Uptravi 1600 µg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg lub 1600 µg seleksypagu.

Selexipag

Lek przeciwzakrzepowy, inhibitor agregacji płytek. Seleksypag jest selektywnym agonistą receptora IP różniącym się od prostacykliny i jej analogów. Hydrolizowany jest przez karboksyloesterazy, przekształcając się do swojego czynnego metabolitu, który działa ok. 37-krotnie silniej niż seleksypag. Selekspag i jego czynny metabolit są agonistami o wysokim powinowactwie i dużej wybiórczości do receptora IP w porównaniu do innych receptorów prostanoidów (EP1–EP4, DP, FP i TP). Wybiórczość wobec EP1, EP3, FP i TP ma znaczenie, ponieważ są to receptory skurczowe w przewodzie pokarmowym i naczyniach krwionośnych. Wybiórczość względem EP2, EP4 i DP1 ma znaczenie, ponieważ te receptory pośredniczą w działaniu hamującym na układ odpornościowy. Stymulacja receptora IP przez seleksypag i czynny metabolit prowadzi do działania rozszerzającego naczynia krwionośne oraz do działania przeciwproliferacyjnego i przeciwzwłóknieniowego. Seleksypag zapobiega remodelingowi serca i płuc w szczurzym modelu TNP i powoduje proporcjonalne zmniejszenie ciśnienia płucnego i obwodowego, wskazując, że rozszerzenie obwodowych naczyń krwionośnych odzwierciedla skuteczność farmakodynamiczną w płucach. Seleksypag nie powoduje odczulania receptorów IP w warunkach in vitro ani tachyfilaksji w modelach szczurzych. Po podaniu wielokrotnym stan stacjonarny seleksypagu i jego czynnego metabolitu osiągano w ciągu 3 dni. Po podaniu wielokrotnym nie występuje kumulacja leku w osoczu ani związku macierzystego, ani czynnego metabolitu. Seleksypag ulega szybkiemu wchłanianiu i hydrolizacji do czynnego metabolitu za pośrednictwem karboksyloesteraz. C_max seleksypagu i jego czynnego metabolitu w osoczu były osiągane odpowiednio w ciągu 1-3 h i 3-4 h. Bezwzględna biodostępność wynosi ok. 49%. Prawdopodobnie wynika to z efektu pierwszego przejścia. W obecności pokarmu ekspozycja na seleksypag po podaniu pojedynczej dawki 400 µg była zwiększona o 10% u pacjentów rasy białej i zmniejszona o 15% u Japończyków, natomiast ekspozycja na czynny metabolit była zmniejszona o 27% (pacjenci rasy białej) i o 12% (Japończycy). Większa liczba pacjentów zgłaszała występowanie działań niepożądanych po przyjęciu leku na czczo niż po przyjęciu wraz z posiłkiem. Seleksypag i jego czynny metabolit ulegają w znacznym stopniu wiązaniu z białkami osocza (łącznie w ok. 99% i w jednakowym zakresie z albuminą i kwaśną alfa-1-glikoproteiną). Metabolizm utleniający głównie za pośrednictwem CYP2C8 i w mniejszym stopniu za pośrednictwem CYP3A4 prowadzi do powstania hydroksylowanych i dealkilowanych produktów. UGT1A3 i UGT2B7 uczestniczą w glukuronidacji czynnego metabolitu. Ekspozycja w stanie stacjonarnym na czynny metabolit jest ok. od 3-4-krotnie większa w porównaniu do związku macierzystego. Eliminacja seleksypagu przebiega głównie za pośrednictwem metabolizmu, przy średnim T_0,5 wynoszącym 0,8-2,5 h; T_0,5 czynnego metabolitu wynosi 6,2-13,5 h. Wydalanie następuje głównie z kałem (ok. 93% dawki); 12% dawki - z moczem.

Długotrwałe leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) u pacjentów dorosłych z klasą czynnościową II–III według klasyfikacji WHO, w terapii skojarzonej u pacjentów, u których występują objawy niepoddające się leczeniu antagonistami receptorów endoteliny (ERA) i (lub) inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) lub w monoterapii u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do stosowania u nich tych leków. Wykazano skuteczność w populacji z TNP, w tym TNP idiopatycznym i dziedzicznym, TNP związanym z chorobami tkanki łącznej oraz TNP związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka choroba wieńcowa lub niestabilna dławica piersiowa. Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Niewyrównana niewydolność krążenia, jeśli pacjent nie jest pod ścisłą obserwacją lekarza. Ciężkie arytmie. Zdarzenia mózgowo-naczyniowe (np. przemijający napad niedokrwienny, udar) w ciągu ostatnich 3 miesięcy. Wrodzone lub nabyte wady zastawkowe z klinicznie istotnymi zaburzeniami czynności serca niezwiązanymi z nadciśnieniem płucnym. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 (np. gemfibrozylu).

