Tullex 15 mg roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 37,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,20 ml) roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk (0,267 ml) zawiera 10 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk (0,333 ml) zawiera 12,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,4 ml) zawiera 15 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,467 ml) zawiera 17,5 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,533 ml) zawiera 20 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,667 ml) zawiera 25 mg metotreksatu. 1 amp.-strzyk. (0,8 ml) zawiera 30 mg metotreksatu. Każda amp.-strzyk. zawiera <1 mmol sodu.

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, antagonista kwasu foliowego. Działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianu, w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA i RNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czy skuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów, przewlekłego zapalenia wielostawowego i choroby Leśniowskiego-Crohna wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego oraz w jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny. Po podaniu podskórnym biodostępność wynosi niemal 100%. Ok. 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy. W przypadku stosowania niewielkich dawek minimalne ilości metotreksatu przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego. W przybliżeniu 10% dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest 7- hydroksymetotreksat. Lek jest wydalany w większości w niezmienionej postaci, głównie przez nerki w mechanizmie przesączania kłębkowego i aktywnego wydalania w kanalikach proksymalnych. Ok. 5-20% metotreksatu i 1-5% 7-hydroksymetotreksatu wydalane jest z żółcią. Występuje w dużym stopniu w krążeniu wątrobowo-jelitowym. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi średnio 6-7 h jednak występuje znaczna zmienność (3-17 h). T_0,5 może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy). Zaburzenie czynności nerek powoduje istotne wydłużenie wydalania.

Leczenie: czynnego, reumatoidalnego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów; wielostawowej postaci ciężkiego, czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeżeli odpowiedź na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) jest niewystarczająca; ciężkiej, opornej na leczenie, prowadzącej do niepełnosprawności łuszczycy pospolitej, z niewystarczającą odpowiedzią na leczenie oraz ciężkiego łuszczycowego zapalenia stawów u dorosłych pacjentów; choroby Leśniowskiego-Crohna o przebiegu łagodnym do umiarkowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z kortykosteroidami u dorosłych pacjentów, u których występuje oporność bądź nietolerancja na tiopuryny.

Nadwrażliwość na metotreksat lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Nadużywanie alkoholu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr poniżej 20 ml/min). Rozpoznane dyskrazje krwi, np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, małopłytkowość lub istotna klinicznie niedokrwistość. Ciężkie, ostre lub przewlekłe zakażenia, np. gruźlica, zakażenie HIV lub inne zespoły niedoboru odporności. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i rozpoznanie czynnej choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy. Ciąża, karmienie piersią. Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami.

Ciąża. Metotreksat jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży we wskazaniach innych, niż onkologiczne. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę w trakcie leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu, należy zapewnić poradnictwo medyczne dotyczące ryzyka działań niepożądanych u dziecka, związanych ze stosowaniem metotreksatu i wykonać badanie ultrasonograficzne w celu potwierdzenia prawidłowego rozwoju płodu. Wykazano działanie teratogenne metotreksatu u ludzi: opisywano obumarcie płodu, poronienia i (lub) wady wrodzone u płodów (np. wady twarzoczaszki, układu sercowo-naczyniowego, OUN i kończyn). Metotreksat wykazuje silne działanie teratogenne u ludzi. Narażenie na metotreksat w okresie ciąży zwiększa ryzyko samoistnych poronień, zmniejszenia wzrostu wewnątrzmacicznego i występowania wad wrodzonych u płodów. Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydz.), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat. Ciężkie wady wrodzone występowały w 6,6% przypadków żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (mniejszej, niż 30 mg/tydz.), w porównaniu do 4% przypadków u pacjentek leczonych z powodu tej samej choroby lekami innymi, niż metotreksat. Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w czasie ciąży na dawki metotreksatu większe niż 30 mg na tydzień, jednakże należy spodziewać się większej częstości występowania samoistnych poronień i wad wrodzonych u płodu. Opisywano prawidłowy przebieg ciąży, jeśli podawanie metotreksatu przerwano przed zapłodnieniem. Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet. W trakcie leczenia metotreksatem kobiety nie mogą zachodzić w ciążę i muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia metotreksatem i przez co najmniej 6 miesięcy od jego zakończenia. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o ryzyku wystąpienia wad rozwojowych, związanych z leczeniem metotreksatem i ponad wszelką wątpliwość wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, np. wykonując próbę ciążową. Podczas leczenia należy powtarzać próby ciążowe, w miarę potrzeb klinicznych (np. po przerwach w stosowaniu antykoncepcji). Pacjentkom w wieku rozrodczym należy udzielić porady o możliwościach zapobiegania i planowania ciąży. Antykoncepcja u mężczyzn. Nie wiadomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie genotoksyczne metotreksatu, tak więc, nie można całkowicie wykluczyć ryzyka działania genotoksycznego na plemniki. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po narażeniu ojca na działanie metotreksatu w małej dawce (mniejszej niż 30 mg/tydz.). Nie ma wystarczających danych, aby oszacować ryzyko występowania wad wrodzonych u płodów lub poronień po ekspozycji ojca dziecka na działanie większych dawek. Jako środki ostrożności, zaleca się aby aktywni seksualnie mężczyźni, leczeni metotreksatem, lub ich partnerki stosowali skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia ani przez 3 miesiące po przerwaniu stosowania metotreksatu. Karmienie piersią. Metotreksat przenika do mleka ludzkiego i może wywierać szkodliwy wpływ na dziecko, dlatego leczenie jest przeciwwskazane podczas karmienia piersią. W związku z tym przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przerwać karmienie piersią. Płodność. Metotreksat wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może powodować zmniejszenie płodności. Zgłaszano, że metotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, że w większości przypadków działania te są odwracalne po przerwaniu leczenia.

