Tulip Combo 10 mg + 80 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 10 mg ezetymibu oraz 10 mg, 20 mg, 40 mg lub 80 mg atorwastatyny (w postaci trójwodnej soli wapniowej). Lek zawiera laktozę.

Lek hipolipemizujący - połączenie ezetymibu z atorwastatyną, dwóch substancji zmniejszające stężenie lipidów o komplementarnych mechanizmach działania. Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). C_max występują w czasie 1-2 h w przypadku glukuronianu ezetymibu lub 4-12 h w przypadku ezetymibu. Ezetymib wiąże się z białkami osocza w 99,7%, glukuronid ezetymibu w 88-92%. Ezetymib jest metabolizowany przede wszystkim w jelicie cienkim i w wątrobie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), a następnie jest wydalany z żółcią. Obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy). Ezetymib i glukuronian ezetymibu są dwiema głównymi pochodnymi leku wykrywanymi we krwi; stanowią odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku we krwi. Zarówno ezetymib, jak i glukuronian ezetymibu są powoli eliminowane. Stwierdzono istotne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji. T_0,5 ezetymibu i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 h. Wydalanie następuje z kałem (78%) i moczem (11%). Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu odpowiedzialnego za przekształcenie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, prekursora steroli, w tym cholesterolu. Zmniejsza stężenie cholesterolu i lipoprotein we krwi przez hamowanie aktywności reduktazy HMG-CoA, co w efekcie zmniejsza syntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów, nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Zmniejsza wytwarzanie LDL i liczbę cząsteczek LDL, wywołuje nasilone i utrzymujące się zwiększenie aktywności receptora LDL oraz korzystnie zmienia jakość krążących cząsteczek LDL. Po podaniu doustnym atorwastatyna wchłania się szybko, osiągając C_max w czasie 1-2 h. Całkowita biodostępność wynosi około 12%, a ogólnoustrojowa aktywność hamująca reduktazę HMG-CoA wynosi około 30%. Mała ogólnoustrojowa dostępność jest przypisywana usuwaniu leku przez komórki błony śluzowej żołądka i jelit zanim dostanie się on do krążenia i (lub) szybkiemu metabolizmowi w wątrobie (efekt pierwszego przejścia). W ≥98% wiąże się z białkami osocza. Jest metabolizowana w wątrobie przez cytochrom CYP3A4 do pochodnych orto- i parahydroksylowych i różnych produktów beta-oksydacji. Ok. 70% aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA we krwi przypisuje się aktywnym metabolitom. Wydalana jest z żółcią. T_0,5 wynosi około 14 h. T_0,5 działania hamującego reduktazę HMG-CoA wynosi 20-30 h, ze względu na wpływ aktywnych metabolitów.

Hipercholesterolemia. Uzupełnienie diety w leczeniu pierwotnej hipercholesterolemii (heterozygotycznej rodzinnej lub nierodzinnej) lub hiperlipidemii mieszanej w miejsce dotychczasowego leczenia u dorosłych pacjentów, u których uzyskano odpowiednią kontrolę podczas stosowania jednocześnie atorwastatyny i ezetymibu w postaci oddzielnych leków, w takich samych dawkach jak w preparacie złożonym. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna (HoFH). Leczenie wspomagające wraz z dietą w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dorosłych w miejsce dotychczasowego leczenia. U pacjentów mogą być również stosowane dodatkowe metody leczenia (np. afereza LDL).

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub utrzymująca się, niewyjaśniona, zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy (GGN). Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C leczonych glekaprewirem z pibrentaswirem. Ciąża. Okres karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym, nie stosujące odpowiedniej metod antykoncepcji.

Lek jest przeciwwskazany w trakcie ciąży oraz podczas karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować w trakcie leczenia skuteczną metodę antykoncepcji. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące wpływu leku na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie oddziaływała na płodność samców i samic. Nie stwierdzono wpływu ezetymibu na płodność u samców i samic szczura.