Nie zaleca się stosowania leku w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas stosowania seleksypagu. Nie należy stosować leku podczas karmienia piersią. U szczurów seleksypag w dużych dawkach powodował przemijające zaburzenia cykli estralnych, które nie wpływały na płodność. Znaczenie dla ludzi nie jest znane.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu TNP. Indywidualne dobieranie dawki. U każdego pacjenta należy indywidualnie dobrać dawkę do największej tolerowanej dawki, która może wynosić od 200 µg 2 razy na dobę do 1600 µg 2 razy na dobę (indywidualna dawka podtrzymująca). Zalecana dawka początkowa wynosi 200 µg 2 razy na dobę, w odstępie ok. 12 h. Dawka jest zwiększana w przyrostach o 200 µg 2 razy na dobę, zwykle w odstępach tygodniowych. Na początku leczenia i przy każdym zwiększeniu dawki zaleca się przyjmowanie pierwszej dawki wieczorem. Podczas zwiększania dawki mogą wystąpić niektóre działania niepożądane, odzwierciedlające mechanizm działania leku (takie jak ból głowy, biegunka, nudności i wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w kończynach, ból stawów i nagłe zaczerwienienie twarzy). Zwykle są one przemijające i można je ograniczyć stosując leczenie objawowe. Jednak, jeśli dawka pacjenta została zwiększona do dawki, której pacjent nie toleruje, dawkę należy zmniejszyć do poprzedniej tolerowanej dawki. U pacjentów, u których ograniczenie zwiększania dawki było spowodowane innymi przyczynami niż wystąpienie reakcji niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania leku, można rozważyć podjęcie drugiej próby zwiększania dawki do największej dawki indywidualnie tolerowanej aż do maksymalnej dawki 1600 µg 2 razy na dobę. Indywidualna dawka podtrzymująca. Należy utrzymać największą tolerowaną dawkę stosowaną w okresie dobierania dawki. Jeśli w miarę upływu czasu leczenie przestaje być tolerowane przez pacjenta, należy rozważyć zastosowanie leczenia objawowego i (lub) zmniejszenie dawki do poprzedniej tolerowanej dawki. Przerwanie leczenia i odstawienie leku. Jeśli dawka leku została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie przyjmować pominiętej dawki, jeśli kolejna planowa dawka ma być przyjęta w ciągu 6 h. Jeśli pominięto przyjmowanie dawki przez 3 dni lub dłużej, należy ponownie rozpocząć podawanie leku w mniejszej dawce, a następnie ją zwiększyć. Istnieje ograniczone doświadczenie w zakresie nagłego przerwania przyjmowania leku u pacjentów z TNP. Nie obserwowano ostrego efektu "z odbicia". Niemniej, jeśli zostanie podjęta decyzja o przerwaniu przyjmowania leku, należy to robić stopniowo podczas wprowadzania alternatywnego leku. Dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu umiarkowanych inhibitorów CYP2C8. W przypadku jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP2C8 (np. klopidogrelu, deferazyroksu i teryflunomidu) należy zmniejszyć całkowitą dawkę dobową seleksypagu do połowy podając połowę każdej dawki 2 razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie seleksypagu raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie dwa razy na dobę z połową dawki. Jeśli leczenie określoną dawką nie jest tolerowane, należy rozważyć leczenie objawowe i (lub) zmniejszenie dawki do kolejnej niższej dawki. Po zaprzestaniu jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową seleksypagu. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 µg 2 razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku (≥65 lat). Doświadczenie kliniczne u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Leku nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha). W przypadku pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali Child-Pugha), dawka początkowa powinna wynosić 100 µg 2 razy na dobę, i powinna być zwiększana w tygodniowych odstępach o 100 µg 2 razy na dobę aż do wystąpienia działań niepożądanych, odzwierciedlających mechanizm działania seleksypagu, które nie mogą być tolerowane lub ograniczone za pomocą leczenia. U tych pacjentów dawka maksymalna wynosi 800 µg 2 razy na dobę. Alternatywnie, dawkowanie leku raz na dobę może być kontynuowane do osiągnięcia połowy dawki dobowej u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie 2 razy na dobę z połową dawki. Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa A w skali Child-Pugha). Nie jest konieczna zmiana dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczna zmiana dawki początkowej u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²); dobieranie dawki należy u tych pacjentów przeprowadzać ostrożnie. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku od 2 do 18 lat - nie zaleca się stosowania. Dostępne dane są ograniczone - nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności seleksypagu u dzieci w wieku poniżej 2 lat, gdyż badania na zwierzętach wykazały zwiększone ryzyko wgłobienia. Kliniczne znaczenie tych danych nie jest znane. Sposób podania. Tabletki powlekane należy przyjmować doustnie rano i wieczorem. Aby poprawić tolerancję, zaleca się przyjmowanie leku z pokarmem, a pierwszą zwiększoną dawkę na początku każdej fazy przyjmowania większej dawki, należy przyjąć wieczorem. Tabletki powlekane należy połykać, popijając wodą. Tabletek nie należy dzielić ani kruszyć, ponieważ otoczka tabletki chroni substancję czynną przed światłem. Pacjentom z zaburzeniami wzroku lub niewidomym należy polecić zapewnienie pomocy innej osoby podczas przyjmowania leku podczas okresu dobierania dawki.