Podskórnie. Metotreksat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniu i pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem. Lek w postaci roztworu do wstrzykiwań podaje się raz na tydzień. Zaleca się wstrzykiwanie leku w tym samym dniu każdego tygodnia. Uwaga: W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby Leśniowskiego-Crohna lek należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędy w dawkowaniu mogą spowodować ciężkie działania niepożądane, w tym zgon. Łączny czas trwania leczenia ustala lekarz. W przypadku zmiany leczenia doustnego na pozajelitowe może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zmienną biodostępność metotreksatu po podaniu doustnym. Można rozważyć suplementację kwasu foliowego zgodnie z bieżącymi wytycznymi dotyczącymi leczenia. Dorośli z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg raz na tydzień, podawana podskórnie. W zależności od zaawansowania choroby i indywidualnej tolerancji leczenia, początkową dawkę można stopniowo zwiększać o 2,5 mg na tydzień. Zasadniczo, nie należy stosować dawki większej niż 25 mg leku tygodniowo. Dawki większe niż 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia powinny wystąpić po upływie ok. 4-8 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. Dzieci (w wieku 3 lat i starsze) i młodzież w wieku poniżej 16 lat, z postacią wielostawową młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów. Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m² pc. raz na tydzień. W leczeniu przypadków nie poddających się terapii, dawka tygodniowa może zostać zwiększona do 20 mg/m² pc. raz na tydzień. Jednak, jeżeli dawka zostanie zwiększona, zaleca się częstsze kontrolowanie stanu pacjenta. Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do reumatologa specjalizującego się w leczeniu dzieci i młodzieży. Nie zaleca się stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. Dorośli z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów. W celu identyfikacji idiosynkratycznych działań niepożądanych zaleca się na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podanie pozajelitowo dawki próbnej metotreksatu wynoszącej 5-10 mg. Zalecana dawka początkowa metotreksatu wynosi 7,5 mg raz na tydzień, podawana podskórnie. Dawkę metotreksatu należy stopniowo zwiększać, jednak nie należy przekraczać dawki 25 mg tygodniowo. Dawki większe niż 20 mg tygodniowo powodują istotne zwiększenie działań toksycznych, w szczególności supresję szpiku kostnego. Pierwsze efekty leczenia na ogół powinny wystąpić po upływie ok. 2-6 tyg. Po uzyskaniu pożądanego efektu terapeutycznego należy stopniowo zmniejszać dawkę do najmniejszej skutecznej dawki podtrzymującej. W razie konieczności dawkę można zwiększyć, jednak nie powinna ona być większa niż maksymalna zalecana dawka tygodniowa 25 mg. W wyjątkowych przypadkach, podanie większej dawki może być uzasadnione klinicznie. Jednakże, ze względu na znaczące zwiększenie toksyczności metotreksatu, dawka tygodniowa nie powinna być większa niż 30 mg. Dorośli z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Leczenie indukcyjne: 25 mg na tydzień podawane podskórnie. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływie 8-12 tyg. Leczenie podtrzymujące: 15 mg na tydzień podawane podskórnie. Nie ma wystarczającego doświadczenia u dzieci i młodzieży, aby móc zalecić stosowanie leku w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna w tej grupie pacjentów. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Schemat modyfikacji dawkowania: CCr >50 ml/min -100% dawki; CCr 20-50 ml/min - 50% dawki; CCr <20 ml/min - nie stosować leku. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby. Należy zachować szczególną ostrożność lub zrezygnować ze stosowania metotreksatu u pacjentów z obecnym lub wcześniejszym rozpoznaniem istotnej klinicznie choroby wątroby (szczególnie poalkoholowej choroby wątroby). Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Stężenie bilirubiny >5 mg/dl (85,5 µmol/l) jest przeciwwskazaniem do stosowania metotreksatu. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Należy rozważyć zmniejszenie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, u których występuje zmniejszenie czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie zapasu kwasu foliowego, następujące wraz z wiekiem. Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze). U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni T_0,5 metotreksatu może ulec nawet 4-krotnemu wydłużeniu. Dlatego konieczne może być zmniejszenie dawki lub niekiedy odstawienie metotreksatu. Sposób podania. Lek jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. Lek można podawać wyłącznie drogą podskórną, gdyż w strzykawce osadzona jest igła do wstrzyknięcia podskórnego. Zasadniczo lek powinien być podawany przez fachowy personel medyczny. Jeśli sytuacja kliniczna pozwala, lekarz prowadzący leczenie w wybranych przypadkach może zlecić samodzielne podskórne podawanie leku przez pacjenta. W takich przypadkach lekarz powinien przekazać pacjentowi szczegółowe instrukcje dotyczące podawania leku. Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej techniki wykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie należy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Należy wyraźnie poinformować pacjentów, że lek należy podawać raz na tydzień, a nie codziennie. Podczas leczenia należy nadzorować stan pacjentów, aby jak najszybciej wykryć i ocenić ewentualne objawy toksyczne lub działania niepożądane. Dlatego stosowanie metotreksatu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza dysponującego wiedzą i doświadczeniem w zakresie stosowania leków przeciwmetabolicznych. Ze względu na możliwość ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, lekarz powinien wyczerpująco poinformować pacjenta o istniejących zagrożeniach i zalecanych środkach ostrożności. U pacjentów otrzymujących metotreksat, głównie w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML może być śmiertelna i powinna być brana pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z immunosupresją z nowymi objawami neurologicznymi lub ich nasileniem. Nie zaleca się stosowania leku dzieci w wieku poniżej 3 lat, ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w tej grupie wiekowej. U pacjentów leczonych małymi dawkami metotreksatu może wystąpić chłoniak złośliwy. W takim przypadku należy przerwać leczenie. Jeśli nie występują objawy samoistnej regresji chłoniaka, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytotoksycznego. Stwierdzono, że jednoczesne stosowanie antagonistów kwasu foliowego (np. trymetoprym/ sulfametoksazol), może w rzadkich przypadkach powodować ostrą pancytopenię megaloblastyczną. W trakcie leczenia metotreksatem może uaktywnić się zapalenie skóry wywołane promieniowaniem i oparzenia słoneczne (reakcja "z przywołania"). Ekspozycja na promieniowanie UV podczas leczenia metotreksatem może nasilać zmiany łuszczycowe. U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wodobrzusze, wysięk opłucnowy) wydalanie metotreksatu ulega wydłużeniu. W tej grupie pacjentów konieczna jest ścisła obserwacja objawów toksycznych oraz zmniejszenie dawki lub niekiedy przerwanie stosowania metotreksatu. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy opróżnić wysięki opłucnowe i wodobrzusze. Biegunka i wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej mogą być skutkiem działania toksycznego wymagającego przerwania leczenia z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia i perforacji jelit zagrożonej zgonem. Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Metotreksat należy stosować jedynie w ciężkiej, opornej na leczenie, powodującej niesprawność łuszczycy, nie odpowiadającej na inne metody leczenia, wyłącznie po potwierdzeniu rozpoznania na podstawie badania wycinka i (lub) po konsultacji dermatologicznej. Encefalopatię/leukoencefalopatię zgłaszano u pacjentów onkologicznych otrzymujących leczenie metotreksatem i nie można wykluczać ich występowania w przypadku leczenia metotreksatem we wskazaniach innych niż onkologiczne. Przed rozpoczęciem leczenia lub ponownym włączeniem metotreksatu po przerwie w leczeniu. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i określeniem liczby płytek krwi, badanie aktywności enzymów wątrobowych, stężenia bilirubiny, albuminy w surowicy, zdjęcie RTG klatki piersiowej i badania czynności nerek. Jeżeli istnieją wskazania kliniczne, należy wykluczyć gruźlicę i żółtaczkę. W trakcie leczenia (co najmniej raz w miesiącu podczas pierwszych 6 mies., a następnie co 3 mies.) W przypadku zwiększania dawki należy rozważyć częstsze badania diagnostyczne. 1. Badanie jamy ustnej i gardła w zakresie zmian błon śluzowych. 2. Morfologia krwi ze wzorem odsetkowym i badaniem płytek krwi. Nawet dawki metotreksatu uważane za bezpieczne mogą nagle wywołać zahamowanie hematopoezy. Dlatego znaczne zmniejszenie liczby białych krwinek lub płytek krwi oznacza konieczność natychmiastowego odstawienia leku i włączenie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania wszystkich objawów i dolegliwości sugerujących możliwość zakażenia. U pacjentów jednocześnie przyjmujących leki o działaniu hematotoksycznym (np. leflunomid) należy ściśle kontrolować morfologię krwi i płytki krwi. 3. Próby wątrobowe. Leczenia nie należy rozpoczynać lub należy przerwać, jeśli występują utrzymujące się lub znaczące nieprawidłowości w testach czynności wątroby, innych nieinwazyjnych badaniach zwłóknienia wątroby lub biopsji wątroby. Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz do 2- lub 3-krotnej wartości GGN zgłaszano u pacjentów z częstością 13-20%. Trwałe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) zmniejszenie stężenia albumin w surowicy może wskazywać na ciężką hepatotoksyczność. W przypadku utrzymującego się wzrostu aktywności enzymów wątrobowych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zmiany histologiczne, zwłóknienie i rzadziej marskość wątroby mogą nie być poprzedzone nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby. Istnieją przypadki marskości wątroby, w których wyniki badań poziomu transaminaz są prawidłowe. Dlatego, oprócz testów czynności wątroby, należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyczne monitorowania stanu wątroby. Biopsję wątroby należy rozpatrywać indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące pacjenta, historię medyczną oraz ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych, historię chorób wątroby, dziedziczne zaburzenia wątroby w wywiadzie rodzinnym, cukrzycę, otyłość i wcześniejszy kontakt z hepatotoksycznymi lekami lub chemikaliami oraz długotrwałe leczenie metotreksatem. Podczas leczenia metotreksatem nie należy podawać dodatkowych leków hepatotoksycznych, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy unikać spożywania alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy ściślej monitorować aktywność enzymów wątrobowych. Należy zachować zwiększoną ostrożność u pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ podczas leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach rozwijała się marskość wątroby bez zwiększenia aktywności aminotransferaz. 4. Należy wykonywać badania czynności nerek i badanie ogólne moczu, aby monitorować czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek można oczekiwać zwiększenia stężenia leku w surowicy i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych. U pacjentów zagrożonych zaburzeniem czynności nerek (np. u osób w podeszłym wieku) należy częściej wykonywać badania kontrolne. Jest to szczególnie istotne w przypadku równoczesnego stosowania innych leków wpływających na wydalanie metotreksatu, powodujących uszkodzenie nerek (np. NLPZ) lub potencjalnie prowadzących do zaburzenia krwiotworzenia. Odwodnienie może również nasilać działania toksyczne metotreksatu. 5. Ocena układu oddechowego. Należy zwrócić szczególną uwagę na objawy zaburzenia czynności płuc i w razie konieczności, wykonać badania czynnościowe płuc. U pacjentów z rozpoznaniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawienie metotreksatu. Objawy ze strony płuc (zwłaszcza suchy kaszel bez odpluwania) lub nieswoiste zapalenie płuc podczas leczenia metotreksatem mogą sugerować obecność niebezpiecznych zmian chorobowych. W razie ich wystąpienia konieczne jest przerwanie leczenia i odpowiednie postępowanie diagnostyczne. Może wystąpić ostre lub przewlekłe śródmiąższowe zapalenie płuc, często z towarzyszącą eozynofilią. Opisywano również przypadki śmiertelne. Typowe objawy choroby płuc wywołanej metotreksatem to: gorączka, kaszel, duszność, hipoksemia oraz nacieki zapalne w badaniu RTG płuc. Mimo odmiennego obrazu klinicznego należy wykluczyć zakażenie. U pacjentów z podejrzeniem choroby płuc konieczna jest szybka diagnostyka i w razie konieczności, odstawienie metotreksatu. Choroba może wystąpić niezależnie od wielkości dawki. Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatu w leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być również związane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeśli podejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badań diagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania. 6. Metotreksat wpływa na układ odpornościowy, przez co może osłabiać odpowiedź na szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych. Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku nieaktywnych, przewlekłych zakażeń (np. półpasiec, gruźlica, wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C), ze względu na możliwość uaktywnienia się choroby. Podczas leczenia metotreksatem nie wolno podawać żywych szczepionek. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy, że uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poniżej wymieniono częstości występowania objawów. Częstości te zdefiniowano w następujący
sposób:

