Tyruko 300 mg/15 ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 20 mg natalizumabu. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji zawiera około 2,6 mg/ml natalizumabu. Preparat zawiera sód i polisorbat 80 (E 433).

Natalizumab

Lek immunosupresyjny - rekombinowane humanizowane przeciwciało przeciwko integrynie α4;. Lek jest selektywnym inhibitorem cząsteczek adhezyjnych wiążącym się z podjednostką α4 integryny ludzkiej, która ulega znacznej ekspresji na powierzchni wszystkich leukocytów, z wyjątkiem neutrofili. Natalizumab wiąże się swoiście z integryną α4β1, blokując interakcję z jej receptorem, cząsteczką adhezji międzykomórkowej naczyń 1 (VCAM-1) i ligandami - osteopontyną oraz alternatywnie uformowaną domeną fibronektyny - segmentem łączącym 1 (CS-1). Natalizumab blokuje interakcję integryny α4β7 z adresyną - cząsteczką adhezyjną błon śluzowych 1 (MadCam-1). Zakłócenie tych interakcji molekularnych zapobiega przenikaniu limfocytów jednojądrowych przez śródbłonek do zapalnej tkanki śródmiąższowej. Dalszy mechanizm działania natalizumabu może obejmować supresję reakcji zapalnych toczących się w zmienionych chorobowo tkankach w wyniku hamowania interakcji pomiędzy leukocytami wykazującymi ekspresję α4 z ich ligandami w macierzy pozakomórkowej i komórkach śródmiąższowych. W ten sposób lek może działać supresyjnie na proces zapalny trwający w miejscu objętym chorobą i hamować dalszą rekrutację komórek zapalnych w tkance objętej zapaleniem. Zablokowanie interakcji molekularnych pomiędzy α4β1 i elementami docelowymi zmniejsza aktywność zapalną w mózgu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i hamuje dalszą rekrutację komórek odpornościowych do tkanki zapalnej, zmniejszając w ten sposób tworzenie lub powiększanie się ognisk chorobowych w stwardnieniu rozsianym. Po wielokrotnym podaniu dożylnym dawki 300 mg natalizumabu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym średnie C_max w surowicy wynosiło 110 ±52 μg/ml. Średnie C_min natalizumabu w stanie stacjonarnym w okresie dawkowania mieściły się w zakresie 23-29 μg/ml w schemacie dawkowania Q4W. W dowolnym momencie średnie C_min w schemacie Q6W były o ok. 60-70% niższe niż w przypadku stosowania schematu Q4W. Przewidywany czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynosi 24 tyg. Szacowana mediana T_0,5 wynosi 28,2 dnia. Przedział 95 percentyla końcowego T_0,5 wynosi 11,6-46,2 dnia. Na dyspozycję leku wpływają masa ciała, obecność przeciwciał przeciwko natalizumabowi oraz postać leku. Klirens natalizumabu zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do masy ciała (zmiana mc. o ±43% powoduje zmianę klirensu zaledwie od 33% do 30%). Obecność przetrwałych przeciwciał przeciwko natalizumabowi zwiększa klirens natalizumabu ok. 2,45-krotnie, co jest zgodne ze zmniejszonymi stężeniami natalizumabu w surowicy obserwowanymi u pacjentów z przetrwałym dodatnim oznaczeniem przeciwciał.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego (RRMS) o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów: pacjenci z wysoce aktywną chorobą mimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym preparatem modyfikującym jej przebieg (DMT) (informacje dotyczące odstępstw od tej zasady oraz przerw w leczeniu, mających na celu eliminację leku z organizmu, patrz Środki ostrożności) lub pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką RRMS, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2 w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonanym badaniem MRI.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzeniem odporności (obejmującym pacjentów aktualnie leczonych lekami immunosupresyjnymi lub z upośledzoną odpornością spowodowaną poprzednio stosowaną terapią). Leczenie skojarzone z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Potwierdzone aktywne złośliwe procesy nowotworowe, z wyjątkiem pacjentów z rakiem podstawnokomórkowym skóry.