Doustnie. Dorośli: 1 tabl. na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 10 mg + 80 mg na dobę. Pacjent powinien stosować odpowiednią dietę zmniejszającą stężenie lipidów we krwi. Należy kontynuować przestrzeganie tej diety w okresie stosowania leku. Preparat nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Rozpoczęcie leczenia lub dostosowanie dawki, jeżeli to konieczne, powinno odbywać się jedynie z wykorzystaniem jednoskładnikowych preparatów a po ustaleniu odpowiednich dawek możliwe jest przejście na skojarzenie substancji o ustalonej mocy. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (≥7 punktów wg skali Childa-Pugha). Preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci i młodzieży nie zostało ustalone (brak dostępnych danych). U pacjentów przyjmujących leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem jednocześnie z atorwastatyną, dawka atorwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę. Sposób podania. Tabletkę należy popić wystarczającą ilością płynu (np. jedną szklanką wody). Lek może być podawany w pojedynczej dawce o dowolnej porze dnia (najlepiej jednak zawsze o tej samej porze), z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Preparat należy podawać co najmniej 2 h przed lub co najmniej 4 h po podaniu preparatu wiążącego kwasy żółciowe.

Po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu zgłaszano przypadki występowania miopatii i rabdomiolizy. Większość pacjentów, u których wystąpiła rabdomioliza, przyjmowała statyny jednocześnie z ezetymibem. Rabdomioliza występowała jednak bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu w monoterapii oraz bardzo rzadko podczas stosowania ezetymibu z innymi lekami, których podawanie wiąże się ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia rabdomiolizy. Atorwastatyna niekiedy oddziałuje na mięśnie szkieletowe, wywołując ból mięśni, zapalenie mięśni oraz miopatię, mogące prowadzić do rabdomiolizy, która charakteryzuje się wyraźnie podwyższonym poziomem fosfokinazy kreatynowej (>10 razy GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, co może prowadzić do niewydolności nerek. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (IMNM) w czasie lub po leczeniu statynami, w tym atorwastatyną. Kliniczne objawy IMNM charakteryzują się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem stężenia kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami. W kilku przypadkach zaobserwowano, że statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. Jeśli nastąpi nasilenie objawów, należy przerwać stosowanie preparatu. Odnotowano nawroty choroby po podaniu (ponownym podaniu) tej samej lub innej statyny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy (należy oznaczyć aktywność CPK przed rozpoczęciem leczenia): zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, przypadki dziedzicznych zaburzeń mięśni w wywiadzie u pacjenta lub występujące w jego rodzinie, występujące w wywiadzie toksyczne działanie na mięśnie podczas stosowania statyn lub fibratów, występująca w wywiadzie choroba wątroby i (lub) spożywanie znacznych ilości alkoholu, w przypadku osób w podeszłym wieku (wiek ≥70 lat), należy rozważyć konieczność wykonania takiego badania w oparciu o inne istniejące czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy, sytuacje, w których może dojść do zwiększenia stężeń w osoczu, takie jak interakcje oraz stosowanie w szczególnych grupach pacjentów, w tym subpopulacjach genetycznych. W powyższych przypadkach należy rozważyć spodziewane korzyści leczenia i związane z tym ryzyko. Zalecane jest monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5xGGN), nie należy rozpoczynać leczenia. Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po intensywnym wysiłku fizycznym lub jeśli istnieją jakiekolwiek inne, możliwe przyczyny powodujące zwiększenie aktywności CPK, ponieważ te czynniki utrudniają interpretację wyniku badania. Jeżeli aktywność CPK w punkcie początkowym jest istotnie podwyższona (>5 x GGN), należy wykonać kolejny pomiar po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyników. Pacjentów leczonych preparatem trzeba poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólu, skurczów lub osłabienia mięśni, w szczególności jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka, lub jeśli objawy podmiotowe i przedmiotowe dotyczące mięśni utrzymują się po przerwaniu leczenia. Jeśli takie objawy wystąpią podczas stosowania leku, u pacjenta należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli aktywność będzie istotnie zwiększona (przekraczająca 5 x GGN), należy przerwać leczenie. Jeśli objawy ze strony mięśni są ciężkie i powodują codzienny dyskomfort, nawet przy aktywności CPK ≤5 x GGN, należy rozważyć zakończenie leczenia. W przypadku ustąpienia objawów i powrotu aktywności CPK do zakresu wartości prawidłowych można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania preparatu lub wprowadzenie innego zawierającego statynę w najmniejszej dawce, przy jednoczesnym uważnym monitorowaniu. Stosowanie leku należy przerwać w przypadku wystąpienia istotnego klinicznie zwiększenia aktywności CPK (>10 x GGN) bądź w sytuacji rozpoznania lub podejrzenia rabdomiolizy. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz niektóre inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir z rytonawirem, itp.) zwiększa ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. Ryzyko miopatii może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (boceprewir, telaprewir, elbaswir z grazoprewirem), erytromycyny lub ezetymibu. Jeśli to możliwe, należy rozważyć inne (niepowodujące interakcji) metody leczenia zamiast stosowania tych leków. W przypadku gdy jednoczesne podanie wyżej wymienionych leków z preparatem jest konieczne, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka związany z takim leczeniem. Jeżeli pacjenci przyjmują leki, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecana jest mniejsza maksymalna dawka preparatu. Ponadto, w przypadku stosowania silnych inhibitorów CYP3A4, należy rozważyć mniejszą dawkę początkową leku oraz prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Leku nie wolno stosować z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Pacjentowi należy zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest przedłużone ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego, np. w leczeniu ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie leku i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. W czasie kontrolowanych badań klinicznych, u pacjentów otrzymujących jednocześnie ezetymib i statynę, zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (≥3 x GGN) - zaleca się wykonywanie testów określających czynność wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia, a następnie okresowo powtarzać. W przypadku pacjentów, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby, należy przeprowadzić badania czynnościowe wątroby. Pacjenci, u których dojdzie do zwiększenia aktywności aminotransferaz, powinni być pod obserwacją do momentu ustąpienia nieprawidłowości. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej 3-krotności GGN zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie leku. Ostrożnie stosować u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i (lub) z chorobą wątroby w wywiadzie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu w skojarzeniu z fibratami - jednoczesne leczenie preparatem jest przeciwwskazane. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia preparatem w trakcie stosowania cyklosporyny. U pacjentów stosujących równocześnie preparat i cyklosporynę należy monitorować stężenie cyklosporyny. W przypadku włączenia leku do leczenia warfaryną, czy innym kumarynowym antykoagulantem lub fluinidionem, należy odpowiednio monitorować wartość międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). W analizie post-hoc, dotyczącej podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby niedokrwiennej serca (CHD), u których doszło niedawno do udaru mózgu lub przemijającego napadu niedokrwiennego (TIA), stwierdzono większą częstość występowania krwotocznego udaru mózgu w przypadku pacjentów, u których rozpoczęto leczenie z użyciem atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie zauważalne w przypadku pacjentów z udarem krwotocznym lub zatokowym w wywiadzie, w momencie włączenia do badania. W przypadku pacjentów po udarze krwotocznym lub zatokowym stosunek korzyści do ryzyka stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg jest niepewny, a przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie rozważyć ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego. Zgłaszano rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc w związku z leczeniem niektórymi statynami, zwłaszcza podczas długoterminowego leczenia. W przypadku podejrzenia, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, należy przerwać leczenie statynami. Niektóre dane wskazują, że statyny są lekami zwiększającymi stężenie glukozy we krwi; u niektórych pacjentów, u których istnieje wysokie ryzyko wystąpienia cukrzycy w przyszłości, może dojść do rozwoju hiperglikemii wymagającej zastosowania odpowiedniego leczenia cukrzycy. Jednak zmniejszenie zagrożenia chorobami naczyniowymi podczas stosowania statyn przewyższa to ryzyko, dlatego nie powinno być ono powodem przerwania leczenia statynami. U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6–6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi. Lek zawiera laktozę - pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub z zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować leku. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabl., co oznacza, że uznaje się za „wolny od sodu”.