bardzo często   mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów
często             mogą występować z częstością nie większą niż 1 na 10 pacjentów
niezbyt często mogą występować z częstością nie większą niż 1 na 100 pacjentów
rzadko            mogą występować z częstością nie większą niż 1 na 1000 pacjentów
bardzo rzadko mogą występować z częstością nie większą niż 1 na 10 000 pacjentów
nieznana        częstość nie możne być określona na podstawie dostępnych danych

Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych zależy od wielkości dawki i częstości podawania
leku. Ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić już po podaniu niewielkich dawek, konieczne
jest wykonywanie regularnych badań lekarskich. Lekarz prowadzący powinien zlecić wykonanie badań w
celu wykluczenia nieprawidłowości parametrów krwi (np. mała liczba białych krwinek, płytek krwi i
chłoniak) oraz zmian w wątrobie i nerkach.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek następujące
objawy, gdyż mogą one wskazywać na ciężkie, potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane,
które wymagają pilnego podjęcia określonego leczenia:
- uporczywy suchy kaszel bez odpluwania, duszność i gorączka; mogą to być objawy zapalenia
  płuc [często]
- krwioplucie, czyli odkrztuszanie wydzieliny z krwią;
- objawy uszkodzenia wątroby np. zażółcenie skóry i białek oczu; metotreksat może
  powodować przewlekłe uszkodzenie wątroby (marskość wątroby), tworzenie blizn w tkance
  wątroby (zwłóknienie wątroby), tłuszczowe zwyrodnienie wątroby [wszystkie niezbyt często],
  zapalenie wątroby (ostre zapalenie wątroby) [rzadko] i niewydolność wątroby [bardzo rzadko]
- objawy uczulenia takie jak wysypka skórna, w tym zaczerwieniona, swędząca skóra, obrzęk
  dłoni, stóp, kostek, twarzy, ust, jamy ustnej lub gardła (który może powodować trudności z
  przełykaniem lub oddychaniem) i uczucie zbliżającego się omdlenia; mogą to być objawy
  ciężkich reakcji uczuleniowych lub wstrząsu anafilaktycznego [rzadko]
- objawy uszkodzenia nerek takie jak obrzęk dłoni, kostek, lub stóp lub zmiana częstości
  oddawania moczu lub zmniejszenie objętości (skąpomocz) lub brak moczu (bezmocz); mogą
  to być objawy niewydolności nerek [rzadko]
- objawy zakażenia np. gorączka, dreszcze, obolałość, ból gardła; metotreksat może zwiększać
  podatność na zakażenia. Mogą wystąpić ciężkie zakażenia takie jak określony rodzaj zapalenia
  płuc (zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii) i zatrucie krwi (posocznica)
  [rzadko]
- ciężka biegunka, krwawe wymioty, czarne lub smoliste stolce; objawy te mogą wskazywać na
  rzadkie, ciężkie powikłania ze strony układu pokarmowego wywołane leczeniem
  metotreksatem np. owrzodzenia żołądka i jelit
- objawy, takie jak osłabienie jednej strony ciała (udar) lub ból, obrzęk, zaczerwienienie i
  nietypowe uczucie ciepła w jednej z nóg (zakrzepica żył głębokich); Może do tego dojść w
  przypadku gdy przemieszczony skrzep zablokuje naczynie krwionośne (zdarzenie
  zakrzepowo-zatorowe) [rzadko]
- gorączka i ciężkie pogorszenie ogólnego stanu zdrowia lub nagła gorączka, której towarzyszy
  ból gardła lub jamy ustnej lub zaburzenia oddawania moczu; metotreksat może powodować
  ostre zmniejszenie liczby określonych białych krwinek (agranulocytozę) i ciężkie
  zahamowanie czynności szpiku [bardzo rzadko]
- nieoczekiwane krwawienie np. krwawienie z dziąseł, krew w moczu, w wymiotach lub
  pojawienie się krwawych wybroczyn; mogą to być objawy znacznego zmniejszenia liczby
  płytek krwi w przebiegu ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego [bardzo rzadko]
- ciężka wysypka skórna lub pęcherze na skórze (mogą występować również w jamie ustnej,
  oczach i na narządach płciowych); mogą to być objawy zespołu Stevensa-Johnsona lub
  zespołu oparzenia skóry (martwica toksyczno-rozpływna naskórka).