Lek może być stosowany w okresie ciąży tylko w razie wyraźnej potrzeby. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania natalizumabu, należy rozważyć przerwanie jego stosowania. Ocena stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku w okresie ciąży powinna uwzględniać stan kliniczny pacjentki oraz możliwy nawrót aktywności choroby po odstawieniu leku. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dane pochodzące z badań klinicznych, prospektywnego rejestru ciąż, przypadków po wprowadzeniu leku do obrotu oraz dostępnego piśmiennictwa nie wskazują, aby ekspozycja na natalizumab miała wpływ na wynik ciąży. Zamknięty prospektywny rejestr ciąż dotyczący natalizumabu obejmował 355 przypadków ciąż z dostępnym wynikiem ciąży. Liczba żywych urodzeń wynosiła 316, z czego w 29 przypadkach zgłoszono zaburzenia rozwojowe. 16 z tych 29 przypadków uznano za ciężkie zaburzenia rozwojowe. Częstość występowania zaburzeń odpowiada częstości występowania zgłaszanej w innych rejestrach ciąż u kobiet z SM. Nie ma dowodów wskazujących na konkretny wzorzec zaburzeń rozwojowych związanych z natalizumabem. Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania natalizumabu u kobiet w ciąży. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano małopłytkowość i niedokrwistość u niemowląt, których matki przyjmowały natalizumab w okresie ciąży. Zaleca się monitorowanie liczby płytek krwi, stężenia hemoglobiny i hematokrytu u noworodków, których matki leczono natalizumabem w okresie ciąży. Natalizumab przenika do mleka ludzkiego. Wpływ natalizumabu na organizm noworodków/dzieci jest nieznany. Podczas leczenia natalizumabem należy przerwać karmienie piersią. W jednym badaniu wykazano zmniejszenie płodności samic świnek morskich, którym podawano dawki przekraczające dawki stosowane u ludzi; natalizumab nie wpływał na płodność samców. Przy stosowaniu zalecanej maksymalnej dawki leku mało prawdopodobne jest, aby natalizumab wpływał na płodność u ludzi.