Atorwastatyna. Często: zapalenia błony śluzowej nosa i gardła, reakcje alergiczne, hiperglikemia, ból głowy, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa, wzdęcia, biegunka, zaparcia, nudności, niestrawność, bóle stawów, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból w kończynie, ból pleców, ból mięśni, nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych wątroby, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) we krwi. Niezbyt często: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja, koszmary senne, bezsenność, zawroty głowy, niedoczulica, zaburzenia smaku, utrata pamięci, parestezje, niewyraźne widzenie, szumy uszne, wymioty, odbijanie, zapalenie trzustki, ból w nadbrzuchu, zapalenie wątroby, pokrzywka, wysypka skórna, rumień, łysienie, zmęczenie mięśni, skurcze mięśni, ból szyi, obrzęk obwodowy, astenia, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, złe samopoczucie, gorączka, obecność krwinek białych w moczu. Rzadko: małopłytkowość, neuropatie obwodowe, zaburzenia widzenia, cholestaza, obrzęk naczynioruchowy, pęcherzowe zapalenie skóry (w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka), rumień wielopostaciowy, zapalenie mięśni, zaburzenie struktury ścięgien (czasem powikłane zerwaniem), miopatia/rabdomioliza/zerwanie mięśnia. Bardzo rzadko: reakcje anafilaktyczne, utrata słuchu, niewydolność wątroby, zespół toczniopodobny, ginekomastia. Częstość nieznana: miastenia, miastenia oczna, immunozależna miopatia martwicza. Ezetymib. Często: wzdęcia, biegunka, ból w nadbrzuszu. Niezbyt często: zmniejszony apetyt, kaszel, nudności, niestrawność, refluks żołądkowo-przełykowy, bóle stawów, kurcze mięśni, ból szyi, uderzenia gorąca, nadciśnienie, ból w klatce piersiowej, ból, zwiększone stężenia ALAT i (lub) AspAT we krwi, zwiększenie stężenia CPK we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby. Częstość nieznana: małopłytkowość, nadwrażliwość (w tym wysypka, pokrzywka, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy), depresja, zawroty głowy, parestezje, duszność, zaparcia, zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, kamica żółciowa, zapalenie pęcherzyka żółciowego, rumień wielopostaciowy, ból mięśni, miopatia/rabdomioliza/zerwanie mięśnia, astenia. Ezetymib + Statyna. Często: ból głowy, ból mięśni, zwiększone stężenia ALAT i (lub) AspAT we krwi. Niezbyt często: zaburzenia snu, parestezje, suchość w jamie ustnej, zaburzenia żołądka, uczuie dyskomfortu w jamie brzusznej, rozdęcie, pokrzywka, wysypka skórna, rumień, ból w kończynie ból pleców, skurcze mięśni, bradykardia zatokowa, obrzęk obwodowy, astenia, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia seksualne; depresja; bardzo rzadkie przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w szczególności podczas leczenia długoterminowego; cukrzyca: częstość występowania będzie zależeć od obecności czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m², zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).

Leki lub preparaty ziołowe, które hamują pewne enzymy (np. CYP3A4) i (lub) szlaki transporterów (np. OATP1B), mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu oraz mogą prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia miopatii i (lub) rabdomiolizy. Należy wziąć pod uwagę wszystkie jednocześnie przyjmowane leki, w celu uzyskania dalszych informacji na temat wystąpienia ich potencjalnych interakcji z atorwastatyną i (lub) potencjalnych zmian dotyczących enzymów lub transporterów oraz ewentualnego dostosowania dawki i schematów leczenia. Nie stwierdzono istotnych interakcji farmakokinetycznych o znaczeniu klinicznym w czasie jednoczesnego podawania ezetymibu z atorwastatyną. Jednoczesne podawanie leków zobojętniających zmniejsza szybkość wchłaniania ezetymibu, ale nie ma wpływu na jego biodostępność. Zmniejszenie szybkości wchłaniania nie uważa się za znamienne klinicznie. Jednoczesne podawanie kolestyraminy zmniejsza średnią wartość pola pod krzywą (AUC) ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu) o ok. 55%. Efekt zmniejszenia stężenia cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości (LDL-C) po włączeniu ezetymibu do leczenia kolestyraminą może ulec osłabieniu na skutek tej interakcji. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia preparatem u pacjentów przyjmujących cyklosporynę. Należy monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów przyjmujących jednoczesnie preparat i cyklosporynę. Nie przeprowadzono badania z grupą kontrolną oceniającego wpływ jednoczesnego stosowania ezetymibu na narażenie na cyklosporynę u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Podczas jednoczesnego przyjmowania fenofibratu lub gemfibrozylu następuje zwiększenie stężenia całkowitego ezetymibu o odpowiednio ok. 1,5 i 1,7 razy - jednoczesne podawanie leku z fibratami nie jest zalecane. Wpływ innych leków na atorwastatynę. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem transporterów wątrobowych - polipeptydów transportujących aniony organiczne 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest także zidentyfikowanym substratem białka oporności wielolekowej 1 (MDR1) i białka oporności raka piersi (BCRP) - co może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy atorwastatyny. Jednoczesne podanie leków, które hamują CYP3A4 lub transport białek, może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może wzrosnąć również w przypadku jednoczesnego podania atorwastatyny z innymi lekami, które mogą potencjalnie spowodować miopatię, takie jak pochodne kwasu fibrynowego i ezetymib. Stosowanie silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia atorwastatyny. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klarytromycyny, delawirdyny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HCV (np. elbaswir z grazoprewirem) oraz inhibitorów proteazy wirusa HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru, itd.). W sytuacjach, w których nie można uniknąć równoczesnego podawania tych leków z preparatami zawierającym atorwastatynę, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej oraz mniejszej dawki maksymalnej atorwastatyny. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego takich pacjentów. Umiarkowane inhibitory cytochromu CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą powodować zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu. W przypadku leczenia skojarzonego erytromycyną i statynami obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, oceniających wpływ amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Wiadomo, że zarówno amiodaron, jak i werapamil hamują aktywność cytochromu CYP3A4, a równoczesne podawanie z preparatem może skutkować zwiększonym narażeniem na atorwastatynę. Z tego powodu w przypadku równoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami cytochromu CYP3A4 należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki maksymalnej leku. Zaleca się również prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego pacjentów. Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub dostosowaniu jego dawki. Jednoczesne przyjmowanie leków będących inhibitorami BCRP (np. elbaswir i grazoprewir), może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz do zwiększenia ryzyka miopatii; w związku z tym, w zależności od przepisanej dawki konieczne może być dostosowanie dawki atorwastatyny. Jednoczesne podanie elbaswiru i grazoprewiru z atorwastatyną powoduje zwiększenie stężenia atorwastatyny w osoczu 1,9-krotnie; dlatego dawka leku nie powinna przekraczać 10 mg + 20 mg na dobę u pacjentów, którzy otrzymują jednocześnie produkty lecznicze zawierające elbaswir lub grazoprewir. Równoczesne podawanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A4 (np. efawirenzem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) może prowadzić do zmiennego zmniejszenia stężeń atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A4 oraz hamowanie aktywności transportera wychwytu OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się równoczesne podawanie atorwastatyny z ryfampicyną, ponieważ opóźnione podanie atorwastatyny po zastosowaniu ryfampicyny zostało powiązane z istotnym zmniejszeniem stężeń atorwastatyny w osoczu. Oddziaływanie ryfampicyny na stężenia atorwastatyny w hepatocytach jest jednak nieznane i jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem skuteczności. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą powodować zwiększenie narażenia układowego na atorwastatynę. Wpływ hamowania aktywności transporterów wychwytu wątrobowego na stężenia atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki leku oraz monitorowanie kliniczne pod kątem skuteczności. Stosowanie fibratów w monoterapii wiąże się czasem z występowaniem zdarzeń dotyczących mięśni, w tym rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może zostać zwiększone poprzez równoczesne stosowanie pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze zdarzeniami związanymi z mięśniami, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń może być w związku z tym większe podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjentów. Stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu były mniejsze podczas równoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Wpływ na stężenie lipidów był jednak większy w przypadku równoczesnego podawania atorwastatyny i kolestypolu niż kiedy stosowano tylko jedną z tych substancji. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego ogólnoustrojowego podawania kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (także prowadzących do zgonu) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres leczenia kwasem fusydowym. Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas równoczesnego podawania atorwastatyny i kolchicyny - należy zachować ostrożność podczas przepisywania atorwastatyny z kolchicyną. Narażenie na atorwastatynę ulegało zwiększeniu w przypadku podawania z boceprewirem. Jeśli konieczne jest równoczesne podawanie z lekiem, należy rozważyć rozpoczęcie stosowania od najniższej możliwej dawki preparatu, a następnie stopniowe zwiększanie dawki do osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym monitorowaniu pod kątem bezpieczeństwa i nieprzekraczaniu dawki dobowej 10 mg + 20 mg. W przypadku pacjentów przyjmujących już lek w sytuacji równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej leku wynoszącej 10 mg + 20 mg. Wpływ preparatu na farmakokinetykę innych leków. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych pomiędzy ezetymibem a lekami, o których wiadomo, że metabolizowane są przez cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę. W badaniach interakcji klinicznych ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę dapsonu, dekstrometorfanu, digoksyny, środków do antykoncepcji doustnej (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu), glipizydu, tolbutamidu lub midazolamu w jednoczesnym podaniu. Cymetydyna jednocześnie stosowana z ezetymibem nie wpływała na biodostępność ezetymibu. Jednoczesne stosowanie ezetymibu (10 mg raz na dobę) nie miało istotnego wpływu na biodostępność warfaryny i czas protrombinowy w badaniu przeprowadzonym z udziałem dwunastu zdrowych dorosłych mężczyzn. Jednakże, istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu dotyczące zwiększenia wartości międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) u pacjentów stosujących warfarynę lub fluindion, u których dołączono leczenie ezetymibem. W przypadku stosowania leku jednocześnie z warfaryną, inną substancją przeciwzakrzepową z grupy pochodnych kumaryny lub fluindionem należy odpowiednio monitorować wartości INR. Po kilkukrotnym, równoczesnym podaniu dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny, stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym uległy niewielkiemu zwiększeniu - pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Równoczesne podawanie atorwastatyny z doustnymi lekami antykoncepcyjnymi wpływa na zwiększenie stężeń noretysteronu oraz etynyloestradiolu w osoczu. W badaniu klinicznym w grupie pacjentów otrzymujących przewlekle warfarynę równoczesne podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę powodowało niewielkie skrócenie czasu protrombinowego o około 1,7 sekundy w ciągu pierwszych 4 dni stosowania, który powracał do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Chociaż istotne klinicznie interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi zgłaszano bardzo rzadko, u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy określać czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny, a także odpowiednio często na wczesnych etapach leczenia, tak by nie doszło do istotnej zmiany czasu protrombinowego. Po udokumentowaniu stabilnych wartości czasu protrombinowego parametr ten można monitorować w odstępach czasu zalecanych zwykle w przypadku pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. Tę procedurę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki atorwastatyny lub przerwania jej stosowania. Leczenie atorwastatyną nie zostało powiązane z występowaniem krwawień lub zmianami czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmują antykoagulantów. Wpływ jednocześnie podawanych leków na farmakokinetykę atorwastatyny. Typranawir 500 mg 2 razy na dobę/ Rytonawir 200 mg 2 razy na dobę, 8 dni (dni 14. do 21.): 40 mg w dniu 1., 10 mg w dniu 20, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 9,4; Telaprewir 750 mg, podawany co 8 h przez 10 dni: 20 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 7,9; Cyklosporyna 5,2 mg/kg/dobę, stała dawka: 10 mg raz na dobę przez 28 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 8,7 - w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, nie należy przekraczać dawki 10 mg atorwastatyny na dobę; zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Lopinawir 400 mg 2 razy na dobę/ Rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 14 dni: 20 mg raz na dobę przez 4 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 5,9; Klarytromycyna 500 mg 2 razy na dobę, 9 dni: 80 mg raz na dobę przez 8 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 4,5 - w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny; zaleca się monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 20 mg. Sakwinawir 400 mg 2 razy na dobę/ Rytonawir (300 mg 2 razy na dobę od dni 5-7, zwiększenie dawki do 400 mg 2 razy na dobę w dniu 8.), od 4. do 18. dnia, 30 min po podaniu atorwastatyny: 40 mg raz na dobę przez 4 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 3,9; Darunawir 300 mg 2 razy na dobę/ Rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 9 dni: 10 mg raz na dobę przez 4 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 3,4; Itrakonazol 200 mg raz na dobę, 4 dni: 40 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 3,3; Fosamprenawir 700 mg 2 razy na dobę/ Rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 14 dni: 10 mg raz na dobę przez 4 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 2,5; Fosamprenawir 1400 mg 2 razy na dobę, 14 dni: 10 mg raz na dobę przez 4 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 2,3 - w