Inne działania niepożądane, które mogą wystąpić:

Bardzo często:
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, nudności (mdłości), zmniejszenie apetytu
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Często:
- owrzodzenia jamy ustnej, biegunka
- wysypka, zaczerwienienie skóry, świąd
- ból głowy, uczucie zmęczenia, senność
- zmniejszenie wytwarzania komórek krwi ze zmniejszeniem liczby krwinek białych i (lub)
  czerwonych lub płytek krwi (leukopenia, niedokrwistość, małopłytkowość).

Niezbyt często:
- zapalenie gardła, zapalenie jelit, wymioty
- zwiększona wrażliwość na światło, wypadanie włosów, zwiększenie liczby guzków
  reumatoidalnych, owrzodzenie skóry, półpasiec, zapalenie naczyń krwionośnych, wysypka
  podobna do opryszczki, pokrzywka
- ujawnienie się cukrzycy
- zawroty głowy, splątanie, depresja
- zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy
- zmniejszenie liczby wszystkich komórek krwi i płytek krwi
- stan zapalny i owrzodzenie pęcherza moczowego lub pochwy, upośledzenie czynności nerek,
  zaburzenia oddawania moczu
- ból stawów, ból mięśni, osteoporoza (zmniejszenie masy kostnej).

Rzadko:
- nasilona pigmentacja skóry, trądzik, niebieskie plamki na skórze na skutek krwawień z naczyń
  krwionośnych, gorączka, zaczerwienienie oczu, zakażenie, powolne gojenie się ran,
  zmniejszenie stężenia przeciwciał we krwi
- zaburzenia widzenia
- zapalenie worka okalającego serce, płyn w worku okalającym serce
- niskie ciśnienie krwi
- zwłóknienie płuc, duszność i astma oskrzelowa, nagromadzenie płynu w worku wokół płuca
- zaburzenia elektrolitowe.

Bardzo rzadko:
- obfite krwawienie, toksyczne rozdęcie jelita grubego (toksyczne rozdęcie okrężnicy)
- nasilenie pigmentacji paznokci, zapalenie naskórka, głębokie zakażenie
  mieszków włosowych (czyraczność), widoczne powiększenie niewielkich naczyń
  krwionośnych
- miejscowe uszkodzenia tkanek (tworzenie się ropni jałowych, zmiany w tkance tłuszczowej)
  w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego lub podskórnego
- osłabione widzenie, ból, utrata siły mięśniowej lub uczucie drętwienia lub mrowienia
  odczuwanie słabszej niż zwykle reakcji na bodźce, zmiany smaku (metaliczny posmak),
  drgawki, porażenie, silny ból głowy z gorączką
- retinopatia (niezapalna choroba oka)
- zmniejszenie popędu seksualnego, impotencja, powiększenie piersi u mężczyzn
  (ginekomastia), zaburzenia wytwarzania nasienia, zaburzenia miesiączkowania, upławy
- powiększenie węzłów chłonnych (chłoniak)
- zaburzenia limfoproliferacyjne (nadprodukcja białych krwinek).

Nieznana:
- leukoencefalopatia (choroba substancji białej mózgu).
- krwawienie z płuc
- zaczerwienienie i łuszczenie się skóry
- obrzęk
- uszkodzenia kości szczęki (w wyniku nadprodukcji krwinek białych).

Podskórne podawanie metotreksatu jest miejscowo dobrze tolerowane. Obserwowano tylko lekkie
reakcje skórne, zmniejszające się podczas trwania leczenia.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, co skutkuje większą toksycznością, na przykład ciężką, nieprzewidywalną mielosupresją czy zapaleniem jamy ustnej. Pomimo iż działanie to można zmniejszyć poprzez podawanie folinianu wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowania podtlenku azotu i metotreksatu. Prawdopodobieństwo wystapienia działania hepatotoksycznego metotreksatu jest zwiększone w przypadku regularnego spożywania alkoholu i równoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych. Pacjentów równocześnie przyjmujących takie leki (np. leflunomid) należy objąć ścisłą obserwacją. Należy również brać pod uwagę powyższe działania w przypadku skojarzonego stosowania leków wywołujących toksyczność hematologiczną (np. leflunomid, azatiopryna, retinoidy, sulfasalazyna). Skojarzone stosowanie leflunomidu i metotreksatu może zwiększać częstość występowania pancytopenii oraz objawów hepatotoksycznych. Skojarzone stosowanie metotreksatu i retinoidów (np. acytretyna, etretynat) zwiększa ryzyko objawów hepatotoksycznych. Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol i niewchłanialne antybiotyki o szerokim spektrum działania) mogą zakłócać krążenie wątrobowo-jelitowe, poprzez hamowanie wzrostu flory jelitowej lub poprzez supresję metabolizmu bakterii. Antybiotyki (np. penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, cyprofloksacyna i cefalotyna) mogą, w pojedynczych przypadkach, zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia metotreksatu w surowicy, wystąpienia hematotoksyczności i toksycznych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Metotreksat wiąże się z białkami osocza i może być wypierany przez inne leki wiążące białka, np. pochodne kwasu salicylowego, leki hipoglikemizujące, diuretyki, sulfonamidy, pochodne difenylohydantoiny, tetracykliny, chloramfenikol, kwas p-aminobenzoesowy oraz leki przeciwzapalne o kwaśnym odczynie. Jednoczesne stosowanie może nasilać działania toksyczne. Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe i pirazole [fenylobutazon]) mogą powodować spowolnienie wydalania metotreksatu. Można przypuszczać, że w efekcie nastąpi zwiększenie stężenia leku w surowicy i nasilenie działań toksycznych na układ krwiotwórczy. Skojarzone stosowanie niewielkich dawek metotreksatu i NLPZ lub salicylanów może nasilać działania toksyczne. W przypadku stosowania leków o możliwym szkodliwym działaniu na szpik (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina) należy zwrócić uwagę na możliwość znacznego upośledzenia hematopoezy. Równoczesne stosowanie leków powodujących niedobór kwasu foliowego (np. sulfonamidy, trymetoprym/sulfametoksazol), może nasilać toksyczność metotreksatu - zaleca się szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego. Preparaty witaminowe lub inne zawierające kwas foliowy, kwas folinowy i ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. Nie przewiduje się zwiększenia toksyczności metotreksatu podczas skojarzonego stosowania metotreksatu z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. związki złota, penicylamina, hydroksychlorochina, sulfasalazyna, azatiopryna, cyklosporyna). Skojarzone stosowanie metotreksatu i sulfasalazyny może poprawiać skuteczność metotreksatu i nasilać działania niepożądane wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę. Jednak w licznych badaniach tego rodzaju działania niepożądane obserwowano sporadycznie. Metotreksat zwiększa stężenie merkaptopuryny w osoczu, a zatem w przypadku skojarzonego stosowania metotreksatu i merkaptopuryny konieczne może być zmniejszenie dawki. Równoczesne stosowanie inhibitorów pomp protonowych (np. omeprazolu lub pantoprazolu) może prowadzić do następujących interakcji: równoczesne stosowanie metotreksatu i omeprazolu prowadziło do wydłużenia wydalania metotreksatu przez nerki; równoczesne stosowanie z pantoprazolem spowalniało wydalanie nerkowe metabolitu 7-hydorksymetotreksatu; w jednym przypadku opisywano bóle i drżenie mięśniowe. Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny; podczas równoczesnego stosowania teofiliny z metotreksatem należy kontrolować stężenie teofiliny. Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofilinę (kawa, napoje bezalkoholowe zawierające kofeinę, czarna herbata).

Egis Polska Sp. z o.o.
ul. Komitetu Obrony Robotników 45D
02-146 Warszawa
22-417-92-00
[email protected]
www.egis.pl