Przed przepisaniem seleksypagu, lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia krwionośne leku może wywierać niekorzystny wpływ u pacjentów z określonymi współistniejącymi chorobami (np. pacjenci przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory lub dysfunkcją autonomiczną). Zaleca się przeprowadzanie badań czynnościowych tarczycy jako wskazanie kliniczne w przypadku obecności objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadczynności tarczycy. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania leku chorym z TNP, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Jeśli zostanie to potwierdzone, należy przerwać leczenie seleksypagiem. Doświadczenie kliniczne w zakresie stosowania leku u pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Brak doświadczenia klinicznego w zakresie stosowania seleksypagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupa C w skali Child-Pugha) - leku nie należy stosować u tych pacjentów. Ekspozycja na seleksypag i jego czynne metabolity jest zwiększona u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (grupa B w skali ChildPugha) - u tych pacjentów całkowitą dawkę dobową leku należy zmniejszyć. Należy zachować ostrożność podczas dobierania dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Nie ma doświadczenia w stosowaniu leku u pacjentów dializowanych - nie należy stosować leku u tych pacjentów.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane chociaż nie u każdego one wystąpią.

U pacjenta mogą wystąpić działania niepożądane nie tylko podczas okresu dobierania dawki, kiedy dawka
leku jest zwiększana, ale również w późniejszym czasie podczas przyjmowania takiej samej dawki przez
dłuższy czas.

Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który może prowadzić do
trudności w połykaniu lub oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy), należy natychmiast
skontaktować się z lekarzem.

Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych działań niepożądanych: ból głowy,
biegunka, nudności (mdłości), wymioty, ból szczęki, ból mięśni, ból w nogach, ból stawów
lub zaczerwienienie twarzy, których  pacjent nie może tolerować, lub których nie można
złagodzić lekami, pacjent powinien zwrócić się do lekarza, ponieważ przyjmowana przez
niego dawka może być zbyt duża i może wymagać zmniejszenia.

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból głowy
- nagłe zaczerwienienie twarzy
- nudności i wymioty
- biegunka
- ból szczęki, ból mięśni, ból stawów, ból w nogach
- zapalenie jamy nosowo-gardłowej (zatkany nos).