Dożylnie. Leczenie należy rozpocząć i kontynuować bez przerwy pod kontrolą lekarzy mających doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu chorób neurologicznych, w ośrodkach z bezpośrednim dostępem do obrazowania metodą rezonansu magnetycznego. Pacjenci leczeni tym preparatem muszą otrzymać Kartę ostrzegawczą pacjenta i zostać poinformowani o zagrożeniach związanych z leczeniem. Po 2 latach leczenia pacjentów należy ponownie poinformować o zagrożeniach, szczególnie o zwiększonym ryzyku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), oraz poinstruować pacjentów i ich opiekunów o wczesnych objawach przedmiotowych i podmiotowych PML. Należy zapewnić środki do leczenia reakcji nadwrażliwości i dostęp do badania MRI. Niektórzy pacjenci mogli otrzymywać w przeszłości leki immunosupresyjne (np. mitoksantron, cyklofosfamid, azatioprynę). Te leki mogą wywoływać przedłużony stan immunosupresji nawet po zaprzestaniu ich podawania. Z tego względu, przed rozpoczęciem leczenia, lekarz musi potwierdzić brak upośledzenia odporności u tych pacjentów. Dorośli. 300 mg we wlewie dożylnym raz na 4 tyg. Kontynuację leczenia należy ostrożnie ponownie rozważyć u pacjentów, u których korzyści terapeutyczne nie trwały dłużej niż 6 mies. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności natalizumabu po 2 latach uzyskano z kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Kontynuację leczenia dłużej niż 2 lata można rozważać jedynie po dokonaniu ponownej oceny potencjalnych korzyści i ryzyka. Pacjentów należy ponownie poinformować o czynnikach ryzyka PML, takich jak czas trwania leczenia, stosowanie leków immunosupresyjnych przed otrzymaniem tego leku i obecność przeciwciał przeciwko wirusowi Johna Cunninghama (JCV). Ponowne podanie. Nie ustalono skuteczności po ponownym podaniu leku. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie leku nie jest zalecane u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, gdyż brak danych dotyczących tej populacji. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzający czynność nerek lub wątroby. Mechanizm eliminacji i wyniki populacyjnych badań farmakokinetyki sugerują, że zmiana dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby nie byłaby konieczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności natalizumabu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat. Sposób podania. Po rozcieńczeniu roztwór należy podawać przez ok. 1 h. Należy obserwować pacjentów w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości w trakcie infuzji i przez 1 h po zakończeniu wlewu. Po pierwszych 12 dawkach dożylnych należy kontynuować obserwację pacjentów w trakcie wlewu. Jeżeli u pacjenta nie wystąpią żadne reakcje na wlew, obserwację po podaniu dawki można skrócić lub zrezygnować z obserwacji, zależnie od oceny klinicznej. Pacjentów rozpoczynających ponownie leczenie natalizumabem po ≥6 miesięcznej przerwie należy obserwować w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych reakcji nadwrażliwości w trakcie wlewu i przez 1 h po jego zakończeniu. Dotyczy to pierwszych 12 wlewów dożylnych po ponownym rozpoczęciu terapii. Leku nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML). Stosowanie natalizumabu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia PML - oportunistycznego zakażenia wywoływanego przez wirusa JC, które może doprowadzić do zgonu lub ciężkiej niesprawności. Z uwagi na zwiększone ryzyko PML, lekarz specjalista i pacjent powinni ponownie indywidualnie rozważyć korzyści i ryzyko leczenia. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani przez cały czas trwania leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy wyjaśnić, na jakie wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe PML powinni zwracać uwagę. Wirus JC powoduje także neuronopatię komórek ziarnistych (GCN), którą zgłaszano u pacjentów leczonych natalizumabem. Objawy JCV GCN są podobne do objawów PML (tj. zespół móżdżkowy). Następujące czynniki ryzyka są związane ze zwiększonym ryzykiem PML: obecność przeciwciał anty-JCV; czas trwania leczenia, szczególnie dłużej niż 2 lata, po 2 latach wszystkich pacjentów należy ponownie poinformować o ryzyku wystąpienia PML związanym z leczeniem; stosowanie leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV mają zwiększone ryzyko wystąpienia PML w porównaniu z pacjentami bez przeciwciał anty-JCV. U pacjentów, u których występują wszystkie trzy czynniki ryzyka PML (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał anty-JCV oraz leczenie natalizumabem ponad 2 lata oraz wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych), ryzyko PML jest znacząco większe. U pacjentów leczonych natalizumabem z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, poziom odpowiedzi związanej z przeciwciałami anty-JCV (wskaźnik) koreluje z poziomem ryzyka wystąpienia PML. U pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał anty-JCV wydłużenie odstępu między dawkami natalizumabu (średni odstęp między dawkami ok. 6 tyg.) koreluje z mniejszym ryzykiem PML w porównaniu z dawkowaniem zatwierdzonym. W przypadku stosowania schematu dawkowania z wydłużonym odstępem między dawkami należy zachować ostrożność, ponieważ skuteczność stosowania takiego schematu dawkowania nie została określona oraz powiązany z nim stosunek korzyści do ryzyka jest obecnie nieznany. Pacjenci, u których ryzyko tego leczenia ocenia się jako duże, mogą je kontynuować tylko wtedy, jeżeli korzyści przeważają nad ryzykiem. Bardziej szczegółowe informacje oraz oszacowanie ryzyka PML w różnych grupach pacjentów przedstawiono w dokumencie "Informacje dla lekarza". Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV. Zaleca się przeprowadzenie testu na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy przed rozpoczęciem leczenia oraz u pacjentów przyjmujących natalizumab o nieznanym statusie tych przeciwciał. U pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV może jednak nadal występować ryzyko PML z powodów takich jak nowa infekcja JCV, wahania poziomu przeciwciał lub fałszywie ujemny wynik badania. Zaleca się powtarzanie testu u pacjentów z ujemnym mianem przeciwciał anty-JCV co 6 mies. U pacjentów z niskim wskaźnikiem przeciwciał, którzy nie przyjmowali wcześniej leków immunosupresyjnych, zaleca się po 2 latach leczenia powtarzanie testu co 6 mies. Test (ELISA) na obecność przeciwciał anty-JCV nie może posłużyć do zdiagnozowania PML. Plazmafereza (wymiana osocza, PLEX) oraz dożylne podanie immunoglobulin (iv. Ig) mogą znacząco wpływać na interpretację wyniku badania surowicy na obecność przeciwciał anty-JCV. Nie należy badać pacjenta na obecność przeciwciał anty-JCV przez 2 tyg. od plazmaferezy ze względu na usunięcie przeciwciał z surowicy lub przez 6 mies. od dożylnego podania immunoglobulin (6 mies. = 5 okresów półtrwania immunoglobulin). Badanie na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy powinno być wykonywane przy użyciu urządzenia IVD z oznakowaniem CE i odpowiednim przeznaczeniem. Jeśli urządzenie IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępne, badanie na obecność przeciwciał anty-JCV w surowicy należy przeprowadzić przy użyciu alternatywnego potwierdzonego testu. Bardziej szczegółowe informacje w dokumencie "Informacje dla lekarza". Przesiewowe badania MRI w kierunku PML. Przed rozpoczęciem leczenia natalizumabem wymagany jest wynik ostatnio wykonanego (zwykle z okresu ostatnich 3 mies.) badania MRI, jako obraz odniesienia, a następnie powtarzanie tego badania co najmniej raz w roku. W przypadku pacjentów z większym ryzykiem wystąpienia PML, należy rozważyć częstsze badania MRI (np. co 3-6 mies.), z zastosowaniem skróconej sekwencji. Do takich pacjentów należą: pacjenci z wszystkimi trzema czynnikami ryzyka PML (tj. z obecnością przeciwciał anty-JCV oraz stosujący leczenie natalizumabem od ponad 2 lat oraz wcześniej stosujący leki immunosupresyjne); lub pacjenci z wysokim wskaźnikiem przeciwciał anty-JCV, leczeni natalizumabem od ponad 2 lat i którzy wcześniej nie otrzymywali leków immunosupresyjnych. Z dostępnych danych wynika, że ryzyko rozwoju PML jest małe przy niskich wartościach wskaźnika i znacząco zwiększa się dla wysokich wartości wskaźnika u pacjentów leczonych natalizumabem przez dłużej niż 2 lata. Wartości progowe wskaźnika dla niskiego/wysokiego ryzyka PML zależą od zastosowanego testu na obecność swoistych przeciwciał anty-JCV (więcej informacji w dokumencie "Informacje dla lekarza"). Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania natalizumabu, kiedy zastąpiono nim leczenie lekami o działaniu immunosupresyjnym modyfikującymi przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z leków o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na to leczenie, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leczenie z leków immunosupresyjnych na natalizumab). PML należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej u każdego pacjenta z SM stosującego natalizumab, jeśli wystąpią objawy neurologiczne i (lub) nowe zmiany w mózgu, uwidocznione w badaniu MRI. Zgłaszano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie MRI i dodatniego wyniku badania na obecność wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dalsze rekomendacje dla lekarzy dotyczące zarządzania ryzykiem