przypadkach, w których konieczne jest równoczesne podawanie z atorwastatyną, zaleca się stosowanie mniejszych dawek podtrzymujących atorwastatyny; zalecane jest monitorowanie kliniczne tych pacjentów w przypadku dawek atorwastatyny przekraczających 40 mg. Nelfinawir 1250 mg 2 razy na dobę, 14 dni: 10 mg raz na dobę przez 28 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,74 - brak specjalnych zaleceń. Elbaswir 50 mg raz na dobę / Grazoprewir 200 mg raz na dobę, 13 dni: 10 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,95 - nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny wynoszącej 20 mg w przypadku równoczesnego podawania z preparatami zawierającymi elbaswir lub grazoprewir. Glekaprewir 400 mg raz na dobę/Pibrentaswir 120 mg raz na dobę, 7 dni: 10 mg raz na dobę przez 7 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 8,3 - jednoczesne podanie z produktami leczniczymi zawierającymi glekaprewir lub pibrentaswir jest przeciwwskazane. Sok grejpfrutowy, 240 ml raz na dobę: 40 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,37 - nie zaleca się równoczesnego spożywania dużych ilości soku grejpfrutowego z atorwastatyną. Diltiazem 240 mg raz na dobę, 28 dni: 40 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,51 - po rozpoczęciu stosowania lub zmianie dawki diltiazemu zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów. Erytromycyna 500 mg 4 razy na dobę, 7 dni: 10 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,33 - zalecana jest mniejsza dawka maksymalna i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Amlodypina 10 mg, pojedyncza dawka: 80 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,18 - brak specjalnych zaleceń. Cymetydyna 300 mg 4 razy na dobę., 2 tygodnie: 10 mg raz na dobę przez 2 tygodnie, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,00 - brak specjalnych zaleceń. Kolestypol 10 g 2 razy na dobę, 24 tygodnie: 40 mg raz na dobę przez 8 tygodni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,74 (stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8-16 h po przyjęciu dawki) - brak specjalnych zaleceń. Zawiesina zobojętniająca kwas żołądkowy zawierająca wodorotlenek magnezu i glinu, 30 ml 4 razy na dobę, 17 dni: 10 mg raz na dobę przez 15 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,66 - brak specjalnych zaleceń. Efawirenz 600 mg raz na dobę, 14 dni: 10 mg przez 3 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,59 - brak specjalnych zaleceń. Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 7 dni (jednoczesne podanie): 40 mg, pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,12; Ryfampicyna 600 mg raz na dobę, 5 dni (dawki podawane oddzielnie): 40 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,20 - jeśli nie można uniknąć równoczesnego podawania, zaleca się jednoczesne podawanie atorwastatyny i ryfampicyny oraz prowadzenie monitorowania klinicznego. Gemfibrozyl 600 mg 2 razy na dobę, 7 dni: 40 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,35 - zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Fenofibrat 160 mg raz na dobę, 7 dni: 40 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,03 - zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów. Boceprewir 800 mg 3 razy na dobę, 7 dni: 40 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 2,3 - zalecana jest mniejsza dawka początkowa i monitorowanie kliniczne tych pacjentów; w przypadku równoczesnego podawania z boceprewirem nie należy przekraczać dawki dobowej atorwastatyny 20 mg. Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę jednocześnie podawanych preparatów. Atorwastatyna 80 mg raz na dobę przez 10 dni podawana równocześnie z digoksyną 0,25 mg raz na dobę, 20 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,15 - pacjentów przyjmujących digoksynę należy odpowiednio monitorować. Atorwastatyna 40 mg raz na dobę przez 22 dni podawana równocześnie z doustną antykoncepcja raz na dobę, 2 miesiące (noretysteron 1 mg, etynyloestradiol 35 μg), zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): odpowiednio 1,28, 1,19 - brak specjalnych zaleceń. Atorwastatyna 80 mg raz na dobę przez 15 dni podawana równocześnie z fenazonem, 600 mg pojedyncza dawka, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,03 - brak specjalnych zaleceń. Atorwastatyna 10 mg, pojedyncza dawka podawana równocześnie z typranawirem 500 mg 2 razy na dobę/rytonawirem 200 mg 2 razy na dobę, 7 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 1,08 - brak specjalnych zaleceń. Atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 dni podawana równocześnie z fosamprenawirem 1400 mg 2 razy na dobę, 14 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,73 - brak specjalnych zaleceń. Atorwastatyna 10 mg raz na dobę przez 4 dni podawana równocześnie z fosamprenawirem 700 mg 2 razy na dobę/ rytonawir 100 mg 2 razy na dobę, 14 dni, zmiana wartości AUC (jednocześnie podawany lek plus atorwastatyna versus atorwastatyna w monoterapii): 0,99 - brak specjalnych zaleceń.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl