Triveram 20 mg + 10 mg + 5 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera atorwastatynę, peryndopryl z argininą oraz amlodypinę, odpowiednio: 10 mg+5 mg+5 mg; 20 mg+5 mg+5 mg; 20 mg+10 mg+5 mg; 20 mg+10 mg+10 mg; 40 mg+10 mg+10 mg. Tabletki zawierają laktozę.

Połączenie leku hipolipemizującego (atorwastatyna) z inhibitorem ACE (peryndopryl) oraz z antagonistą wapnia (amlodypina). Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. Zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein we krwi poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Skutecznie zmniejsza LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leki zmniejszające stężenie lipidów we krwi. Peryndopryl jest inhibitorem ACE (enzymu katalizującego przemianę angiotensyny I do wazopresyjnej angiotensyny II, jak również rozpad bradykininy). Zahamowanie aktywności ACE powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II we krwi, co prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny) oraz do zmniejszenia wydzielania aldosteronu. Zahamowanie aktywności ACE powoduje także zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to także aktywację układu prostaglandyn). Możliwe jest, że ten mechanizm uczestniczy w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz jest częściowo odpowiedzialny za określone działania niepożądane (np. kaszel). Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy dihydropirydyny. Hamuje przepływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek błony mięśniowej naczyń. Działa przeciwnadciśnieniowo poprzez bezpośredni wpływ rozkurczający na mięśnie gładkie naczyń. Amlodypina redukuje następstwa niedokrwienia w dwóch mechanizmach: rozszerza tętniczki obwodowe, co powoduje redukcję całkowitego oporu obwodowego i prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego; rozszerza główne tętnice i tętniczki wieńcowe, zarówno w obszarze zdrowym jak i niedokrwionym. Takie rozszerzenie naczyń zwiększa zaopatrzenie w tlen u pacjentów z dławicą Prinzmetala. Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając C_max w czasie1-2 h. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. W ≥ 98% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom CYP3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Około 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi przypisuje się aktywnym metabolitom. Wydalana jest z żółcią. T_0,5 wynosi około 14 h. T_0,5 działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20-30 h, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów. Po podaniu doustnym peryndopryl wchłania się szybko, osiągając C_max w ciągu 1 h. Peryndopryl jest prolekiem - 27% podanej dawki peryndoprylu, znajdującej się w krążeniu, to czynny metabolit - peryndoprylat. Peryndoprylat osiąga C_max w ciągu 3-4 h. Pokarm zmniejsza przemianę w peryndoprylat, a więc dostępność biologiczną. Peryndoprylat wiąże się z białkami osocza w ok. 20%. Jest wydalany z moczem; T_0,5 w końcowej fazie eliminacji jego wolnej frakcji wynosi około 17 h. Po podaniu doustnym amlodypina dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, osiągając C_max w ciągu 6-12 h po podaniu. Biodostępność wynosi 64-80%. Pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny. W 97,5% wiąże się z białkami osocza. Amlodypina jest w dużym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Jest wydalana z moczem w postaci metabolitów (60%) i postaci niezmienionej (10%). Nie jest usuwana z organizmu podczas dializy. T_0,5 amlodypiny wynosi 35-50 h i umożliwia dawkowanie raz na dobę.

Leczenie substytucyjne nadciśnienia tętniczego samoistnego i (lub) stabilnej choroby wieńcowej, powiązanej z pierwotną hipercholesterolemią lub hiperlipidemią mieszaną, u dorosłych pacjentów skutecznie leczonych atorwastatyną, peryndoprylem i amlodypiną, podawanymi jednocześnie w tych samych dawkach jak w leku złożonym, ale jako oddzielne preparaty.

Nadwrażliwość na atorwastatynę lub inne statyny, na peryndopryl lub którykolwiek inhibitor ACE, na amlodypinę lub pochodne dihydropirydyny, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększone aktywności aminotransferaz przekraczające 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Ciężkie niedociśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi, stosowanymi w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierającymi glekaprewir z pibrentaswirem. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. przerostowa kardiomiopatia zawężająca i zwężenie zastawki aortalnej wysokiego stopnia). Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po przebyciu ostrego zawału serca. Obrzęk naczynioruchowy (obrzęk Quinckego), związany z uprzednim leczeniem inhibitorami ACE, w wywiadzie. Wrodzony lub idiopatyczny obrzęk naczynioruchowy. Jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²). Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznych metod antykoncepcji. Jednoczesne stosowanie z preparatem zawierającym sakubitryl i walsartan; nie wolno rozpoczynać leczenia lekiem Triveram przed upływem 36 h od podania ostatniej dawki preparatu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym. Znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę.

Lek jest przeciwwskazany w ciąży i okresie karmienia piersią. Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlę od karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym 3-7%, z wartością maksymalną wynoszącą 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt nie jest znany. Podczas leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. Nie wykazano wpływu atorwastatyny i peryndoprylu na płodność. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia zgłaszano przemijające zmiany biochemiczne w główkach plemników. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu atorwastatyny na płodność samców i samic. Brak wpływu peryndoprylu na zdolności rozrodcze lub płodność. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.