wystąpienia PML u pacjentów leczonych natalizumabem znaleźć można w dokumencie "Informacje dla lekarza". W przypadku podejrzenia PML lub JCV GCN należy wstrzymać dalsze podawanie leku do czasu wykluczenia PML. Lekarz specjalista powinien ocenić stan pacjenta i określić, czy objawy wskazują na dysfunkcję neurologiczną. W potwierdzonych przypadkach lekarz powinien stwierdzić, czy objawy są typowe dla stwardnienia rozsianego, czy wskazują na możliwe rozpoznanie PML lub JCV GCN. W razie wątpliwości należy rozważyć dalszą diagnostykę, w tym badanie MRI, najlepiej z podaniem kontrastu (dla porównania z wynikiem wyjściowego MRI sprzed leczenia), badanie płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC oraz powtórne badanie neurologiczne, tak jak opisano w dokumencie "Informacje dla lekarza". Po wykluczeniu przez lekarza PML i (lub) JCV GCN (jeśli to konieczne, przez powtórzenie badań klinicznych, obrazowych i laboratoryjnych, gdy nadal istnieje podejrzenie kliniczne) można wznowić leczenie. Lekarz powinien być szczególnie wyczulony na objawy sugerujące PML lub JCV GCN, których pacjent może nie dostrzegać (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, objawy psychiatryczne lub zespół móżdżkowy). Pacjentom należy również doradzić, aby poinformowali o swoim leczeniu partnera lub opiekunów, gdyż mogą oni zauważyć objawy, których obecności pacjent nie jest świadomy. Zgłaszano przypadki PML następującej po zaprzestaniu leczenia natalizumabem u pacjentów, którzy w momencie przerwania leczenia nie wykazywali objawów sugerujących PML. Pacjenci i lekarze przez ok. 6 mies. po zaprzestaniu leczenia natalizumabem powinni kontynuować monitorowanie zgodnie z przyjętym protokołem i nadal zwracać uwagę na każdy nowy przedmiotowy czy podmiotowy objaw sugerujący PML. Jeśli u pacjenta rozwinie się PML, podawanie natalizumabu trzeba przerwać na stałe. Po normalizacji czynności układu immunologicznego u pacjentów z upośledzeniem odporności i z PML obserwowano poprawę stanu. Na podstawie retrospektywnej analizy danych od pacjentów leczonych natalizumabem uzyskanych od czasu jego dopuszczenia do obrotu, nie stwierdzono różnicy pod względem odsetka 2-letniego przeżycia po rozpoznaniu PML między pacjentami, u których zastosowano i u których nie zastosowano PLEX. Bardziej szczegółowe informacje w dokumencie "Informacje dla lekarza". PML i IRIS (zespół zapalnej rekonstytucji immunologicznej). Zespół IRIS występuje u prawie wszystkich pacjentów z PML leczonych natalizumabem po odstawieniu lub usunięciu tego leku z ustroju. Uważa się, że zespół IRIS jest wynikiem przywrócenia czynności układu immunologicznego u pacjentów z PML, co może prowadzić do poważnych powikłań neurologicznych oraz do zgonu. Należy obserwować rozwój zespołu IRIS oraz wdrożyć odpowiednie leczenie towarzyszącego zapalenia w trakcie powrotu do zdrowia po PML (bardziej szczegółowe informacje w dokumencie "Informacje dla lekarza"). Zakażenia, w tym inne zakażenie oportunistyczne. Podczas stosowania leku występowały inne zakażenia oportunistyczne, głównie u pacjentów z chorobą Crohna i z upośledzeniem odporności lub z istotną chorobą współistniejącą. Aktualnie nie można jednak wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas stosowania natalizumabu u pacjentów bez tych współistniejących chorób. Zakażenia oportunistyczne wykryto również u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, u których stosowano natalizumab w monoterapii. To leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia zapalenia mózgu i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanych wirusem opryszczki pospolitej i wirusem ospy wietrznej-półpaśca. Po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym stosujących to leczenie odnotowano takie ciężkie, zagrażające życiu i niekiedy śmiertelne przypadki. Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie mózgu lub zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, należy przerwać podawanie leku i wdrożyć odpowiednie leczenie opryszczkowego zapalenia mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych. Ostra martwica siatkówki (ARN) to rzadko występujące, piorunujące zakażenie wirusowe siatkówki, wywoływane przez wirusy z grupy herpes (np. wirus ospy wietrznej i półpaśca). ARN może prowadzić do ślepoty. Pacjentów zgłaszających objawy, takie jak zmniejszona ostrość widzenia, zaczerwienienie i ból oka, należy skierować na badanie siatkówki w kierunku ARN. W przypadku klinicznego potwierdzenia ARN u tych pacjentów należy rozważyć zakończenie leczenia natalizumabem. Lekarze przepisujący lek powinni mieć świadomość możliwości wystąpienia innych zakażeń