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek)
- nadczynność tarczycy
- zmniejszone łaknienie
- zmniejszenie masy ciała
- hipotensja (niskie ciśnienie krwi)
- ból brzucha, w tym niestrawność
- ból
- zmiany w niektórych wynikach badań krwi, w tym liczby krwinek lub czynności tarczycy
- wysypki, w tym pokrzywki, mogą powodować uczucie pieczenia lub kłucia i zaczerwienienie skóry
- obrzęk naczynioruchowy i jego objawy opisane na początku tego punktu.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zwiększenie częstości akcji serca.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w tej
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego
systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie
zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na działanie seleksypagu. Seleksypag jest hydrolizowany do czynnego metabolitu przez karboksyloesterazy. Zarówno seleksypag, jak i jego czynny metabolit podlegają metabolizmowi utleniającemu głównie przez CYP2C8 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. Glukuronidacja czynnego metabolitu jest katalizowana przez UGT1A3 i UGT2B7. Seleksypag i jego czynny metabolit są substratami OATP1B1 i OATP1B3. Seleksypag jest słabym substratem pompy wypływu P-gp. Czynny metabolit jest słabym substratem białka oporności raka piersi (BCRP). Farmakokinetyka seleksypagu i jego czynnego metabolitu nie ulega zmianie pod wpływem warfaryny. W obecności podawanego 2 razy na dobę gemfibrozylu w dawce 600 mg, silnego inhibitora CYP2C8, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit wzrastała w przybliżeniu 11-krotnie. Jednoczesne podawanie seleksypagu z silnymi inhibitorami CYP2C8 (np. gemfibrozylem) jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie seleksypagu z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg lub dawka podtrzymująca 75 mg raz na dobę), umiarkowanym inhibitorem CYP2C8, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na seleksypag, lecz zwiększało ekspozycję na aktywny metabolit ok. 2,2 i 2,7 raza, po podaniu odpowiednio dawki nasycającej i podtrzymującej. W przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C8 (np. klopidogrel, deferazyroks, teryflunomid) całkowitą dawkę dobową seleksypagu należy zmniejszyć poprzez zmniejszenie każdej dawki o połowę. Alternatywnie, dawkowanie seleksypagu raz na dobę w celu osiągnięcia połowy dawki dobowej może być kontynuowane u pacjentów już dobrze kontrolowanych za pomocą schematu dawkowania raz na dobę lub może zostać zastosowane u pacjentów, dla których nie jest dostępna odpowiednia moc dawki (dawek) pozwalająca na dawkowanie 2 razy na dobę z połową dawki. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania umiarkowanego inhibitora CYP2C8 należy odpowiednio zwiększyć całkowitą dawkę dobową seleksypagu. Nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 1600 µg 2 razy na dobę. W obecności podawanej raz na dobę ryfampicyny w dawce 600 mg, induktora CYP2C8 (i enzymów UGT), ekspozycja na seleksypag pozostawała niezmieniona, natomiast ekspozycja na czynny metabolit zmniejszała się o 50%. Może być wymagana modyfikacja dawki seleksypagu w przypadku jednoczesnego podawania induktorów CYP2C8 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenytoiny). Nie badano wpływu silnych inhibitorów UGT1A3 i UGT2B7 (kwas walproinowy, probenecyd i flukonazol) na ekspozycję na seleksypag i jego czynne metabolity. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania tych leków jednocześnie z seleksypagiem. Nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych z silnymi inhibitorami UGT1A3 i UGT2B7. W obecności podawanego 2 razy na dobę 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora CYP3A4, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę 37-krotnie większą moc czynnego metabolitu, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Zważywszy, że silny inhibitor CYP3A4 nie wpłynął na farmakokinetykę czynnego metabolitu, wskazując tym samym, że szlak CYP3A4 nie ma znaczenia w jego eliminacji, zatem nie należy spodziewać się wpływu leków indukujących CYP3A4 na farmakokinetykę czynnego metabolitu. U pacjentów z TNP stosowanie seleksypagu w skojarzeniu zarówno z ERA jak i inhibitorem PDE-5 powodowało zmniejszenie o 30% ekspozycji na czynny metabolit. W obecności podawanego 2 razy na dobę 400/100 mg lopinawiru/rytonawiru, silnego inhibitora OATP (OATP1B1 i OATP1B3) i P-gp, ekspozycja na seleksypag wzrastała w przybliżeniu 2-krotnie, natomiast ekspozycja na czynny metabolit seleksypagu pozostawała nie zmieniona. Biorąc pod uwagę, że działanie farmakologiczne jest powodowane głównie przez czynny metabolit, to działanie nie ma znaczenia klinicznego. Wpływ seleksypagu na działanie innych leków. Seleksypag i jego czynny metabolit nie hamują ani nie indukują izoenzymów cytochromu P450 i białek transportowych w stężeniach klinicznie istotnych. U pacjentów z TNP nie stwierdzono zwiększonego ryzyka krwawienia w grupie otrzymującej seleksypag w porównaniu do grupy otrzymującej placebo, w tym u pacjentów otrzymujących seleksypag z lekami przeciwzakrzepowymi (takimi jak heparyna, leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny) lub inhibitorami agregacji płytek. W badaniu prowadzonym z udziałem zdrowych ochotników seleksypag (400 µg 2 razy na dobę) nie zmieniał ekspozycji na S-warfarynę (substratu CYP2C9) lub R-warfarynę (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 20 mg. Seleksypag nie wpływał na działanie farmakodynamiczne warfaryny na INR. W stanie stacjonarnym po zwiększeniu dawki seleksypagu do 1600 μg 2 razy na dobę nie zaobserwowano klinicznie istotnej zmiany w ekspozycji na midazolam, wrażliwy substrat jelitowy i wątrobowy CYP3A4 lub jego metabolit, 1-hydroksymidazolam. Nie jest konieczne dostosowanie dawki przy jednoczesnym podawaniu seleksypagu i substratów CYP3A4. Nie prowadzono specyficznych badań interakcji z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Ponieważ seleksypag nie wywierał wpływu na ekspozycję R-warfaryny i midazolamu (substraty CYP3A4) ani na S-warfaryny (substrat CYP2C9), nie przewiduje się zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
02-135 Warszawa
22-237-60-00
[email protected]
www.janssen.com/poland/