Doustnie. Dorośli: 1 tabl. raz na dobę. Lek złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii. Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, należy dostosować dawki poszczególnych składników. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem lub letermowir stosowany w profilaktyce zakażenia cytomegalowirusem, nie należy podawać dawki atorwastatyny w preparacie Triveram, większej niż 20 mg/dobę. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. Szczególne grupy pacjentów. Lek można stosować u pacjentów z CCr ≥60 ml/min; nie jest odpowiedni dla pacjentów z CCr <60 ml/min. U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników. U pacjentów w podeszłym wieku, stosując lek należy uwzględnić czynność nerek. Zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby; nie stosować u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży - nie zaleca się stosowania. Sposób podawania. Lek należy przyjmować w pojedynczej dawce raz dobę, rano, przed posiłkiem.

Ze względu na zawartość atorwastatyny, należy okresowo przeprowadzać badania czynności wątroby. Pacjentów, u których wystąpią jakiekolwiek objawy wskazujące na zaburzenie czynności wątroby, należy poddać badaniom czynności wątroby. Pacjentów, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz, należy monitorować aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz, większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy, zaleca się zmniejszenie dawki atorwastatyny za pomocą poszczególnych składników lub odstawienie atorwastatyny. Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby oraz u pacjentów, który spożywają znaczne ilości alkoholu i (lub) z przebytą chorobą wątroby. Jeśli jest konieczna zmiana dawkowania, dostosowania dawki należy dokonać za pomocą poszczególnych składników. Rzadko stosowanie inhibitorów ACE było związane z wystąpieniem zespołu rozpoczynającego się od żółtaczki cholestatycznej oraz prowadzącego do rozwoju piorunującej martwicy wątroby i (czasami) zgonu. U pacjentów otrzymujących lek, u których rozwinęła się żółtaczka, lub u których obserwuje się znaczne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, należy przerwać leczenie preparatem Triveram i zastosować odpowiednie postępowanie medyczne. T_0,5 amlodypiny jest wydłużony i wartości AUC są większe u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. Może być konieczne monitorowanie pacjentów leczonych preparatem i mających ciężkie zaburzenie czynności wątroby. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby lub z niewyjaśnionymi, utrzymującymi się zwiększonymi aktywnościami aminotransferaz, przekraczającymi 3-krotnie GGN. Atorwastatyna może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, co może prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w trakcie leczenia niektórymi statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami, obecność przeciwciał przeciwko reduktazie HMG-CoA oraz poprawa po zastosowaniu leków immunosupresyjnych. Aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas pierwszego oznaczania aktywność CK jest istotnie zwiększona (>5-krotnej GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Atorwastatynę należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy oznaczyć aktywność CK w następujących przypadkach: zaburzenie czynności nerek; niedoczynność tarczycy; choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym; wcześniejsze wystąpienie uszkodzeń mięśni po stosowaniu statyn lub fibratów; choroba wątroby w wywiadzie i (lub) spożywanie dużych ilości alkoholu; u osób >70 lat konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy; w sytuacjach, w których stężenie statyny w osoczu może być zwiększone, np. interakcje oraz specjalne grupy pacjentów, w tym podgrupy genetyczne. W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko leczenia względem możliwych korzyści, zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CK jest w oznaczeniu początkowym istotnie zwiększona (>5-krotnej górnej granicy normy), nie należy rozpoczynać leczenia. Podczas leczenia: należy nakazać pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia bólów mięśniowych, kurczów lub osłabienia mięśni, zwłaszcza jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka; jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego lek Triveram, należy oznaczyć aktywność CK, jeśli jest ona istotnie zwiększona (>5-krotnej GGN), leczenie należy przerwać; jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i na co dzień wywołują dyskomfort u pacjenta, to wówczas, nawet gdy aktywność CK jest ≤ 5-krotnej górnej granicy normy, należy rozważyć przerwanie terapii; jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie atorwastatyny lub innej statyny w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej; leczenie preparatem Triveram musi być natychmiast przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie aktywności CK (>10-krotnej GGN) lub gdy wystąpi rabdomioliza, bądź podejrzewa się jej wystąpienie. Ze względu na zawartość atorwastatyny w produkcie, ryzyko wystąpienia rabdomiolizy jest zwiększone, gdy lek jest podawany jednocześnie z pewnymi preparatami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu, takimi jak silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem itd.). Ryzyko miopatii może być również zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem, ledypaswir z sofosbuwirem), erytromycyny, niacyny lub ezetymibu. W miarę możliwości należy rozważyć zastosowanie alternatywnych substancji (niewykazujących interakcji) zamiast wymienionych powyżej. W przypadkach konieczności jednoczesnego stosowania wymienionych substancji z preparatem Triveram, należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane z jednoczesnym leczeniem. Jeśli pacjenci otrzymują preparaty zwiększające stężenie atorwastatyny w osoczu, zaleca się zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny, dlatego należy rozważyć zmniejszenie dawki za pomocą poszczególnych składników. Dodatkowo, w przypadku silnych inhibitorów CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny i zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną tych pacjentów. Ze względu na atorwastatynę, leku nie należy jednocześnie podawać z kwasem fusydowym, lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów). Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast skonsultował się z lekarzem, jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy osłabienia mięśni, ból lub tkliwość mięśni. Leczenie statynami może być wznowione siedem dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy niezbędne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania leku Triveram i kwasu fusydowego należy rozważyć jedynie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc w trakcie leczenia niektórymi statynami, szczególnie w terapii długookresowej. W razie podejrzenia śródmiąższowej choroby płuc u pacjenta należy przerwać leczenie preparatem. Istnieją dowody wskazujące, że statyny jako grupa leków zwiększają stężenie glukozy i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować stopień hiperglikemii, przy którym właściwe jest formalne leczenie cukrzycy. Jednak zmniejszenie ryzyka dotyczącego naczyń, powodowane przez statyny, przewyższa to ryzyko, i z tego względu nie powinno być ono przyczyną przerwania terapii preparatem. Podczas leczenia preparatem pacjenci obarczeni ryzykiem (ze stężeniem glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) powinni być monitorowani zarówno pod względem objawów klinicznych jak i parametrów biochemicznych, zgodnie z krajowymi wytycznymi. U pacjentów chorych na cukrzycę, leczonych doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną, należy ściśle monitorować stężenie glukozy podczas pierwszego miesiąca leczenia lekami zawierającymi inhibitor ACE. Lek należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością serca (obserwowano większą częstość wystąpienia obrzęku płuc u pacjentów stosujących amlodypinę, w porównaniu z pacjentami stosującymi placebo). Leki zawierające antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy ostrożnie stosować u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Inhibitory ACE, takie jak peryndopryl, mogą powodować nadmierne obniżenie ciśnienia tętniczego. Objawowe niedociśnienie tętnicze występuje rzadko u pacjentów z niepowikłanym nadciśnieniem tętniczym, pojawia się częściej u pacjentów odwodnionych, np. z powodu stosowania leków moczopędnych, diety ubogosodowej, dializ, gdy występuje biegunka lub wymioty, lub u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem reninozależnym. U pacjentów z objawową niewydolnością serca związaną z niewydolnością nerek lub bez niewydolności nerek, obserwowano objawowe niedociśnienie tętnicze. Jest to najbardziej prawdopodobne u pacjentów z cięższym stopniem niewydolności serca, na co wskazuje stosowanie dużych dawek pętlowych leków moczopędnych, hiponatremia lub czynnościowe zaburzenie nerek. Pacjentów ze zwiększonym ryzykiem objawowego niedociśnienia tętniczego należy dokładnie kontrolować podczas rozpoczynania terapii i dostosowania dawki. Podobnie pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub chorobą naczyń mózgowych, u których nadmierny spadek ciśnienia tętniczego może powodować zawał mięśnia serca lub incydent naczyniowomózgowy. Wystąpienie przemijającego niedociśnienia tętniczego nie jest przeciwwskazaniem do podania dalszych dawek, co zazwyczaj odbywa się bez trudności, gdy ciśnienie tętnicze zwiększy się po zwiększeniu objętości wewnątrznaczyniowej. U niektórych pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, z prawidłowym lub niskim ciśnieniem tętniczym, po peryndoprylu może wystąpić dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi. Jest to spodziewany wpływ leku i zwykle nie jest przyczyną przerwania leczenia. Jeśli niedociśnienie tętnicze staje się objawowe, może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia preparatem. Peryndopryl należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze zwężeniem zastawki mitralnej lub znaczącym zwężeniem zastawki aortalnej, które nie jest zwężeniem dużego stopnia. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów ze znacznym zwężeniem drogi odpływu z lewej komory. Nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania peryndoprylu z argininą u pacjentów po świeżym przeszczepieniu nerki. Podczas leczenia inhibitorami ACE pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy zaopatrującej jedyną nerkę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego oraz niewydolności nerek. Leczenie lekami moczopędnymi może stanowić dodatkowy czynnik ryzyka. Zmniejszona czynność nerek może przebiegać z jedynie niewielkimi zmianami stężenia kreatyniny w surowicy, nawet u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej. Lek może być stosowany u pacjentów z klirensem kreatyniny ≥60 ml/min i nie jest odpowiedni dla pacjentów z klirensem kreatyniny <60 ml/min. U takich pacjentów zaleca się indywidualne dostosowanie dawki poszczególnych składników. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek rutynowe monitorowanie stężenia potasu i kreatyniny jest częścią prawidłowego postępowania medycznego. U pacjentów z objawową niewydolnością serca, niedociśnienie tętnicze występujące po rozpoczęciu leczenia peryndoprylem może prowadzić do dalszego zaburzenia czynności nerek. W takiej sytuacji zgłaszano wystąpienie ostrej niewydolności nerek, zwykle przemijającej. U niektórych pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy nerkowej jedynej nerki, którzy byli leczeni inhibitorami ACE, obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zwykle przemijające po przerwaniu leczenia. Dotyczy to szczególnie pacjentów z niewydolnością nerek. W przypadku nadciśnienia nerkowo-naczyniowego istnieje także zwiększone ryzyko ciężkiego niedociśnienia tętniczego i niewydolności nerek. U niektórych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym bez uprzedniej choroby naczyń nerkowych obserwowano zwiększenie stężenia mocznika we krwi i kreatyniny w surowicy, zazwyczaj nieznaczne i przemijające, zwłaszcza w sytuacjach, kiedy peryndopryl był stosowany jednocześnie z lekiem moczopędnym. Objawy takie z większym prawdopodobieństwem mogą wystąpić u pacjentów z istniejącym zaburzeniem czynności nerek. Może być konieczne zmniejszenie dawki i (lub) odstawienie leku moczopędnego, i (lub) leku Triveram. U pacjentów z niewydolnością nerek amlodypina może być stosowana w zwykłych dawkach. Zmiany stężeń amlodypiny w osoczu nie korelują ze stopniem zaburzenia czynności nerek. Amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy. Nie badano działania preparatu złożonego Triveram u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Dawki preparatu Triveram powinny być takie, aby odpowiadały zalecanym dawkom poszczególnych składników przyjmowanych oddzielnie. U pacjentów poddawanych dializie z użyciem błon o dużej przepuszczalności (high-flux) i leczonych jednocześnie inhibitorem ACE, zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych. U tych pacjentów należy rozważyć zastosowanie błon dializacyjnych innego typu lub leku przeciwnadciśnieniowego z innej grupy. Rzadko zgłaszano obrzęk naczynioruchowy twarzy, kończyn, warg, błon śluzowych, języka, głośni i (lub) krtani u chorych leczonych peryndoprylem. Obrzęk może wystąpić w każdym momencie leczenia. W takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie preparatu, a pacjent powinien być obserwowany do czasu całkowitego ustąpienia objawów. Gdy obrzęk obejmuje tylko twarz i wargi, zaburzenia zazwyczaj ustępują bez leczenia, jednak można zastosować leki przeciwhistaminowe w celu złagodzenia objawów. Obrzęk naczynioruchowy związany z obrzękiem krtani może powodować zgon. W przypadku, gdy obrzęk obejmuje język, głośnię lub krtań, co mogłoby spowodować niedrożność dróg oddechowych, należy natychmiast zastosować leczenie ratujące życie, czyli podanie adrenaliny i (lub) udrożnienie dróg oddechowych. Pacjent powinien być pod ścisłą opieką lekarską do czasu całkowitego i trwałego ustąpienia objawów. U pacjentów, u których w przeszłości występował obrzęk naczynioruchowy niezwiązany z przyjmowaniem inhibitorów ACE, może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego podczas leczenia preparatem złożonym. Obrzęk jelit był rzadko obserwowany u pacjentów leczonych inhibitorami ACE. Objawy obrzęku ustępowały po odstawieniu inhibitora ACE. Obrzęk naczynioruchowy jelit należy wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej pacjentów leczonych preparatem złożonym, u których występuje ból brzucha. Jednoczesne stosowanie peryndoprylu z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 h od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Jeśli leczenie produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przerywane, nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 h od podania ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z inhibitorami obojętnej endopeptydazy - NEP (np. racekadotryl), inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez takich zaburzeń). Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania stosowania racekadotrylu, inhibitorów mTOR oraz gliptyn u pacjenta wcześniej przyjmującego inhibitor ACE. Rzadko u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, podczas aferezy lipoprotein (LDL) o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu, obserwowano zagrażające życiu reakcje rzekomoanafilaktyczne - preparat należy tymczasowo odstawić przed każdą aferezą. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE podczas leczenia odczulającego (np. jadem owadów błonkoskrzydłych), występowały reakcje rzekomoanafilaktyczne. U tych samych pacjentów można uniknąć występowania tych reakcji poprzez tymczasowe odstawienie inhibitorów ACE, jakkolwiek reakcje nawracały po nieumyślnym wznowieniu leczenia. U pacjentów otrzymujących inhibitory ACE obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i bez żadnych innych powikłań neutropenia występuje rzadko. Szczególnie ostrożnie należy stosować lek u pacjentów z kolagenozą naczyń, stosujących leki immunosupresyjne, leczonych allopurynolem lub prokainamidem, lub gdy czynniki te występują jednocześnie, szczególnie jeśli wcześniej rozpoznano niewydolność nerek. U niektórych z tych pacjentów rozwinęły się ciężkie zakażenia, które w kilku przypadkach były oporne na intensywne leczenie antybiotykami. Jeśli lek jest stosowany u takich pacjentów, zaleca się okresowe badanie liczby krwinek białych, a pacjentów należy poinformować o konieczności zgłaszania każdego objawu zakażenia (np. ból gardła, gorączka). Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Peryndopryl, może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnienia krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy rozważyć, czy kaszel nie jest wywołany przez inhibitor ACE. U pacjentów poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu środkami powodującymi niedociśnienie tętnicze, lek może blokować powstawanie angiotensyny II wtórne do kompensacyjnego uwalniania reniny. Leczenie należy przerwać na jeden dzień przed zabiegiem chirurgicznym. Jeżeli wystąpi niedociśnienie tętnicze i rozważa się taki mechanizm, można je skorygować poprzez zwiększenie objętości płynów. U niektórych pacjentów leczonych peryndoprylem obserwowano hiperkaliemię. Wpływ jest zwykle nieznaczny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Czynnikami ryzyka hiperkaliemii są: niewydolność nerek, pogorszona czynność nerek, wiek (>70 lat), cukrzyca, współistniejące inne czynniki, w szczególności odwodnienie, ostra dekompensacja układu krążenia, kwasica metaboliczna oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych oszczędzających potas (np.: spironolakton, eplerenon, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub zamienniki soli zawierające potas; lub też u pacjentów, którzy przyjmują inne leki powodujące zwiększenie stężenia potasu w surowicy (np. heparyna, kotrimoksazol) a zwłaszcza antagonistów aldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny. Zastosowanie suplementów potasu, leków moczopędnych oszczędzających potas lub zamienników soli zawierających potas, zwłaszcza u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek, może doprowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Hiperkaliemia może powodować ciężkie, czasami prowadzące do zgonu zaburzenia rytmu serca. U pacjentów przyjmujących inhibitory ACE należy ostrożnie stosować leki moczopędne oszczędzające potas oraz antagonistów receptora angiotensyny, należy monitorować stężenie potasu w surowicy krwi oraz czynność nerek. Jeżeli jednoczesne stosowanie leku Triveram i któregokolwiek z wyżej wymienionych środków uważa się za właściwe, zaleca się zachowanie ostrożności oraz częstą kontrolę stężenia potasu w surowicy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania litu oraz leków zawierających peryndopryl. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tym nie zaleca się podwójnego blokowania układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu. Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno być prowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry takie jak czynność nerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi należy ściśle monitorować. U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Na ogół pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie reagują na leki przeciwnadciśnieniowe działające przez hamowanie układu renina-angiotensyna, dlatego nie zaleca się stosowania tego preparatu. Ze względu na zawartość laktozy, pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub brakiem laktazy nie powinni przyjmować tego leku. Lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, co oznacza, że jest w zasadzie wolny od sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych lub
objawów, należy przerwać stosowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem:
- obrzęk powiek, twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, trudności w oddychaniu (obrzęk
  naczynioruchowy) (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia i środki ostrożności”);
- ciężkie reakcje skórne, w tym nasilona wysypka, pokrzywka, zaczerwienienie skóry całego
  ciała, nasilone swędzenie, powstawanie pęcherzy, łuszczenie i obrzęk skóry, zapalenie błon
  śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) lub inne
  reakcje alergiczne;
- osłabienie mięśni, tkliwość, ból, zerwanie mięśnia lub czerwonobrunatne zabarwienie moczu,
  szczególnie jeśli jednocześnie występuje złe samopoczucie lub wysoka gorączka, może to być
  spowodowane przez nieprawidłowy rozpad mięśni, co może zagrażać życiu i prowadzić do
  zaburzeń nerek;
- osłabienie rąk lub nóg, lub trudności z mówieniem, co może być objawem udaru;
- silne zawroty głowy lub omdlenie z powodu niskiego ciśnienia tętniczego;
- niezwykle szybkie lub nieregularne bicie serca;
- ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa) lub zawał serca;
- nagłe wystąpienie świszczącego oddechu, ból w klatce piersiowej, duszność lub trudności
  w oddychaniu (skurcz oskrzeli);
- zapalenie trzustki, które może powodować silny ból w nadbrzuszu, promieniujący do pleców
  oraz bardzo złe samopoczucie;
- jeśli u pacjenta wystąpi niespodziewane lub nietypowe krwawienie lub zasinienie, może to
  wskazywać na nieprawidłowości ze strony wątroby;
- zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka), co może być objawem zapalenia wątroby;
- wysypka, często rozpoczynająca się pojawieniem czerwonych, swędzących plam na twarzy,
  ramionach lub nogach (rumień wielopostaciowy);
- zespół toczniopodobny (w tym wysypka, zaburzenia stawów oraz wpływ na krwinki).

Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy którykolwiek z następujących objawów
niepożądanych:

bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- obrzęk (zatrzymanie płynów).

częste (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 pacjentów):
- stan zapalny przewodów nosowych, ból gardła, krwawienie z nosa;
- reakcje alergiczne (takie jak wysypki, swędzenie);
- zwiększenie stężenia cukru we krwi (jeśli pacjent ma cukrzycę, powinien dokładnie
  kontrolować stężenia cukru we krwi), zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi;
- ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub błędnikowego, uczucie kłucia
  i mrowienia, uczucie zmęczenia;
- zaburzenie widzenia, podwójne widzenie;
- szum uszny (słyszenie dźwięków lub dzwonienie w uszach);
- kaszel, duszność;
- zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, zaparcia, wiatry, zaburzenia trawienia,
  zmieniona czynność jelit, biegunka, ból brzucha, zaburzenia smaku, niestrawność;
- ból stawów, ból mięśni, skurcze mięśni i ból pleców;
- zmęczenie, osłabienie;
- opuchnięcie kostek, palpitacje (odczuwanie bicia serca), nagłe zaczerwienienie twarzy i szyi;
- wyniki badań krwi wskazujące na zaburzenie czynności wątroby.
  niezbyt częste (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 pacjentów):
- jadłowstręt (utrata apetytu), zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała;
- koszmary senne, bezsenność, zaburzenia snu, zmieniony nastrój, niepokój, depresja;
- zdrętwienie lub mrowienie w palcach dłoni i stóp lub w kończynach, zmniejszenie odczuwania
  bólu lub dotyku, utrata pamięci;
- zamazane widzenie;
- kichanie lub katar, spowodowane przez zapalenie śluzówki nosa;
- odbijanie się, suchość błony śluzowej jamy ustnej;
- intensywne swędzenie lub ciężkie wysypki, czerwone plamy na skórze, odbarwienie skóry,
  tworzenie się skupisk pęcherzy na skórze, pokrzywka, reakcja nadwrażliwości na światło
  (zwiększona wrażliwość skóry na słońce), wypadanie włosów;
- zaburzenia nerek, zaburzenie oddawania moczu, parcie na pęcherz moczowy w nocy,
  zwiększona częstość oddawania moczu;
- niezdolność uzyskania wzwodu, impotencja, dyskomfort lub powiększenie piersi u mężczyzn;
- ból szyi, osłabienie mięśni;
- złe samopoczucie, drżenie, omdlenie, upadki, męczliwość, podwyższona temperatura
  (gorączka), nasilone pocenie, ból;
- tachykardia (szybkie bicie serca), zapalenie naczyń krwionośnych;
- zwiększenie liczby eozynofilów (rodzaj krwinek białych);
- badania moczu wykazujące obecność krwinek białych;
- zmiany wyników badań laboratoryjnych: duże stężenie potasu we krwi, przemijające po
  przerwaniu leczenia, małe stężenie sodu we krwi, hipoglikemia (bardzo małe stężenie cukru
  we krwi) w przypadku pacjentów z cukrzycą, zwiększenie stężenia mocznika we krwi,
  zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi.

rzadkie (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 1 000 pacjentów):
- ostra niewydolność nerek;
- ciemna barwa moczu, nudności lub wymioty, kurcze mięśni, dezorientacja i drgawki. Mogą to
  być objawy stanu zwanego SIADH (niewłaściwe wydzielanie hormonu antydiuretycznego);
- zmniejszone wydalanie lub brak wydalania moczu;
- nasilenie łuszczycy;
- splątanie (dezorientacja);
- nieoczekiwane krwawienie lub siniaczenie;
- cholestaza (zażółcenie skóry i białkówek oczu);
- uszkodzenie ścięgna;
- zmiany wyników badań laboratoryjnych: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych,
  duże stężenie bilirubiny w surowicy;
- zaburzenia nerwów, które mogą powodować osłabienie, mrowienie lub zdrętwienie.

bardzo rzadkie (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 000 pacjentów):
- eozynofilowe zapalenie płuc (rzadki rodzaj zapalenia płuc);
- utrata słuchu;
- zwiększone napięcie mięśni;
- opuchlizna dziąseł;
- wzdęcie brzucha (zapalenie błony śluzowej żołądka);
- nieprawidłowa czynność wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności
  enzymów wątrobowych, co może mieć wpływ na niektóre badania lekarskie;
- zmiany składu krwi, takie jak zmniejszenie liczby krwinek białych i krwinek czerwonych,
  zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi, co może powodować
  nietypowe siniaczenie lub krwawienie (uszkodzenie krwinek czerwonych), choroba
  wynikająca z uszkodzenia krwinek czerwonych.

częstość nieznana
- trwałe osłabienie mięśni;
- drżenie, sztywna postawa ciała, maskowata twarz, spowolnienie ruchów i powłóczenie
  nogami, niezrównoważony chód;
- zasinienie, drętwienie i ból palców dłoni lub stóp (objaw Raynauda);
- miastenia (choroba powodująca ogólne osłabienie mięśni, w tym w niektórych przypadkach
  mięśni biorących udział w oddychaniu);
- miastenia oczna (choroba powodująca osłabienie mięśni oka).
- Należy porozmawiać z lekarzem, jeśli u pacjenta występuje osłabienie rąk lub nóg, nasilające
  się po okresach aktywności, podwójne widzenie lub opadanie powiek, trudności z połykaniem
  lub duszności.

Jeśli wystąpią takie objawy, należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu z zastosowaniem pojedynczego leku działającego na układ RAA. Peryndoprylu oraz antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Leki zwiększające ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z preparatem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan przed upływem 36 h od podania ostatniej dawki peryndoprylu. Nie wolno rozpoczynać leczenia peryndoprylem przed upływem 36 h od podania ostatniej dawki preparatu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) oraz gliptynami (np. linagliptyna, saksagliptyna, sitagliptyna, wildagliptyna) może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Leki wywołujące hiperkaliemię. Chociaż zwykle stężenie potasu w surowicy krwi pozostaje w zakresie wartości prawidłowych, u niektórych pacjentów leczonych preparatem Triveram może wystąpić hiperkaliemia. Niektóre leki lub grupy terapeutyczne mogą zwiększać częstość występowania hiperkaliemii: aliskiren, sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, NLPZ, heparyny, leki immunosupresyjne takie jak cyklosporyna lub takrolimus, trimetoprim oraz kotrimoksazol (lek złożony zawierający trimetoprim i sulfametoksazol). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Triveram z wyżej wymienionymi lekami. Jeśli jest wskazane jednoczesne stosowanie, leki te należy stosować z ostrożnością, często monitorując stężenie potasu w surowicy krwi. Połączenia przeciwwskazane. Peryndopryl. Stosowanie peryndoprylu z aliskirenem jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub z zaburzeniem czynności nerek (GFR <60 ml/min/1,73 m²), ze względu na ryzyko hiperkaliemii, pogorszenia czynności nerek oraz zwiększenia chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pozaustrojowe metody leczenia powodujące kontakt krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja z użyciem niektórych błon o dużej przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) oraz afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych. Jeśli takie leczenie jest konieczne, należy rozważyć użycie błon dializacyjnych innego typu lub zastosować lek przeciwnadciśnieniowy z innej grupy. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z preparatem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan jest przeciwwskazane. Atorwastatyna. Jednoczesne leczenie atorwastatyną oraz glekaprewirem z pibrentaswirem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko miopatii. Połączenia niezalecane. Peryndopryl. U innych osób niż pacjenci z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek nie zaleca się jednoczesnego leczenia preparatem Triveram i aliskirenem. U pacjentów z jawną chorobą miażdżycową, niewydolnością serca lub z cukrzycą z powikłaniami narządowymi, jednoczesne leczenie peryndoprylem i antagonistą receptora angiotensyny II wiąże się z większą częstością występowania niedociśnienia tętniczego, omdlenia, hiperkaliemii i pogorzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego środka działającego na układ renina-angiotensyna-aldosteron. Podwójna blokada (np. przez skojarzenie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II) powinna być ograniczona do indywidualnie określonych przypadków ze ścisłą obserwacją czynności nerek, stężeń potasu i ciśnienia tętniczego. Ponadto nie zaleca się stosowania peryndoprylu w skojarzeniu z następującymi lekami: leki moczopędne oszczędzające potas (m.in. triamteren, amiloryd, eplerenon, spironolakton), sole potasu - ryzyko hiperkaliemii, potencjalnie zakończonej zgonem, zwłaszcza w połączeniu z zaburzeniem czynności nerek (jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy zachować ostrożność i często kontrolować stężenie potasu i kreatyniny we krwi); estramustyna - ryzyko zwiększonej częstości wystąpienia działań niepożądanych, takich jak obrzęk naczynioruchowy; lit - zwiększenie stężenia litu we krwi, nasilenie jego toksyczność (jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne należy kontrolować stężenie litu we krwi). Amlodypina. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie jednoczesnego podawania amlodypiny u pacjentów podatnych na wystąpienie hipertermii złośliwej i podczas leczenia hipertermii złośliwej - dantrolen (infuzja). Amlodypina/Atorwastatyna. Nie zaleca się jednoczesnego podawania atorwastatyny i dużych ilości soku grejpfrutowego. Nie zaleca się podawania amlodypiny z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów może być zwiększona biodostępność leku, co może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Atorwastatyna. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem nośników wątrobowych - polipeptydów 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportujących aniony organiczne. Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również zidentyfikowanym substratem pomp efluksowych - glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne stosowanie preparatów, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny z innymi lekami, które mogą powodować miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib. Należy unikać równoczesnego podawania atorwastatyny i silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) i inhibitorów proteazy HIV - w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru); jeśli nie można uniknąć podawania powyższych leków z atorwastatyną, należy rozważyć użycie mniejszych dawek atorwastatyny w preparacie Triveram oraz monitorować pacjenta. Kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny z cyklosporyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny z lopinawirem/rytonawirem lub klarytromycyną zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny, w przypadku dawek atorwastatyny >20 mg, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny z darunawirem/rytonawirem lub itrakonazolem zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny, w przypadku dawek atorwastatyny >40 mg, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir nie należy podawać dawki atorwastatyny >20 mg na dobę. Połączenia wymagające szczególnej ostrożności. Peryndopryl. Zachować szczególną ostrożność, stosując peryndopryl z następującymi lekami: leki przeciwcukrzycowe, jak insulina lub doustne leki hipoglikemizujące (nasilenie działania hipoglikemizującego z ryzykiem wystąpienia hipoglikemii, szczególnie podczas pierwszych tygodni leczenia oraz u pacjentów z niewydolnością nerek) - podczas pierwszego miesiąca leczenia należy dokładnie kontrolować stężenie glukozy we krwi); NLPZ, w tym kwas acetylosalicylowy w dawkach ≥3 g/dobę (osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego, zwiększone ryzyko pogorszenia czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek oraz zwiększenia stężenia potasu w surowicy, zwłaszcza u pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności nerek) – leczenie skojarzone należy prowadzić ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, pacjentów należy odpowiednio nawodnić i rozważyć monitowanie czynności nerek po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia oraz cyklicznie w późniejszym okresie; baklofen (nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego) - należy monitorować ciśnienie tętnicze i w razie konieczności dostosować dawkowanie leku przeciwnadciśnieniowego. Amlodypina. Silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 (m.in.: inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) mogą znacznie zwiększać ekspozycję na amlodypinę, znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, może być konieczny nadzór kliniczny oraz dostosowanie dawki. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę i amlodypinę istnieje zwiększone ryzyko niedociśnienia tętniczego, podczas jednoczesnego stosowania zaleca się ścisłą obserwację pacjentów. Induktory CYP3A4 (m.in. ryfampicyna, ziele dziurawca) mogą zmieniać stężenie amlodypiny w osoczu - podczas terapii skojarzonej i po jej zakończeniu należy kontrolować ciśnienie tętnicze i rozważyć konieczność modyfikacji dawki. Atorwastatyna. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil, amiodaron i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Zwiększone ryzyko miopatii zaobserwowano w przypadku jednoczesnego stosowania erytromycyny i statyn. Powinno się rozważyć stosowanie mniejszej maksymalnej dawki atorwastatyny oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki inhibitora. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i induktorów CYP3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może prowadzić w zmiennym stopniu do zmniejszenia stężenia atorwastatyny we krwi. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji wykazywany przez ryfampicynę (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1) zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podawanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiązało się z istotnym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny we krwi; wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznany i w przypadku, gdy jednoczesnego stosowania nie można uniknąć, należy uważnie kontrolować skuteczność działania tych leków. Podczas jednoczesnego podawania wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenie digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym nieznacznie się zwiększyło. Pacjentów przyjmujących digoksynę należy właściwie monitorować. Przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu lub niacyny z atorwastatyną istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy, w przypadku jednoczesnego stosowania pacjenci powinni być monitorowani. Atorwastatyny nie należy jednocześnie podawać z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zaprzestania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego jest niezbędne, leczenie statynami należy przerwać na cały czas trwania leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym przypadki zgonów). Leczenie statynami może być wznowione 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, kiedy niezbędne jest długotrwałe ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, na przykład w leczeniu ciężkich zakażeń, konieczność jednoczesnego podawania preparatu Triveram i kwasu fusydowego należy rozważyć jedynie indywidualnie dla każdego pacjenta i pod ścisłym nadzorem lekarza. Przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu lub pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych ze strony mięśni, w tym rabdomiolizy - w przypadku gdy jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny w preparacie Triveram w celu osiągnięcia efektu terapeutycznego oraz kontrolować stan pacjenta. Inhibitory transportera białek (np. cyklosporyna, letermowir) mogą zwiększać wpływ atorwastatyny na organizm; wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowego na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany; w przypadku gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i właściwe monitorowanie pod względem skuteczności. Z letermowirem nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg na dobę. Nie zaleca się stosowania preparatu Triveram u pacjentów przyjmujących letermowir jednocześnie z cyklosporyną. W badaniu z udziałem pacjentów długotrwale otrzymujących warfarynę, jednoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę i warfaryny powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 s podczas pierwszych 4 dni dawkowania; czas ten powrócił do wartości wyjściowej w ciągu 15 dni stosowania atorwastatyny. Należy oznaczyć czas protrombinowy przed zastosowaniem preparatu Triveram u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny i odpowiednio często podczas leczenia początkowego, aby upewnić się, że czas protrombinowy nie ulegnie znaczącej zmianie. Kiedy czas protrombinowy zostanie ustabilizowany, można go kontrolować w odstępach czasowych zazwyczaj zalecanych pacjentom stosującym leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny. Jeśli dawka atorwastatyny, zawartej w preparacie Triveram, zostanie zmieniona lub lek zostanie odstawiony, należy powtórzyć taką samą procedurę. Połączenia wymagające rozważenia. Peryndopryl. Sole złota stosowane w iniekcji (aurotiojabłczan sodu) zwiększają ryzyko reakcji, takich jak po podaniu azotanów (nagłe zaczerwienienie twarzy, nudności, wymioty i niedociśnienie); sympatykomimetyki osłabiają działanie hipotensyjne inhibitorów ACE; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, pewne leki znieczulające, leki przeciwpsychotyczne mogą powodować dalsze obniżanie ciśnienia. Peryndopryl/amlodypina. Inne leki przeciwnadciśnieniowe, leki rozszerzające naczynia krwionośne, jak nitrogliceryna i inne azotany powodują dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego. Amlodypina. Amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny i warfaryny. Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, stosowanie amlodypiny u pacjenta leczonego takrolimusem wymaga monitorowania stężeń takrolimusu we krwi oraz dostosowania dawki tego leku, gdy jest to konieczne. Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów mTOR (np. syrolimus, temsyrolimus, ewerolimus) amlodypina może zwiększyć narażenie na inhibitory mTOR. U pacjentów po przeszczepieniu nerki obserwowano zmienne zwiększenie stężeń minimalnych cyklosporyny (średnio o 0-40%) przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny. Należy rozważyć monitorowanie stężeń cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki, przyjmujących amlodypinę, może być konieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny. Atorwastatyna. Stosowanie atorwastatyny z kolchicyną może zwiększać ryzyko miopatii - zachować ostrożność. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi było mniejsze (o ok. 25%), gdy kolestypol był podawany jednocześnie z atorwastatyną; jednak wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano tylko jeden lek. Atorwastatyna zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu we krwi (składników doustnych leków antykoncepcyjnych), jednak brak jest specjalnych zaleceń dotyczących leczenia skojarzonego. Typranawir/rytonawir, telaprewir - kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Sakwinawir, fosamprenawir/rytonawir, fosamprenawiru – kiedy konieczne jest jednoczesne podanie atorwastatyny, zaleca się mniejszą dawkę podtrzymującą atorwastatyny, w przypadku dawek atorwastatyny >40 mg, zaleca się kliniczne monitorowanie pacjentów. Fenofibrat - zaleca się mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne pacjentów. Boceprewir - zaleca się mniejszą dawkę początkową oraz monitorowanie kliniczne, podczas jednoczesnego stosowania z boceprewirem dawka dobowa atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Brak specjalnych zaleceń dotyczących zmiany dawkowania w przypadku stosowania atorwastatyny z następującymi lekami: amlodypina, cymetydyna, kolestypol, leki zobojętniające (preparaty glinu i magnezu), efawirenz, fenazon, nelfinawir.

Servier Polska Sp. z o.o.
ul. Burakowska 14
01-066 Warszawa
22-594-90-00
[email protected]
www.servier.pl