oportunistycznych podczas leczenia i powinni uwzględnić je w rozpoznaniu różnicowym zakażeń występujących u pacjentów leczonych natalizumabem. W razie podejrzewania zakażenia oportunistycznego należy wstrzymać podawanie natalizumabu do czasu przeprowadzenia dalszych badań i wykluczenia takiego zakażenia. Jeśli u pacjenta otrzymującego natalizumab rozwinie się zakażenie oportunistyczne, podawanie leku musi zostać przerwane na stałe. Wskazówki edukacyjne. Wszyscy lekarze, którzy zamierzają przepisywać lek muszą zapoznać się z "Informacjami dla lekarza". Lekarze muszą przedyskutować z pacjentami korzyści i ryzyko związane z leczeniem natalizumabem i wydać pacjentom Kartę ostrzegawczą pacjenta. Pacjentów należy poinstruować, że jeśli wystąpią zakażenia, powinni powiadomić lekarza, iż są leczeni natalizumabem. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza, jak ważne jest nieprzerywanie przyjmowania leku, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia. Nadwrażliwość. Podawanie natalizumabu wiązało się z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich reakcji systemowych. Reakcje te występowały zwykle w trakcie infuzji lub do 1 h po jej zakończeniu. Ryzyko nadwrażliwości było większe podczas początkowych infuzji oraz u pacjentów, którzy zostali poddani powtórnemu leczeniu po początkowym krótkotrwałym podawaniu (1 lub 2 infuzje) i dłuższym okresie bez leczenia (3 mies. lub więcej). Należy jednak uwzględnić możliwość wystąpienia reakcji nadwrażliwości podczas każdej infuzji. Należy obserwować pacjentów w trakcie infuzji i przez 1 h po jej zakończeniu. Należy zapewnić dostępność środków potrzebnych do leczenia reakcji nadwrażliwości. Należy przerwać podawanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie, jeśli wystąpią pierwsze objawy przedmiotowe lub podmiotowe nadwrażliwości. Leczenie natalizumabem musi zostać przerwane na stałe u pacjentów, u których wystąpiła reakcja nadwrażliwości. Skojarzone podawanie leków immunosupresyjnych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność natalizumabu w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi i przeciwnowotworowymi nie zostały w pełni ustalone. Jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, i z tego względu jest przeciwwskazane). W badaniach klinicznych III fazy, dotyczących stosowania natalizumabu w infuzji dożylnej w stwardnieniu rozsianym, leczenie skojarzone nawrotów kortykosteroidami podawanymi w krótkich cyklach nie było związane z większą częstością zakażeń. W połączeniu z natalizumabem można stosować kortykosteroidy w krótkich cyklach. Wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub immunomodulujące. Pacjenci, u których stosowano w przeszłości leki immunosupresyjne, należą do grupy zwiększonego ryzyka PML. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania natalizumabu po zastąpieniu nim leków o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby. Nie wiadomo, czy u pacjentów, u których zmieniono leczenie z leków o działaniu immunosupresyjnym modyfikujących przebieg choroby na natalizumab, występuje zwiększone ryzyko PML. Dlatego tych pacjentów należy monitorować częściej (to znaczy z częstością podobną, jak w przypadku pacjentów, u których zmieniono leki immunosupresyjne na natalizumab). Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych wcześniej lekami immunosupresyjnymi, aby zapewnić wystarczający czas do powrotu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej. Przed rozpoczęciem leczenia lekarze muszą ocenić indywidualnie u każdego pacjenta stan upośledzenia odporności. Zmieniając leczenie z innego leku o działaniu immunosupresyjnym modyfikującego przebieg choroby na natalizumab należy wziąć pod uwagę T_0,5 oraz sposób działania stosowanego dotychczas leku, aby uniknąć addytywnych skutków działania na układ odpornościowy oraz jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi (w tym oznaczenia limfocytów), aby upewnić się, że działanie na układ odpornościowy poprzedniego leczenia ustąpiło (np. cytopenia). Pacjentów można przestawić bezpośrednio z leczenia interferonem-beta lub octanem glatirameru na podawanie natalizumabu, jeśli nie wystąpiły istotne zaburzenia związane z leczeniem, np. neutropenia ani limfopenia. W przypadku zmiany leczenia z fumaranu dimetylu, przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Po zakończeniu leczenia fingolimodem liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w okresie 1 do 2 mies. Przerwa w leczeniu, mająca na celu eliminację leku z organizmu, powinna być na tyle długa, aby przed rozpoczęciem leczenia liczba limfocytów wróciła do normy. Teriflunomid jest wolno eliminowany z osocza. Jeśli nie zastosuje się procedury przyspieszonej eliminacji, klirens osoczowy teriflunomidu wynosi od kilku miesięcy do 2 lat. Zalecane jest zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji, opisanej w ChPL teriflunomidu lub, alternatywnie, przerwy w leczeniu, mającej na celu eliminację leku z organizmu, nie krótszej niż 3,5 mies. Ze względu na potencjalne jednoczesne działanie obu leków na układ odpornościowy, należy zachować ostrożność podczas zmiany leczenia z teriflunomidu na natalizumab. Alemtuzumab wykazuje rozległe i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywisty czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia natalizumabem po zakończeniu leczenia alemtuzumabem, chyba że korzyści wynikające z leczenia dla indywidualnego pacjenta jednoznacznie przewyższają ryzyko. Immunogenność. Zaostrzenia choroby lub zdarzenia związane z infuzją leku mogą wskazywać na rozwój przeciwciał przeciw natalizumabowi. W takiej sytuacji należy ocenić obecność przeciwciał i w przypadku dodatniego wyniku testu potwierdzającego po co najmniej 6 tyg., leczenie należy przerwać, ponieważ obecność przetrwałych przeciwciał wiąże się ze znacznym zmniejszeniem skuteczności natalizumabu i zwiększoną częstością występowania reakcji nadwrażliwości. Ponieważ u pacjentów, którzy początkowo zostali poddani krótkotrwałemu działaniu natalizumabu, a następnie przez dłuższy czas nie byli nim leczeni, występuje większe ryzyko wytworzenia się przeciwciał przeciwko natalizumabowi i (lub) rozwoju nadwrażliwości po ponownym podaniu dawki, należy zbadać ich na obecność przeciwciał. Jeżeli wynik dodatni utrzyma się w teście potwierdzającym po co najmniej 6 tyg., pacjent nie powinien otrzymywać dalszego leczenia natalizumabem. Oddziaływania na wątrobę. Po wprowadzeniu leku na rynek zgłaszano spontaniczne ciężkie działania niepożądane dotyczące uszkodzenia wątroby. Uszkodzenia te mogą wystąpić w każdym momencie leczenia, nawet po przyjęciu pierwszej dawki. W niektórych przypadkach działania te powtórzyły się, gdy leczenie zostało wznowione. U niektórych pacjentów z nieprawidłowymi wynikami testów wątrobowych w wywiadzie, podczas leczenia zaobserwowano pogorszenie wyników tych testów. Pacjenci powinni być odpowiednio monitorowani pod względem zaburzenia czynności wątroby i poinstruowani o konieczności skontaktowania się ze swoim lekarzem, gdy zaobserwują objawy przedmiotowe lub podmiotowe sugerujące uszkodzenie wątroby, takie jak żółtaczka lub wymioty. W przypadkach znacznego uszkodzenia wątroby, należy zaprzestać podawania leku. Małopłytkowość. Podczas stosowania natalizumabu zgłaszano przypadki małopłytkowości, w tym immunologiczną plamicę małopłytkową (ITP). Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu małopłytkowości może mieć poważne i zagrażające życiu następstwa. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli wystąpią u nich jakiekolwiek objawy nietypowego lub długotrwałego krwawienia, wybroczyny lub samoistne siniaczenie. W razie stwierdzenia małopłytkowości należy rozważyć przerwanie leczenia natalizumabem. Przerywanie leczenia. W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu podawania natalizumabu lekarz musi mieć świadomość, że natalizumab utrzymuje się we krwi i jego działania farmakodynamiczne (np. zwiększenie liczby limfocytów) trwają przez ok. 12 tyg. po podaniu ostatniej dawki. Rozpoczęcie w tym okresie leczenia innymi lekami będzie w rzeczywistości stanowiło leczenie skojarzone z natalizumabem. W badaniach klinicznych podawanie leków, takich jak interferon i octan glatirameru, w tym okresie nie wiązało się z mniejszym bezpieczeństwem. Dane dotyczące jednoczesnej ekspozycji na leki immunosupresyjne u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym nie są dostępne. Zastosowanie tych leków wcześnie po przerwaniu leczenia natalizumabem może spowodować addycję działania immunosupresyjnego. Należy to starannie rozważyć w poszczególnych przypadkach; wskazane może być zachowanie okresu przerwy, w celu eliminacji natalizumabu z ustroju. Stosowanie w badaniach klinicznych krótkich cykli steroidów do leczenia nawrotów nie wiązało się z większą liczbą zakażeń. Substancje pomocnicze. Przed rozcieńczeniem, preparat zawiera 52 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 2,6% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Lek zawiera 3,0 mg polisorbatu 80 (E 433) w każdej fiolce co odpowiada 3,0 mg/15 ml. Polisorbaty mogą powodować reakcje alergiczne.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy niezwłocznie poinformować lekarza lub pielęgniarkę w przypadku wystąpienia
którejkolwiek z poniższych dolegliwości.

Objawy zakażenia mózgu
• zmiany osobowości i zachowania, takie j ak splątanie, maj aczenie lub utrata przytomności
• napady padaczkowe (drgawki)
• ból głowy
• mdłości/wymioty
• sztywność karku
• skrajna nadwrażliwość na jasne światło
• gorączka
• wysypka (gdziekolwiek na ciele)
Objawy te mogą być spowodowane zakażeniem mózgu (zapalenie mózgu lub PML) lub
pokrywających go błon (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).

Objawy innych poważnych zakażeń
• niewyjaśniona gorączka
• ciężka biegunka
• zadyszka
• przedłużające się zawroty głowy
• ból głowy
• utrata masy ciała
• apatia
• zaburzenia widzenia
• ból i zaczerwienienie oka (oczu)

Objawy reakcji alergicznej
• swędząca wysypka (pokrzywka)
• obrzęk twarzy, warg lub języka
• trudności w oddychaniu
• ból lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
• podwyższenie lub obniżenie ciśnienia tętniczego krwi (lekarz lub pielęgniarka zauważą to,
 mierząc ciśnienie krwi pacjenta)

Wystąpienie tych objawów jest najbardziej prawdopodobne podczas lub wkrótce po infuzji.

Objawy zaburzenia czynności wątroby
• zażółcenie skóry lub białkówki oczu
• ciemniej sza niż zazwyczaj barwa moczu
• nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych

W razie wystąpienia u pacjenta któregokolwiek z wyżej wymienionych objawów lub jeśli pacjent
uważa, że wystąpiło u niego zakażenie, należy natychmiast poinformować o tym lekarza lub
pielęgniarkę. Każdemu lekarzowi lub pielęgniarce, którzy są zaangażowani w leczenie pacjenta (nie
tylko neurologowi) należy pokazać Kartę ostrzegawczą pacjenta oraz tę ulotkę dla pacjenta.

Inne działania niepożądane

Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• zakażenie dróg moczowych
• ból gardła i katar
• ból głowy
• zawroty głowy
• nudności
• ból stawów
• zmęczenie
• zawroty głowy, nudności, świąd i dreszcze podczas wstrzyknięcia lub wkrótce po jego
 wykonaniu

Często (mogą występować u 1 na 10 pacjentów)
• niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, które może objawiać się bladością
 skóry i może powodować uczucie duszności lub braku energii)
• alergia (nadwrażliwość)
• dreszcze
• swędząca wysypka (pokrzywka)
• wymioty
• gorączka
• trudności w oddychaniu (duszność)
• zaczerwienie twarzy lub ciała (uderzenia gorąca)
• zakażenie wirusem opryszczki
• dyskomfort w miejscu podania infuzji; może wystąpić siniak, zaczerwienienie, ból, swędzenie
 lub obrzęk

Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 pacjentów)
• ciężka alergia (reakcja anafilaktyczna)
• postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)
• stan zapalny po odstawieniu leku
• obrzęk twarzy
• zwiększona liczba krwinek białych (eozynofilia)
• zmniejszenie liczby płytek krwi
• łatwe siniaczenie (plamica)

Rzadko (mogą występować u 1 na 1000 pacjentów)
• opryszczkowe zapalenie oka
• ciężka niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, które może objawiać się
 bladością skóry i może powodować uczucie duszności lub braku energii)
• silny obrzęk tkanki podskórnej
• wysokie stężenie bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), które może wywołać takie objawy,
 jak zażółcenie gałek ocznych lub skóry, gorączkę i zmęczenie

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• nietypowe zakażenia (tzw. zakażenia oportunistyczne)
• uszkodzenie wątroby

W przypadku podejrzewania zakażenia, należy jak najszybciej porozmawiać z lekarzem.
Informacje te znajdują się również w otrzymanej od lekarza Karcie ostrzegawczej pacjenta.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Natalizumab jest przeciwwskazany w skojarzeniu z innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. W randomizowanym otwartym badaniu 60 pacjentów z nawracającym stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali natalizumab przez 6 mies., nie było znaczącej różnicy w porównaniu do nieleczonej grupy kontrolnej w zakresie odpowiedzi humoralnej na antygen przypominający (szczepionka tężcowa) i obserwowano jedynie nieznacznie wolniejszą i zmniejszoną odpowiedź humoralną na neoantygen (keyhole limpet haemocyanin). Nie badano żywych szczepionek.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl