL należy uważnie monitorować, aby podjąć decyzję o konieczności zmniejszenia lub opóźnienia podania kolejnej dawki leku. Nie zaleca się stosowania temsyrolimusu u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) z rakiem nerkowokomórkowym mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak obrzęk, biegunka i zapalenie płuc. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) z chłoniakiem z komórek płaszcza mogą być bardziej podatni na pewne reakcje niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, niepokój, depresja, bezsenność, duszność, leukopenia, limfopenia, ból mięśni, ból stawów, utrata smaku, zawroty głowy, infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i katar. Zaburzenia czynności nerek. Brak badań u pacjentów z różnymi zaburzeniami czynności nerek. Nie badano stosowania temsyrolimusu u pacjentów poddawanych hemodializie. U pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym i (lub) wcześniejszą niewydolnością nerek otrzymujących temsyrolimus obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ze skutkiem śmiertelnym). Zaburzenia czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się dostosowywania dawek temsyrolimusu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l oraz łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako A lub B w skali Child-Pugh). W przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej przekraczające ponad 3 x GGN i jakakolwiek nieprawidłowość aktywności AspAT lub zdefiniowana jako C w skali Child-Pugh) zalecana dawka temsyrolimusu podawana dożylnie u pacjentów z wyjściową liczbą płytek ≥100 x 10⁹/l wynosi 10 mg we wlewie trwającym od 30-60 min raz w tyg. Krwawienie wewnątrzczaszkowe. Pacjenci z nowotworami w obrębie OUN (pierwotne nowotwory OUN lub przerzuty) i (lub) pacjenci leczeni przeciwzakrzepowo mogą charakteryzować się zwiększonym ryzykiem krwawienia śródczaszkowego (w tym ze skutkiem śmiertelnym) w trakcie leczenia temsyrolimusem. Małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość. Małopłytkowość i (lub) neutropenia stopnia 3. i 4. zostały zaobserwowane w ramach badania klinicznego pacjentów z MCL. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus i mających małopłytkowość może występować zwiększone ryzyko krwawienia, włączając krwawienie z nosa. Natomiast u pacjentów z graniczną neutropenią występuje zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej. Zgłaszano przypadki niedokrwistości w RCC i MCL. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem i okresowo później zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi. Zakażenia. U pacjentów może wystąpić osłabienie układu odpornościowego; należy ich uważnie obserwować w kierunku wystąpienia zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych. U pacjentów przyjmujących temsyrolimus, z których wielu przyjmowało również kortykosteroidy lub inne leki immunosupresyjne, zgłaszano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jiroveci (PCP), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. U pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Zaćma. U niektórych pacjentów przyjmujących równocześnie temsyrolimus i interferon-α (IFN-α) obserwowano przypadki zaćmy. Reakcje nadwrażliwości i (lub) reakcje w trakcie wlewu mogą wystąpić bardzo wcześnie w trakcie pierwszego wlewu, ale mogą również wystąpić podczas kolejnych wlewów. Należy obserwować pacjentów od rozpoczęcia wlewu oraz zapewnić dostęp do odpowiedniej aparatury ratującej życie. Wlew temsyrolimusu należy przerwać i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne, u wszystkich pacjentów, u których wystąpią ciężkie reakcje w trakcie wlewu. Przed podjęciem decyzji o kontynuacji podawania temsyrolimusu pacjentom, u których wystąpiły ciężkie lub zagrażające życiu reakcje, należy dokonać oceny ryzyka do korzyści. Jeśli pomimo zastosowania premedykacji w trakcie wlewu temsyrolimusu u pacjenta rozwinie się reakcja nadwrażliwości, wlew powinien zostać przerwany, a pacjent poddany obserwacji przez okres co najmniej 30-60 min (w zależności od stopnia ciężkości reakcji). Na podstawie decyzji lekarza, podawanie leku może zostać wznowione, po podaniu antagonisty receptora H₁ (difenhydramina lub podobny lek antyhistaminowy) i antagonisty receptora H₂ (famotydyna 20 mg dożylnie lub ranitydyna 50 mg dożylnie) ok. 30 min przed wznowieniem wlewu temsyrolimusu. Można rozważyć podanie kortykosteroidów; jednakże skuteczność leczenia kortykosteroidami nie została w tym przypadku ustalona. Wlew może być wznowiony ze zmniejszoną prędkością podawania (do 60 min) i powinien zostać zakończony w ciągu 6 h od momentu, w którym temsyrolimus dodano po raz pierwszy do 9 mg/ml (0,9%) roztworu NaCl do wstrzykiwań. Przed rozpoczęciem dożylnego wlewu temsyrolimusu zalecane jest podanie pacjentom leku antyhistaminowego H₁, należy więc zachować ostrożność w przypadku stosowania temsyrolimusu u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na leki antyhistaminowe lub u pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leków antyhistaminowych z innych powodów natury medycznej. Z doustnym podawaniem syrolimusu wiązało się występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry oraz alergicznego zapalenia naczyń. Hiperglikemia. Należy poinformować pacjentów, że leczenie temsyrolimusem może wiązać się ze zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i u pacjentów bez tej choroby. Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawki lub włączenia leczenia insuliną i (lub) substancjami hipoglikemizującymi. Należy zalecić pacjentom zgłaszanie przypadków wzmożonego pragnienia lub zwiększenia objętości i częstości oddawanego moczu. Śródmiąższowe choroby płuc. Wśród pacjentów przyjmujących temsyrolimus dożylnie raz w tygodniu zgłaszano przypadki niespecyficznego śródmiąższowego zapalenia płuc, prowadzące również do zgonu. U niektórych z tych pacjentów choroba miała przebieg bezobjawowy lub z minimalnymi objawami i została wykryta przy użyciu tomografii komputerowej lub prześwietlenia klatki piersiowej. Inni pacjenci zgłaszali się z objawami, takimi jak duszność, kaszel czy gorączka. W przypadku niektórych pacjentów wymagane było odstawienie temsyrolimusu lub zastosowanie leczenia kortykosteroidami i (lub) antybiotykami, natomiast część pacjentów kontynuowała leczenie bez konieczności dodatkowych interwencji. Przed rozpoczęciem leczenia temsyrolimusem zaleca się, aby pacjenci byli poddani ocenie radiograficznej tj. tomografia komputerowa płuc lub prześwietlenie klatki piersiowej. Można rozważyć okresowe badania kontrolne. Zaleca się, aby pacjenci byli ściśle obserwowani w zakresie wystąpienia klinicznych objawów z układu oddechowego oraz należy poinformować pacjentów, żeby zgłaszali niezwłocznie wystąpienie lub nasilenie objawów z układu oddechowego. Jeżeli rozwiną się klinicznie znaczące objawy ze strony układu oddechowego, podawanie temsyrolimusu można wstrzymać do czasu ustąpienia tych objawów oraz poprawy objawów radiologicznych związanych z zapaleniem płuc. W diagnostyce różnicowej należy rozważyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PCP). Można rozważyć zastosowanie leczenia empirycznego kortykosteroidami i (lub) antybiotykami. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest przyjmowanie kortykosteroidów można rozważyć zastosowanie profilaktyki PCP. Hiperlipidemia. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się ze zwiększeniem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy krwi. W takich przypadkach wymagane jest włączenie leczenia lub zwiększenie dawki substancji obniżających stężenie lipidów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia temsyrolimusem należy badać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi. Znana zależność między stosowaniem temsyrolimusu, a hiperlipidemią może predysponować do zawału mięśnia sercowego. Powikłania w gojeniu ran. Stosowanie temsyrolimusu wiązało się z nieprawidłowym procesem gojenia ran, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas stosowania temsyrolimusu w okresie okołooperacyjnym. Nowotwory złośliwe. Immunosupresja może prowadzić do wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, w szczególności skóry. Jak zwykle w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie ubrań ochronnych i stosowanie kremów z filtrem z wysoką ochroną przeciwsłoneczną. Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Równoczesne stosowanie inhibitorów ACE i (lub) blokerów kanału wapniowego. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania temsyrolimusu z inhibitorami ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerami kanału wapniowego (np. amlodypiną). Substancje indukujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna oraz ziele dziurawca są silnymi induktorami cytochromu CYP3A4/5 i mogą zmniejszać sumaryczną ekspozycję na substancje czynne leku - temsyrolimus i jego metabolit syrolimus. Dlatego też w przypadku pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym należy unikać ciągłego podawania ponad 5-7 dni z substancjami indukującymi CYP3A4/5. W przypadku pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy unikać jednoczesnego podawania substancji indukujących CYP3A4/5, ze względu na większą dawkę temsyrolimusu. Substancje hamujące metabolizm CYP3A. Substancje, takie jak inhibitory proteazy (nelfinawir, rytonawir), substancje przeciwgrzybicze (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol) i nefazodon są silnymi inhibitorami CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie substancji czynnych leku we krwi - temsyrolimusu i jego metabolitu syrolimusu. W związku z powyższym należy unikać równoczesnego stosowania z substancjami mogącymi silnie hamować CYP3A4. Równoczesne leczenie substancjami o umiarkowanym hamowaniu cytochromu CYP3A4 (np. aprepitant, erytromycyna, flukonazol, werapamil, sok grejpfrutowy) powinno być przeprowadzone z zachowaniem należnej ostrożności wyłącznie u pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, a w przypadku pacjentów otrzymujących dawki wyższe niż 25 mg należy go unikać. Należy rozważyć możliwość zastosowania alternatywnych metod leczenia z wykorzystaniem substancji bez potencjału hamowania cytochromu CYP3A4. Substancje mające wpływ na glikoproteinę P. Jednoczesne stosowanie inhibitorów mTOR z inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) może spowodować zwiększenie stężenia inhibitorów mTOR we krwi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania temsyrolimusu z lekami, które hamują glikoproteinę P. Należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczna modyfikacja dawki temsyrolimusu. Szczepienie w trakcie leczenia temsyrolimusem może być mniej skuteczne. W trakcie leczenia temsyrolimusem należy unikać stosowania żywych szczepionek (np. szczepionki przeciwko odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka BCG, szczepionka przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21a). Substacje pomocnicze. Po pierwszym rozcieńczeniu koncentratu w 1,8 ml dołączonego rozpuszczalnika mieszanina koncentratu i rozpuszczalnika zawiera 35% obj. etanolu, tj. do 0,693 g na dawkę 25 mg temsyrolimusu, co odpowiada 18 ml piwa lub 7 ml wina na dawkę. Pacjenci przyjmujący większą dawkę temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza mogą otrzymać do 4,85 g etanolu (co odpowiada 122 ml piwa lub 49 ml wina na dawkę). Przykład ekspozycji na etanol w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o mc. 70 kg spowoduje narażenie na etanol wynoszące 69,32 mg/kg mc., co może spowodować zwiększenie stężenia alkoholu we krwi o ok. 11,5 mg/100 ml. Dla porównania, u osoby dorosłej po wypiciu kieliszka wina lub 500 ml piwa, stężenie alkoholu we krwi wyniesie prawdopodobnie ok. 50 mg/100 ml. Ilość etanolu w tym leku prawdopodobnie nie będzie miała wpływu na dorosłych i młodzież, a jego działanie u dzieci prawdopodobnie nie będzie zauważalne. Może powodować pewne działania, np. senność u noworodków i młodszych dzieci. Zawartość etanolu w preparacie należy dokładnie rozważyć u następujących grup pacjentów, którzy mogą być bardziej narażeni na działania niepożądane związane z etanolem: kobiety w ciąży lub karmiące piersią; pacjenci cierpiący na chorobę alkoholową. Zawartość etanolu należy uwzględnić podczas stosowania leku u kobiet w ciąży bądź też karmiących piersią, dzieci i osób z grup wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobą wątroby lub padaczką. Ilość alkoholu w preparacie może zmieniać efekt działania innych leków. Jednoczesne podawanie z lekami zawierającymi np. glikol propylenowy lub etanol może prowadzić do kumulacji etanolu i wywoływać działania niepożądane, szczególnie u małych dzieci o małej zdolności metabolicznej lub z niedojrzałością metaboliczną. Lek zawiera glikol propylenowy. Przykład ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o maksymalną pojedynczą dawkę dobową jest następujący: podanie większej dawki temsyrolimusu, tj. 175 mg, w początkowej terapii chłoniaka z komórek płaszcza osobie dorosłej o mc. 70 kg spowoduje narażenie na glikol propylenowy wynoszące 50,33 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby, którzy stosują dawkę glikolu propylenowego wynoszącą ≥50 mg/kg mc./dobę, powinni pozostawać pod kontrolą lekarza, w tym należy u nich wykonywać pomiar luki osmolarnej i (lub) anionowej, z powodu różnych działań niepożądanych przypisywanych glikolowi propylenowemu, jak zaburzenia czynności nerek (ostra martwica kanalików nerkowych), ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności wątroby. Długotrwałe stosowanie leków zawierających glikol propylenowy, jak również jednoczesne podawanie z innymi substratami dehydrogenazy alkoholowej (np. etanolem) zwiększa ryzyko kumulacji glikolu propylenowego i toksyczności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Dawki glikolu propylenowego ≥1 mg/kg mc./dobę mogą powodować ciężkie działania niepożądane u noworodków, natomiast dawki ≥50 mg/kg mc./dobę mogą powodować działania niepożądane u dzieci w wieku poniżej 5 lat i można je stosować wyłącznie po indywidualnym rozważeniu każdego przypadku.

4. MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane mogą być bardziej nasilone u pacjentów otrzymujących wyższą dawkę leku tj. 175
mg/tydzień podczas początkowej fazy leczenia chłoniaka z komórek płaszcza.

Najbardziej istotne działania niepożądane, które mogą wystąpić w trakcie leczenia lekiem Torisel zostały
wymienione poniżej. Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z nich, należy natychmiast szukać pomocy
medycznej.

Reakcje alergiczne
Jeżeli u pacjenta wystąpią objawy obrzęku naczynioruchowego, takie jak obrzęk twarzy, języka lub gardła oraz
trudności w oddychaniu, należy natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce.

Jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów podczas podawania leku Torisel, lekarz lub pielęgniarka
zatrzymają wlew leku.

Krwawienie do mózgu
Należy natychmiast szukać pomocy medycznej, jeżeli pacjent jest zdezorientowany, niezwykle zmęczony, ma
trudności z mówieniem lub przełykaniem, a jego źrenice są różnej wielkości. Objawy te mogą być
spowodowane krwawieniem do mózgu.

Nakłucie, rozdarcie lub przedziurawienie jelita
Należy natychmiast szukać pomocy medycznej, jeżeli u pacjenta występuje ból brzucha, wysoka gorączka,
nudności i wymioty lub krew w stolcu. Objawy te mogą być spowodowane perforacją jelita.

Niewydolność nerek
Należy natychmiast szukać pomocy medycznej, jeżeli u pacjenta występuje ogólny obrzęk, zadyszka,
zmęczenie. Objawy te mogą być spowodowane nagłym zmniejszeniem czynności nerek.

Zator w płucach

Należy natychmiast szukać pomocy medycznej, jeżeli u pacjenta występuje zadyszka, ból w klatce piersiowej,
wykrztuszanie krwi, przyspieszona praca serca, nudności, omdlenia, pocenie się, świszczący oddech i wilgotna
lub blada skóra. Objawy te mogą być spowodowane przez zakrzep krwi w płucach.

Pacjent powinien również natychmiast powiedzieć lekarzowi
- jeżeli występuje u niego kaszel, ból w klatce piersiowej, trudności w oddychaniu. Lekarz może zlecić
  prześwietlenie klatki piersiowej.
- jeśli zmniejszyła się liczba białych krwinek. Może to zwiększyć ryzyko gorączki i zakażenia.
- jeśli zmniejszyła się liczba płytek krwi (rodzaj komórek krwi wspomagających krzepnięcie
  krwi). Może to zwiększyć ryzyko krwawienia w organizmie.
- jeśli zwiększyło się stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi.
- jeśli u pacjenta występuje nadmierne pragnienie lub zwiększona częstość i ilość oddawanego
  moczu. Lekarz może zalecić leczenie insuliną i (lub) doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi.
- jeśli pacjent ostatnio był poddany zabiegowi chirurgicznemu. Lekarz może opóźnić podanie leku Torisel,
  do czasu pełnego wygojenia się rany, ponieważ lek ten może zaburzać proces gojenia istniejącej rany.

Inne działania niepożądane leku Torisel mogą obejmować

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób)
Ogólne odczucie osłabienia, dreszcze, obrzęk wywołany zatrzymaniem płynów, ból (w tym ból brzucha,
pleców, klatki piersiowej i stawów), mdłości (nudności i wymioty), biegunka, zaparcie, ból głowy, gorączka,
opryszczka i stany zapalne w jamie ustnej i (lub) przewodzie pokarmowym, kaszel, zapalenie płuc, krwotok z
nosa, wysypka, swędzenie, suchość skóry, zmniejszony apetyt, zadyszka, niskie stężenie potasu we krwi (co
może powodować osłabienie mięśni), mała liczba krwinek czerwonych, zmniejszona liczba jednego z typów
krwinek białych co jest związane ze zwiększonym ryzykiem zakażenia, wysokie stężenie cukru we krwi,
wysokie stężenie cholesterolu, wysokie stężenie triglicerydów, ropień, zakażenia (w tym zakażenie oka, grypa,
zakażenia wirusowe, zapalenie oskrzeli), nieprawidłowa czynność nerek (w tym niewydolność nerek), badania
krwi wykazujące zmiany czynności nerek, zmiana odczuwania smaku, trudności z zasypianiem, mała liczba
płytek krwi, która może powodować wystąpienie krwawienia i siniaków.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób)
Katar, zaczerwienienie i obrzęk dziąseł, ból w jamie ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), wzdęcie, ból
gardła, wysokie ciśnienie tętnicze krwi, zaczerwienione oczy włączając nadmierne
łzawienie, utrata odczuwania smaku, zaczerwienienie i obrzęk mieszków włosowych w skórze, reakcje alergiczne,
ciężkie złuszczanie skóry, zwiększona krzepliwość krwi (w tym zakrzepica żył), niskie stężenie wapnia we krwi,
niskie stężenie fosforanów we krwi, zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc, płyn w jamie opłucnej,
zakażenie krwi, odwodnienie, pobudzenie, depresja, drętwienie i mrowienie skóry, zawroty głowy, senność,
krwawienie (z warg, jamy ustnej, żołądka lub jelit), zapalenie wyściółki żołądkowej, trudności z połykaniem,
wylewy do skóry (siniaki), małe krwawienia, zaburzenia paznokci, trądzik, drożdżyca, zakażenie grzybicze,
zakażenia dróg moczowych, torbiele, badanie krwi wykazujące zmiany czynności wątroby, wysokie stężenie
związków tłuszczowych innych niż triglicerydy we krwi, cukrzyca, ból mięśni.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
Wysięk osierdziowy (gromadzenie się płynu wokół serca, które może wymagać drenażu i wpływać na przepływ
krwi).

Krwawienie do mózgu u pacjentów z guzami mózgu lub otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe, krwawienie
do oczu.

Zator w płucach, perforacja jelita, problemy z gojeniem ran po operacji, zapalenie i obrzęk krtani.

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 osób)

Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci.

Działania niepożądane, których częstość jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

Obrzęk twarzy, warg, języka i gardła mogący powodować trudności w oddychaniu.

Ciężkie reakcje na skórze i (lub) błonie śluzowej, które mogą obejmować bolesne pęcherze i gorączkę (zespół
Stevensa-Johnsona).

Ból mięśni o nieustalonej przyczynie, wrażliwość lub osłabienie, które mogą wskazywać na uszkodzenie mięśni
(rabdomioliza).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Równoczesne stosowanie temsyrolimusu i sunitynibu powodowało toksyczność wymagającą ograniczenia dawki. Toksyczność wymagająca ograniczenia dawki (wysypka rumieniowa plamistogrudkowa stopnia 3. i (lub) 4., dna i (lub) zapalenie tkanki łącznej wymagające hospitalizacji) została stwierdzona u 2 z 3 leczonych pacjentów z pierwszej kohorty w badaniu 1 fazy, po dawkach 15 mg temsyrolimusu dożylnie na tydzień oraz 25 mg sunitynibu doustnie na dobę (w dniach 1-28, następnie 2-tyg. przerwa). U pacjentów, którzy równocześnie otrzymywali temsyrolimus lub inne inhibitory mTOR w skojarzeniu z inhibitorem ACE (np. ramiprylem) i (lub) blokerem kanału wapniowego (np. amlodypiną), częściej obserwowano obrzęk naczynioruchowy (w tym reakcje opóźnione, występujące dwa miesiące po rozpoczęciu leczenia). Jednoczesne podanie temsyrolimusu i ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4/5) nie miało istotnego wpływu na C_max i AUC temsyrolimusu po podaniu dożylnym, jednak zmniejszało C_max syrolimusu o 65%, a AUC o 56% w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. W związku z powyższym, należy unikać równoczesnego stosowania substancji mogących indukować CYP3A4/5 (np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca). Jednoczesne podanie temsyrolimusu w dawce 5 mg i ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) nie miało istotnego wpływu na C_max i AUC temsyrolimusu, jednak AUC syrolimusu wzrosło 3,1-krotnie, zaś sumaryczne AUC_sum (dla temsyrolimusu + syrolimusu) wzrosło 2,3-krotnie w porównaniu z podawaniem samego temsyrolimusu. Nie ustalono wpływu na stężenie syrolimusu w postaci niezwiązanej, jednak oczekuje się, że będzie on większy niż wpływ na stężenia we krwi pełnej z uwagi na nasycalny charakter wiązania z krwinkami czerwonymi. Wpływ ten może być wyraźniejszy w przypadku dawki 25 mg. Dlatego substancje będące silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. nelfinawir, rytonawir, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, nefazodon) zwiększają stężenie syrolimusu we krwi. Należy unikać równoczesnego stosowania temsyrolimusu z tymi substancjami. Jednoczesne leczenie z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. diltiazem, werapamil, klarytromycyna, erytromycyna, aprepitant, amiodaron) powinno być podejmowane jedynie z zachowaniem należnej ostrożności w przypadku pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg, natomiast należy unikać go w przypadku pacjentów otrzymujących dawki większe niż 25 mg. Podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem (inhibitor P-gp) występowały przypadki zwiększonego stężenia we krwi innych inhibitorów mTOR. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego (zarówno w odniesieniu do C_max, jak i AUC) zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania usuwania P-gp z jelit przez kannabidiol. W warunkach in vitro wykazano, że temsyrolimus jest substratem P-gp. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania kannabidiolu z temsyrolimusem, prowadzić ścisłą obserwację pacjenta pod względem działań niepożądanych, a w razie konieczności zmodyfikować dawkę temsyrolimusu. Nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie temsyrolimusu z substancjami metabolizowanymi przez CYP2D6 będzie miało kliniczne znaczący wpływ. Wpływ temsyrolimusu w dawkach 175 mg i 75 mg na stężenie substancji metabolizowanych przez cytochrom CYP3A4/5 nie został zbadany. Jednakże, badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby, a następnie modelowanie farmakokinetyczne uwarunkowane fizjologicznie wskazują, że stężenie we krwi osiągane po podaniu dawki 175 mg temsyrolimusu może prowadzić do znaczącego zahamowania CYP3A4/5. Dlatego należy zachować ostrożność, stosując równocześnie temsyrolimus w dawce 175 mg z lekami metabolizowanymi głównie przez CYP3A4/5 oraz lekami o wąskim przedziale terapeutycznym. Kiedy temsyrolimus jest podawany z lekami będącymi substratami glikoproteiny-P (np. digoksyna, winkrystyna, kolchicyna, dabigatran, lenalidomid i paklitaksel) należy prowadzić ścisłą obserwację w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z podawaniem tych leków. Temsyrolimus był powiązany z wystąpieniem fosfolipidozy u szczurów. Fosfolipidozy nie obserwowano u myszy i małp leczonych temsyrolimusem, ani też u pacjentów leczonych temsyrolimusem. Mimo, iż pacjenci przyjmujący temsyrolimus nie są zagrożeni wystąpieniem fosfolipidozy, istnieje możliwość, że równoczesne podawanie temsyrolimusu z innymi substancjami o właściwościach amfifilowych, np. amiodaron lub statyny, może spowodować wzrost ryzyka wystąpienia amfifilnej toksyczności płucnej.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl