ValproLEK 500 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawiera: 200 mg walproinianu sodu i 87 mg kwasu walproinowego, co odpowiada 300 mg walproinianu sodu; lub 333 mg walproinianu sodu i 145 mg kwasu walproinowego, co odpowiada 500 mg walproinianu sodu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwpadaczkowy. Mechanizm działania nie został w pełni poznany. Działanie leku może być częściowo związane ze zwiększeniem stężenia neuroprzekaźnika GABA (kwasu γ-aminomasłowego) w mózgu i móżdżku na skutek zahamowania jego metabolizmu. Możliwy jest również wpływ na receptor GABA. Działanie terapeutyczne pojawia się po upływie od kilku dni do ponad tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Kwas walproinowy dobrze wchłania się z jelita. Biodostępność po podaniu doustnym wynosi prawie 100%. C_max we krwi uzyskuje się po 12 h (zakres 3-24 h). Po podaniu doustnym stężenie w osoczu osiąga stan stacjonarny w ciągu 3-4 dni. T_0,5 w osoczu u dorosłych wynosi 10-15 h i jest znacznie krótszy u dzieci - 6-10 h. Wiązanie z białkami osocza wynosi 80-95%. Gdy stężenia w osoczu są większe niż 100 mg/l, zwiększa się stężenie frakcji wolnej. Stężenia w osoczu dla określonej dawki wykazują dużą zmienność międzyosobniczą. Również znaczne są dobowe wahania wewnątrzosobnicze. Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest praktycznie takie samo, jak stężenie frakcji wolnej w osoczu. Walproinian przenika przez barierę łożyska u zwierząt i u ludzi. Stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej, odzwierciedlające stężenie leku u płodu, było zbliżone lub niewiele większe od stężenia u matki. Kwas walproinowy jest w dużym stopniu metabolizowany w wątrobie w procesie beta-oksydacji (ponad 40% dawki) i glukuronidacji (do 50% dawki). Metabolity wydalane są głównie w moczu.

Napady padaczkowe pierwotnie uogólnione: typowe i atypowe napady nieświadomości (petit mal), napady miokloniczne, napady toniczno-kloniczne (grand mal), postaci mieszane napadów toniczno-klonicznych i napadów nieświadomości, napady atoniczne. Ponadto lek może być stosowany w innych rodzajach padaczki, które nie reagują na inne leki przeciwdrgawkowe, takich jak: napady częściowe, zarówno proste (o początku ogniskowym), jak i złożone (psychomotoryczne); napady wtórnie uogólnione, zwłaszcza napady akinetyczne i atoniczne. W przypadku napadów pierwotnie uogólnionych lek często można stosować w monoterapii. W napadach częściowych częściej konieczne jest leczenie skojarzone, podobnie jak w napadach wtórnie uogólnionych oraz w postaciach mieszanych, obejmujących napady pierwotnie uogólnione i częściowe. Leczenie epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej, w przypadku, gdy lit jest przeciwwskazany lub źle tolerowany. Kontynuację leczenia walproinianem można rozważać u pacjentów, u których uzyskano odpowiedź kliniczną na leczenie preparatem ostrej fazy manii.

Nadwrażliwość na walproinian sodu, kwas walproinowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności wątroby i (lub) trzustki. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwłaszcza związane ze stosowaniem leków) w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym. Porfiria wątrobowa. Skaza krwotoczna. Zaburzenia mitochondrialne wywołane mutacjami genu jądrowego kodującego enzym mitochondrialny - polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera, oraz u dzieci w wieku poniżej 2 lat z podejrzeniem zaburzeń związanych z POLG. Rozpoznane zaburzenia cyklu mocznikowego. Kobiety w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. W przypadku leczenia padaczki lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia. W przypadku leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej lek jest przeciwwskazany do stosowania w ciąży.

Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej podczas ciąży. Walproinian jest przeciwwskazany w leczeniu padaczki w czasie ciąży, chyba że nie ma odpowiedniej alternatywy. Walproinian jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży opisanego w punkcie "Środki ostrożności". Teratogenność i wpływ na rozwój. Zarówno monoterapia, jak i politerapia walproinianem podczas ciąży są często związane z nieprawidłowościami występującymi u dziecka. Terapia wielolekowa zawierająca walproinian jest związana z większym ryzykiem wad wrodzonych niż monoterapia walproinianiem. Wykazano, że walproinian przenika przez barierę łożyska zarówno u zwierząt, jak i u ludzi. Dane uzyskane z metaanalizy wykazały wrodzone wady rozwojowe u 10,73% dzieci kobiet z padaczką, stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży (ryzyko w populacji ogólnej 2-3%). Ryzyko jest zależne od dawki, ale nie udało się ustalić dawki progowej, poniżej której ryzyko to nie występuje. Dostępne dane wskazują na zwiększoną częstość występowania łagodnych i ciężkich wad rozwojowych. Do najczęstszych ich rodzajów należą wady cewy nerwowej, dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenoza, wady serca, nerek i układu moczowo-płciowego, wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej) i wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu. Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym może również spowodować zaburzenia słuchu lub głuchotę ze względu na wrodzone wady ucha i (lub) nosa (efekt wtórny) oraz (lub) w wyniku bezpośredniego działania toksycznego na funkcje słuchowe. Opisano przypadki zarówno jednostronnej, jak i obustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie ma doniesień na temat wyników wszystkich przypadków, ale tam, gdzie one istnieją, w większości zaburzenia nie ustąpiły. Narażenie w życiu płodowym na działanie walproinianu może powodować wady rozwojowe oka (w tym szczelina oka (colobomy), małoocze), występujące razem z innymi wadami wrodzonymi. Wymienione wady rozwojowe oka mogą wpływać na widzenie. Narażenie na walproinian w życiu płodowym może mieć niepożądane działanie na psychiczny i fizyczny rozwój dziecka (zwiększone ryzyko opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju - późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia, mniejsze zdolności intelektualne, słabe zdolności językowe oraz problemy z pamięcią; ryzyko zmniejszonego IQ; zwiększone ryzyko zaburzeń autystycznych (ok. 3-krotne) oraz autyzmu dziecięcego (ok. 5-krotne); zwiększone ryzyko wystąpienia ADHD; ok. 1,5-krotnie). Preparaty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększyć klirens walproinianu. Może to spowodować zmniejszenie jego stężenia w surowicy i zmniejszenie skuteczności. W przypadku wskazania - padaczka, jeśli kobieta planuje ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia. Należy dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania waproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania - choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zamienione na alternatywne, przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi zostać natychmiast skierowana do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia. W czasie ciąży, toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka. Jeśli, pomimo znanych zagrożeń wynikających ze stosowania walproinianu w ciąży i po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu epilepsji, zaleca się aby stosować najniższą skuteczną dawkę, a dawkę dobową walproinianu podzielić na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia. Korzystniejsze może być zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu, gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu. Wszystkie pacjentki w ciąży stosujące walproinian oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii, aby ocenić i uzyskać poradę dotyczącą narażonej ciąży. Należy wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny, w celu wykrycia ewentualnego wystąpienia wad cewy nerwowej lub innych wad. Suplementacja kwasem foliowym przed ciążą może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej, które mogą wystąpić w każdej ciąży. Jednakże dostępne dowody nie wskazują, by zapobiegało to wadom wrodzonym płodu lub wadom rozwojowym związanym z ekspozycją na walproinian. Należy regularnie monitorować stężenie kwasu walproinowego w surowicy, ponieważ podczas ciąży może ulegać ono wyraźnym zmianom dla tej samej dawki. Po w miarę stabilnym stężeniu wolnego kwasu walproinowego w I i II trymestrze ciąży, obserwowano 3-krotne zwiększenie stężenia w III trymestrze, które utrzymywało się do porodu. Ryzyko u noworodka. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i (lub) ze spadkiem innych czynników krzepnięcia. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna. Jednakże, zespół ten trzeba odróżnić od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi. Z tych względów należy oznaczyć u noworodków liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu w osoczu, wykonać testy krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi. Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w III trymestrze ciąży. Zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w czasie ciąży. Objawy odstawienia (takie jak, w szczególności, pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość, drżenie, hiperkinezja, zaburzenia napięcia mięśniowego, drżenia, drgawki oraz zaburzenia odżywiania) mogą wystąpić u noworodków, których matki przyjmowały walproinian w ostatnim trymestrze ciąży. Karmienie piersią. Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie 1-10% stężenia w surowicy. U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez leczące się matki wykazano zaburzenia hematologiczne. Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia walproinianem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki. Płodność. U kobiet stosujących walproinian zgłaszano brak miesiączki, policystyczne jajniki i podwyższony poziom testosteronu. Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Zaburzenia płodności w niektórych przypadkach są odwracalne po co najmniej 3 mies. od zaprzestania leczenia. Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność. Jednakże w niektórych innych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej była nieznana. Mężczyźni i możliwe ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem. Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku od 0 do 11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem w monoterapii. Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie otrzymującej walproinian w porównaniu z 2,3% do 3,2% w złożonej grupie otrzymującej lamotryginę z lewetyracetamem. Badanie nie było wystarczająco duże, aby ocenić powiązania z określonymi podtypami NDD, i ograniczenia badania obejmowały potencjalnie zakłócający wpływ wskazań i różnic w czasie obserwacji między narażonymi grupami. Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat w porównaniu do 4,8 do 6,6 lat w grupie lamotryginy z lewetyracetamem. Ogólnie możliwe jest zwiększone ryzyko NDD u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w okresie 3 mies. przed poczęciem, jednak przyczynowa rola walproinianu nie została potwierdzona. Ponadto w badaniu nie oceniano ryzyka NDD u dzieci mężczyzn, którzy przerwali leczenie walproinianem na ponad 3 mies. przed poczęciem (tj. była możliwa nowa spermatogeneza bez narażenia na walproinian). W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić z nimi konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej.

Doustnie. Padaczka. Zarówno wielkość dawki skutecznej, jak i czas długotrwałego leczenia trzeba ustalać indywidualnie w celu uzyskania stanu bez napadów drgawkowych z zastosowaniem dawki minimalnej, zwłaszcza w okresie ciąży. W okresie dostosowywania dawki należy kontrolować stan pacjenta. Wprawdzie nie wykazano dużej korelacji między dawką dobową, stężeniem w osoczu i działaniem terapeutycznym leku, ale na ogół dąży się do uzyskania stężenia walproinianu sodu w osoczu w granicach 60-100 µg/ml (400-700 µmol/l). Nie można jednak wykluczyć korzystnych wyników leczenia przy mniejszych lub większych stężeniach leku w osoczu, zwłaszcza u dzieci. Podczas stosowania dawek dobowych walproinianu sodu 35 mg/kg mc. lub większych zaleca się kontrolowanie stężenia leku w osoczu. W niektórych przypadkach pełną odpowiedź na leczenie uzyskuje się po upływie 4 do 6 tyg., dlatego nie należy zbyt wcześnie zwiększać dawek dobowych ponad średnie wartości. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki walproinianu sodu 60 mg/kg mc. na dobę. Podczas zmiany wstępnej terapii lekiem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu ValproLEK 500 należy zapewnić utrzymanie odpowiedniego stężenia w surowicy. Monoterapia. Dawka początkowa. Dorośli i dzieci: początkowo 10-20 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu w 2 dawkach podzielonych, podczas posiłków. Dawkę należy zwiększać stopniowo w odstępach tygodniowych o 5-10 mg/kg mc. na dobę, aż do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego. Dawka podtrzymująca. Średnio 20-30 mg/kg mc. na dobę walproinianu sodu z następującym zakresem dawkowania: dorośli: 9 do 35 mg/kg mc./dobę. Dzieci i młodzież: 15-60 mg/kg mc. na dobę. Dokładne wyliczenie dawki w mg/kg mc. nie jest bezwzględnie konieczne. U niektórych pacjentów otrzymujących mniejsze dawki lek można podawać nawet w pojedynczej dawce dobowej pod warunkiem, że pacjent dobrze toleruje ten sposób dawkowania. Optymalną podtrzymującą dawkę dobową stosuje się zwykle w 1 lub 2 dawkach podzielonych, podczas posiłków. Leczenie skojarzone. Jeśli lek stosuje się w skojarzeniu z wcześniej stosowanymi lekami lub zastępuje się nim poprzednio stosowane leki, należy rozważyć zmniejszenie dawki wcześniej podawanego leku (zwłaszcza fenobarbitalu) w celu uniknięcia działań niepożądanych. Jeśli stosowany dotychczas lek ma być odstawiony, odstawienie musi następować stopniowo. Ponieważ indukcja enzymów przez inne leki przeciwpadaczkowe (takie jak fenobarbital, fenytoina, prymidon i karbamazepina) jest przemijająca, po upływie ok. 4 do 6 tyg. po ostatnim przyjęciu któregoś z wymienionych leków należy oznaczyć stężenie kwasu walproinowego w surowicy i w razie konieczności zmniejszyć jego dawkę dobową. Epizody maniakalne w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Dorośli. Dawkę dobową powinien ustalić i sprawdzać indywidualnie lekarz prowadzący. Zalecana początkowa dawka dobowa wynosi 750 mg. Ponadto w badaniach klinicznych uzyskano zadowalający profil bezpieczeństwa walproinianu po zastosowaniu dawki początkowej wynoszącej 20 mg/kg mc. Postacie leku o przedłużonym uwalnianiu można podawać raz lub 2 razy dziennie. Dawkę należy zwiększać tak szybko, jak to możliwe, do uzyskania najmniejszej dawki leczniczej zapewniającej pożądany efekt kliniczny. Aby ustalić najmniejszą skuteczną dawkę dla danego pacjenta, dawkę dobową należy dostosować do odpowiedzi klinicznej. Średnia dawka dobowa walproinianu wynosi zazwyczaj 1000-2000 mg. Pacjenci otrzymujący dawki dobowe przekraczające 45 mg/kg mc. powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją. Kontynuację leczenia epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej należy dostosowywać indywidualnie, stosując najmniejszą skuteczną dawkę. Dzieci i młodzież. Nie ustalono skuteczności leku w leczeniu epizodów maniakalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dzieci i młodzież płci żeńskiej oraz kobiety w wieku rozrodczym. Leczenie walproinianem musi być wprowadzane i nadzorowane przez lekarza specjalizującego się w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Walproinianu nie należy stosować u dzieci płci żeńskiej i kobiet w wieku rozrodczym, chyba że inne metody leczenia są nieskuteczne lub nie są tolerowane. Należy każdorazowo starannie rozważyć korzyści i ryzyko prowadzonej terapii podczas regularnych kontroli lekarskich. Walproinian jest przepisywany i wydawany zgodnie z programem zapobiegania ciąży podczas stosowania walproinianu. Walproinian najlepiej przepisywać w monoterapii oraz w najniższej skutecznej dawce, jeśli to możliwe, w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dawkę dobową należy podzielić na co najmniej dwie dawki pojedyncze. Mężczyźni. Zaleca się, aby stosowanie leku było rozpoczynane i nadzorowane przez specjalistę doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka walproinianu może być zmieniona. Dawkę należy ustalić na podstawie kontroli napadów drgawkowych. U pacjentów z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki leku, a u pacjentów poddawanych hemodializie - zwiększenie dawki. Walproinian podlega hemodializie. Dawkowanie należy zmodyfikować na podstawie obserwacji klinicznej pacjenta. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (zwłaszcza związane ze stosowaniem leków) w wywiadzie lub w wywiadzie rodzinnym. Sposób podania. Tabletki (lub w razie potrzeby ich połowy) należy popijać szklanką zwykłej wody (nie należy stosować napojów gazowanych) i połykać bez rozgryzania. Jeśli na początku lub w trakcie leczenia wystąpią objawy podrażnienia przewodu pokarmowego, tabletki należy przyjmować podczas lub po posiłku. Lek można podawać dzieciom pod warunkiem, że są one w stanie połknąć tabletki.

Preparaty zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zmniejszyć skuteczność jednocześnie stosowanego walproinianu. Lekarz przepisujący walproinian powinien sprawdzać odpowiedź kliniczną (kontrolę napadów padaczkowych lub nastroju) na początku stosowania lub po odstawieniu leku zawierającego estrogen. Walproinian nie zmniejsza skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Stosowanie walproinianu wiąże się z występowaniem małopłytkowości, niedokrwistości aplastycznej, agranulocytozy i pancytopenii, niekiedy o ciężkim przebiegu. Zaleca się kontrolę liczby krwinek, w tym płytek krwi, czasu krwawienia i parametrów krzepnięcia przed rozpoczęciem leczenia, przed zabiegiem chirurgicznym lub stomatologicznym oraz w przypadku wystąpienia samoistnych krwiaków lub krwawień. Jednoczesne stosowanie walproinianu i kwetiapiny zwiększa częstość leukopenii. Pacjentów z występującym wcześniej uszkodzeniem szpiku należy ściśle monitorować. W związku z zastosowaniem walproinianu sodu opisywano rzadkie przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, czasami kończące się zgonem. Największe ryzyko hepatotoksyczności, zwłaszcza podczas pierwszych 6 mies. leczenia, występuje u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 3 lat z padaczką o ciężkim przebiegu, zwłaszcza w połączeniu z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym, chorobami zwyrodnieniowymi o podłożu genetycznym i (lub) rozpoznanymi zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak niedobór karnityny, niedobór enzymów cyklu mocznikowego i (lub) zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie. U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko uszkodzenia wątroby zmniejsza się wraz z wiekiem. Zagrożenie jest większe podczas leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, zwłaszcza u bardzo małych dzieci. U dzieci w wieku poniżej 3 lat nie zaleca się jednoczesnego stosowania salicylanów ze względu na możliwość uszkodzenia wątroby. U dzieci w wieku poniżej 3 lat zaleca się stosowanie walproinianu sodu w monoterapii, jeśli jego zastosowanie jest rozważane. Jednak przed rozpoczęciem leczenia pacjentów tej grupy należy ocenić możliwe korzyści z terapii wobec ryzyka uszkodzenia wątroby i zapalenia trzustki. Z reguły leku nie należy stosować jako leku z wyboru u małych dzieci w wieku poniżej 3 lat. U małych dzieci lek należy stosować ostrożnie, jeśli to możliwe w monoterapii i jedynie w przypadku, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Należy zwłaszcza zwrócić uwagę na następujące zaburzenia, które mogą poprzedzać wystąpienie żółtaczki: nieswoiste objawy, takie jak osłabienie, jadłowstręt, apatia, senność, czasami z powtarzającymi się wymiotami i bólami brzucha; nawrót lub zaostrzenie napadów drgawkowych; wydłużenie czasu krwawienia. Należy także ostrzec pacjenta lub rodziców leczonego dziecka o możliwości wystąpienia takich objawów oraz zalecić niezwłoczne powiadomienie o nich lekarza prowadzącego. Czynność wątroby należy zbadać przed rozpoczęciem leczenia, a następnie kontrolować okresowo w ciągu pierwszych 6 mies. Szczególnie ważny jest nieprawidłowo długi czas protrombinowy, świadczący o zaburzeniu syntezy białek. Jeśli wyniki badań czynności wątroby (aktywność aminotransferaz i (lub) stężenie bilirubiny, i (lub) fibrynogenu lub innych czynników krzepnięcia) są znacząco zmienione, leczenie należy przerwać. Dla ostrożności należy również odstawić salicylany (jeśli były stosowane), gdyż uszkodzenie wątroby wywołane kwasem walproinowym może być bardzo zbliżone do zespołu Reye`a. Na początku leczenia może wystąpić izolowane, przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz bez objawów klinicznych. Jeśli wystąpią takie zmiany, wskazane jest rozszerzenie zakresu badań (włącznie z oznaczeniem PTT); można rozważyć zmianę dawki, a badania należy powtórzyć w razie konieczności. Opisywano bardzo rzadkie przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które może zakończyć się zgonem. Szczególnie narażone są małe dzieci, a ryzyko maleje wraz z wiekiem. Czynnikami ryzyka mogą być napady padaczkowe o ciężkim przebiegu i zaburzenia neurologiczne w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Niewydolność wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki zwiększa niebezpieczeństwo zgonu. Pacjentów z ostrym bólem brzucha podczas leczenia kwasem walproinowym należy niezwłocznie zbadać, a w przypadku stwierdzenia zapalenia trzustki przerwać leczenie kwasem walproinowym. Jeśli wystąpi którykolwiek z następujących objawów należy również rozważyć niezwłoczne przerwanie leczenia: pogorszenie stanu ogólnego z niewyjaśnionej przyczyny, kliniczne objawy uszkodzenia wątroby i (lub) trzustki, zaburzenia krzepnięcia, zwiększenie ponad 2-3 razy aktywności AspAT lub AlAT, nawet bez objawów klinicznych (należy wziąć pod uwagę indukcję enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki), umiarkowane zwiększenie (do 1,5 raza) aktywności AspAT lub AlAT, któremu towarzyszy ostre zakażenie z gorączką, znaczne zmiany parametrów krzepnięcia, wystąpienie działań niepożądanych zależnych od dawki. Jeśli podejrzewane są zaburzenia enzymatyczne w cyklu mocznikowym, przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić badania metaboliczne ze względu na ryzyko hiperamonemii wywołanej działaniem kwasu walproinowego. U pacjentów leczonych kwasem walproinowym, u których wystąpi hiperamonemia, należy również zbadać możliwość zaburzeń cyklu mocznikowego. Jeśli nagłe przerwanie leczenia kwasem walproinowym jest konieczne ze względu na objawy działania toksycznego (takie jak nasilona apatia, senność, wymioty, niedociśnienie tętnicze, zwiększenie częstości napadów drgawkowych), podczas odstawiania należy podawać odpowiednią dawkę innego leku przeciwpadaczkowego. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego/walproinianu sodu z antybiotykami z grupy karbapenemów. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z niewydolnością nerek i hipoproteinemią. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może być konieczne zmniejszenie dawki ze względu na zwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego w surowicy. Pacjentów należy ostrzec o możliwości zwiększenia masy ciała na początku leczenia i konieczności podjęcia środków w celu zminimalizowania tego działania. Ponieważ jest to czynnik ryzyka dla zespołu policystycznych jajników, przyrost masy ciała należy starannie kontrolować. Kwas walproinowy może, choć rzadko, indukować wystąpienie układowego tocznia rumieniowatego oraz powodować nawrót istniejącej choroby. Dlatego u pacjentów z układowym toczniem rumieniowatym należy rozważyć stosunek korzyści ze stosowania leku do możliwego ryzyka. Skojarzone stosowanie lamotryginy i kwasu walproinowego zwiększa ryzyko reakcji skórnych (ciężkich), zwłaszcza u dzieci. Ze względu niewielkie zwiększenie ryzyka myśli i zachowań samobójczych należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Walproinian może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne chorób mitochondrialnych wywołanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także genu jądrowego kodującego POLG. W szczególności częściej zgłaszano wywołane stosowaniem walproinianu ostrą niewydolność wątroby i zgony związane z zaburzeniami czynności wątroby u pacjentów z dziedzicznym zespołem neurometabolicznym wywołanym mutacjami genu kodującego mitochondrialną polimerazę γ (POLG), np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera. Występowanie zaburzeń związanych z POLG należy podejrzewać u pacjentów, u których w wywiadzie rodzinnym lub obecnie stwierdzono objawy tych zaburzeń, w tym m.in. niewyjaśnioną encefalopatię, lekooporną padaczkę (ogniskową, miokloniczną), stan padaczkowy, opóźnienia w rozwoju, regresję czynności psychoruchowych, neuropatię aksonalną czuciowo-ruchową, miopatię, ataksję móżdżkową, oftalmoplegię lub powikłaną migrenę z aurą w okolicy potylicznej. Badania mutacji POLG należy prowadzić zgodnie z obowiązującą obecnie praktyką kliniczną dotyczącą oceny diagnostycznej tego typu zaburzeń. Rozpoczęcie stosowania leku przeciwpadaczkowego może w rzadkich przypadkach prowadzić do nasilenia napadów drgawkowych lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych. Należy poinformować pacjentów, że w razie nasilenia się napadów drgawkowych powinni niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. Lek nie wywołuje napadów drgawek toniczno-klonicznych ani częściowych złożonych, co jest istotne u pacjentów z napadami nieświadomości. Rzadko mogą występować napady astatyczno-miokloniczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich skórnych działań niepożądanych (SCAR) i obrzęku naczynioruchowego pacjentów należy poinformować o objawach podmiotowych i przedmiotowych ciężkich objawów skórnych i uważnie ich kontrolować. W razie zaobserwowania objawów SCAR lub obrzęku naczynioruchowego konieczna jest natychmiastowa ocena stanu pacjenta, a jeśli potwierdzi się rozpoznanie SCAR lub obrzęk naczynioruchowy, leczenie należy koniecznie przerwać. Pacjentów z rozpoznanym niedoborem palmitoilotransferazy karnitynowej (CPT) typu II należy poinformować o zwiększonym ryzyku rabdomiolizy podczas leczenia walproinianem. Nie zaleca się picia alkoholu w trakcie leczenia walproinianem. 1 tabl. o przedł. uwal.: 300 mg zawiera 1,29 mmol (29,7 mg) sodu, , co odpowiada około 1,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej; 500 mg zawiera 2,14 mmol (49,2 mg) sodu, co odpowiada około 2,5% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Maksymalna dobowa dawka walproinianu 60 mg/kg mc. odpowiada 22% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu u pacjentów o mc. 75 kg. Zawartość sodu w tabletkach o przedł. uwal. jest uznana za dużą - należy to uwzględnić u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną ilością sodu. Program zapobiegania ciąży. Walproinian wykazuje wysoki potencjał teratogenny, a u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym istnieje duże ryzyko wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych i zaburzeń neurorozwojowych. Lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży. Warunki programu zapobiegania ciąży. Lekarz przepisujący musi zapewnić, że: w każdym przypadku oceniono indywidualne okoliczności, przedyskutowano je z pacjentką, aby zagwarantować jej zaangażowanie, omówiono możliwości terapeutyczne i upewniono się, że pacjentka zrozumiała ryzyko oraz poznała środki potrzebne do minimalizacji tego ryzyka; u każdej pacjentki oceniono możliwość zajścia w ciążę; pacjentka zrozumiała i potwierdziła znajomość ryzyka wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeń neurorozwojowych, w tym skalę tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; pacjentka rozumie potrzebę przeprowadzenia testów ciążowych przed rozpoczęciem leczenia oraz, jeśli istnieje taka potrzeba, również podczas leczenia; pacjentka została poinstruowana odnośnie antykoncepcji, a także jest w stanie przestrzegać stosowania skutecznej antykoncepcji bez jej przerywania przez cały czas trwania leczenia walproinianem; pacjentka rozumie potrzebę regularnej (przynajmniej raz w roku) kontroli leczenia u specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej; pacjentka rozumie potrzebę konsultacji z lekarzem prowadzącym, gdy tylko poweźmie zamiar zajścia w ciążę, aby w odpowiednim czasie przedyskutować zmianę na alternatywne leczenie przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji; pacjentka rozumie potrzebę niezwłocznej konsultacji z lekarzem prowadzącym w przypadku ciąży; pacjentka otrzymała poradnik dla pacjentki; pacjentka potwierdziła, że zrozumiała zagrożenia oraz poznała niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem walproinianu (formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem). Warunki te dotyczą również kobiet, które obecnie nie są aktywne seksualnie, chyba że lekarz przepisujący uzna, że istnieją istotne powody wskazujące, że nie ma ryzyka ciąży. Dzieci i młodzież płci żeńskiej. Walproinianu nie należy przepisywać dziewczętom i kobietom w wieku rozrodczym, chyba że nie jest dostępna inna odpowiednia metoda leczenia. Lekarze przepisujący muszą zapewnić, aby rodzice/opiekunowie dziewczynek zrozumieli potrzebę kontaktu ze specjalistą, gdy u dziewczynki stosującej walproinian wystąpi menstruacja oraz uzyskali wyczerpujące informacje o ryzyku wrodzonych wad rozwojowych oraz zaburzeniach neurorozwojowych, w tym o skali tych zagrożeń u dzieci narażonych na walproinian w życiu płodowym; u pacjentek, u których wystąpiła menstruacja, lekarz przepisujący musi ponownie corocznie oceniać potrzebę terapii walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia; jeśli walproinian jest jedyną odpowiednią terapią, należy omówić potrzebę stosowania skutecznej antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki programu zapobiegania ciąży; specjalista powinien dołożyć wszelkich starań, aby u dziewczynek przed osiągnięciem dojrzałości zamienić leczenie na alternatywne. Test ciążowy. Przed rozpoczęciem leczenia walproinianem należy wykluczyć u pacjentki ciążę. Leczenia walproinianem nie wolno rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnego wyniku testu ciążowego (osoczowy test ciążowy), potwierdzonego przez pracownika służby zdrowia, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży. Zapobieganie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano walproinian, muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji, bez przerwy przez cały okres leczenia walproinianem. Pacjentki te muszą otrzymać wyczerpujące informacje na temat zapobiegania ciąży i, jeśli nie stosują skutecznej antykoncepcji, powinny otrzymać poradę antykoncepcyjną. Należy zastosować przynajmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej w formie niezależnej od użytkownika, takiej jak wkładka wewnątrzmaciczna lub implant) lub dwie uzupełniające się metody antykoncepcji, w tym metodę barierową. Wybierając metodę antykoncepcji, w każdym przypadku należy przedyskutować z pacjentką indywidualne okoliczności, aby zagwarantować jej zaangażowanie i stosowanie się do wybranych metod. Nawet jeśli pacjentka nie miesiączkuje, musi przestrzegać wszystkich porad dotyczących skutecznej antykoncepcji. Coroczne kontrole leczenia wykonywane przez specjalistę. Specjalista powinien przynajmniej raz w roku ocenić, czy walproinian jest najbardziej odpowiednim leczeniem dla pacjentki. Specjalista powinien omówić formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem, podczas rozpoczynania leczenia i podczas corocznej kontroli oraz zapewnić, by pacjentka zrozumiała jego treść. Planowanie ciąży. W przypadku wskazania padaczka, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, specjalista doświadczony w leczeniu padaczki, musi ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości leczenia; należy dołożyć wszelkich starań, aby zamienić leczenie na inne odpowiednie leczenie przed poczęciem i przed przerwaniem antykoncepcji. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dalsze porady dotyczące ryzyka stosowania waproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wspierać ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny. W przypadku wskazania choroba afektywna dwubiegunowa, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, musi skonsultować się ze specjalistą doświadczonym w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, a leczenie walproinianem powinno zostać przerwane, a jeśli istnieje taka potrzeba - zmienione na alternatywne przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji. W razie ciąży. Jeśli kobieta stosująca walproinian zajdzie w ciążę, musi natychmiast udać się do specjalisty, aby ponownie ocenić leczenie walproinianem oraz rozważyć alternatywne możliwości. Pacjentki w ciąży narażone na walproinian, oraz ich partnerzy powinni zostać skierowani do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii po ocenę i poradę dotyczącą narażonej ciąży. Farmaceuta musi upewnić się, że: przy każdym wydaniu walproinianu pacjentka otrzymuje kartę pacjentki, której zawartość rozumie; zostały podkreślone kwestie dotyczące bezpieczeństwa, w tym związane ze stosowaniem skutecznej antykoncepcji; pacjentki zostały pouczone o nieprzerywaniu leczenia walproinianem oraz o niezwłocznym kontakcie z lekarzem w razie planowanej lub podejrzewanej ciąży; lek wydawany jest pacjentkom w oryginalnym opakowaniu, na którym umieszczono ostrzeżenie. Materiały edukacyjne. Wszystkim kobietom w wieku rozrodczym stosującym walproinian należy zapewnić poradnik dla pacjentki oraz kartę pacjentki (materiały edukacyjne dostarcza Podmiot Odpowiedzialny). Formularz corocznego potwierdzenia o zapoznaniu się z ryzykiem należy wypełnić w momencie rozpoczęcia leczenia oraz podczas każdej corocznej kontroli leczenia walproinianem przez specjalistę. Stosowanie u pacjentów płci męskiej. Retrospektywne badanie obserwacyjne wskazuje na zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci, których ojcowie byli leczeni walproinianem w ciągu 3 mies. przed poczęciem, w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem. W ramach środków ostrożności lekarze przepisujący lek powinni poinformować leczonych mężczyzn o tym możliwym ryzyku i omówić potrzebę rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez co najmniej 3 mies. po zaprzestaniu leczenia. Pacjenci płci męskiej nie powinni być dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 mies. po jego zakończeniu. Lekarz przepisujący lek powinien regularnie kontrolować mężczyzn leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian pozostaje najodpowiedniejszą metodą leczenia dla danego pacjenta. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka należy rozważyć i omówić z pacjentem odpowiednie alternatywne możliwości leczenia. Należy ocenić indywidualną sytuację każdego pacjenta. Zaleca się, aby w razie konieczności zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Dostępne są materiały edukacyjne dla fachowych pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów płci męskiej. Pacjentom płci męskiej stosującym walproinian należy przekazać poradnik dla pacjenta.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie wystapienia któregokolwiek z nastepujących ciężkich działań niepożądanych należy
natychmiast zwrócić się do lekarza – może być konieczne pilne leczenie:

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób)
- Uszkodzenie wątroby. Może być bardzo poważne, zwłaszcza u dzieci, i występuje zwykle w ciągu
  pierwszych 6 miesięcy leczenia. Ważne jest jego wczesne rozpoznanie. Czasami objawy występują
  razem z sennością i dużym stężeniem amoniaku we krwi (które można rozpoznać po
  amoniakalnym zapachu moczu). Więcej informacji - patrz punkt „Ostrzeżenia i środki
  ostrożności”.
- Samoistne powstawanie siniaków lub krwawienia na skutek zmniejszenia liczby płytek krwi
  (małopłytkowość). Występuje częściej u kobiet i osób w podeszłym wieku.
- Zaburzenia pozapiramidowe, które mogą być nieodwracalne (zaburzenia poruszania się, takie jak
  sztywność, drżenie lub nieprawidłowe, mimowolne ruchy ust i języka).
- Letarg i unieruchomienie z osłabioną reakcją na bodźce (osłupienie), znaczna ospałość oraz
  senność, po której pacjent ma chwilowe zaburzenia świadomości. Czasami występują też
  wzmożone napady drgawkowe. Wymienione objawy występują zazwyczaj po nagłym przyjęciu
  większej dawki lub jeśli pacjent przyjmuje w tym samym czasie wiele leków
  przeciwpadaczkowych (zwłaszcza fenobarbital lub topiramid).

Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- Zapalenie trzustki, które może być ciężkie i przebiegać z nudnościami, wymiotami oraz silnym
  promieniującym do pleców bólem w nadbrzuszu.
- Ciężka reakcja alergiczna, powodująca obrzęk twarzy lub gardła (obrzęk naczynioruchowy).
- Zmniejszenie liczby krwinek białych ze zwiększoną podatnością na zakażenia (leukopenia).
- Zbyt duże gromadzenie płynu w organizmie na skutek nadmiernego wydzielania hormonu
  antydiuretycznego. Powoduje to zmniejszenie stężenia sodu we krwi; może wystąpić splątanie.
- Niewydolność nerek.
- Nasilenie napadów padaczkowych.
- Trudności w oddychaniu, ból lub uczucie ucisku w klatce piersiowej (zwłaszcza podczas wdechu),
  duszności i suchy kaszel z powodu gromadzenia się płynu wokół płuc (wysięk opłucnowy)

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
- Ciężka reakcja nadwrażliwości z (wysoką) gorączką, czerwonymi plamami na skórze, pęcherzami
  na skórze i złuszczaniem się skóry, bólem stawów i (lub) zapaleniem oczu (zespół Stevensa-
  Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka)
- Polekowa reakcja nadwrażliwości, tzw. zespół DRESS, z wysypką skórną, gorączką,
  powiększeniem węzłów chłonnych i możliwymi zaburzeniami dotyczącymi innych narządów.
  Zahamowanie czynności szpiku, co może prowadzić do poważnych zmian w liczbie krwinek,
  takich jak aplazja czerwonokrwinkowa i niedobór krwinek białych z nagłą wysoką gorączką,
  silnym bólem gardła i krostami w jamie ustnej (agranulocytoza).
- Niedoczynność tarczycy (zmniejszona czynność tarczycy, co może być przyczyną zmęczenia lub
  zwiększenia masy ciała).
- Choroba autoimmunologiczna z wysypką skórną i zapaleniem stawów (układowy toczeń
  rumieniowaty).
- Nietypowy rozpad mięśni, co może prowadzić do uszkodzenia nerek (rabdomioliza).

Należy zwrócić się do lekarza, jeśli którykolwiek z następujących działań niepożądanych nasili się lub
utrzymuje się dłużej niż kilka dni:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Niekontrolowane drżenie
- Nudności (występują często na początku leczenia i ustępują zwykle w ciągu kilku dni)

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
- Niedokrwistość
- Małe stężenie sodu we krwi
- Nadwrażliwość (reakcja alergiczna)
- Splątanie
- Zachowanie agresywne, pobudzenie, zaburzenia uwagi (te działania niepożądane występują
  głównie u dzieci)
- Widzenie lub słyszenie nieistniejących rzeczy (omamy)
- Zawroty głowy
- Napady drgawkowe
- Ból głowy
- Senność
- Zaburzenia pamięci
- Niekontrolowane szybkie ruchy oczu (oczopląs)
- Utrata słuchu (chwilowa lub trwała)
- Krwawienie
- Ból w nadbrzuszu, biegunka, wymioty
- Obrzęk lub zapalenie dziąseł, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
- Utrata włosów
- Zaburzenia dotyczące paznokci i łożyska paznokci
- Nieregularne miesiączkowanie, bolesne miesiączki
- Zwiększenie masy ciała (patrz także punkt “Jak stosować ValproLEK 500”), zmniejszenie masy
  ciała
- Nietrzymanie moczu

Niezbyt często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób)
- Zmniejszenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi (pancytopenia)
- Zwiększone stężenie hormonów męskich, co prowadzi do nadmiernego wzrostu owłosienia na ciele
  i twarzy (hirsutyzm), męski wygląd u kobiet (wirylizm), trądzik, wypadanie włosów
- Zmęczenie, brak energii
- Śpiączka
- Choroba mózgu, która charakteryzuje się napadami drgawkowymi i utratą przytomności
  (encefalopatia)
- Czasowe objawy choroby Parkinsona (drżenie mięśni, zaburzenia poruszania się, tzw. maskowata
  twarz itd.)
- Zaburzenia koordynacji (ataksja), np. chwiejny chód
- Mrowienie lub drętwienie (parestezje)
- Zapalenie naczyń krwionośnych skóry
- Zaburzenia dotyczące włosów (w tym nieprawidłowa struktura włosów, zmiany koloru włosów,
  nieprawidłowy wzrost włosów)
- Wysypka skórna
- Brak miesiączki
- Gromadzenie się płynu w rękach i nogach (obrzęki obwodowe)
- Niska temperatura ciała

Rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 1000 osób)
- Niedobór VIII czynnika krzepnięcia we krwi
- Choroba spowodowana przez zaburzenia wytwarzania czerwonego barwnika krwi (porfiria)
- Zwiększone stężenie amoniaku we krwi (hiperamonemia)
- Otyłość
- Nieprawidłowe zachowanie, niepokój ruchowy/nadmierna aktywność, zaburzenia uczenia się (te
  działania niepożądane występują głównie u dzieci)
- Czasowe zaburzenia umysłowe związane z chwilowym obkurczeniem się mózgu, zaburzenia
  poznawcze
- Podwójne widzenie
- Wysypka skórna z czerwonymi (wilgotnymi), nieregularnymi plamami (rumień wielopostaciowy)
- Moczenie nocne
- Zespół Fanconiego
- Zapalenie nerek
- Zespół policystycznych jajników
- Niepłodność mężczyzn

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób)
- Powiększenie piersi u mężczyzn (ginekomastia)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- Zbyt duża liczba krwinek białych we krwi (limfocytoza)
- Wydłużony czas krwawienia na skutek zaburzeń powstawania skrzeplin krwi i (lub) choroby
  dotyczącej płytek krwi (niedobór czynnika VIII/czynnika von Willebranda)
- Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (zwykle przemijające, występują na początku leczenia)
- Zaparcie
- Zwiększony lub zmniejszony apetyt
- Apatia (w przypadku skojarzonego leczenia z innymi lekami przeciwpadaczkowymi)
- Uspokojenie
- Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju u dzieci matek, które przyjmowały ten lek w czasie ciąży.
  Więcej informacji znajduje się w punkcie 2 “Ciąża, karmienie piersią i płodność”.
- Ciemniejsze obszary skóry i błon śluzowych (hiperpigmentacja)

Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń kości, w tym ścienienie kości (osteopenia, osteoporoza)
i złamań kości. Należy skonsultować się z lekarzem, jeśli pacjent przyjmuje przez długi czas lek
przeciwpadaczkowy, miał w przeszłości osteoporozę lub przyjmuje steroidy.

Jeśli którekolwiek z działań niepożądanych nasila się lub jeśli wystąpią jakiekolwiek działania
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Dodatkowe działania niepożądane u dzieci
Niektóre działania niepożądane walproinianu występują częściej u dzieci lub są cięższe niż u
dorosłych. Obejmują one uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, agresję, pobudzenie, zaburzenia
uwagi, nietypowe zachowanie, nadpobudliwość i zaburzenia uczenia się.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce.
Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania
Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,
Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ walproinianu na inne leki. Kwas walproinowy może nasilać działanie innych leków psychotropowych, takich jak neuroleptyki, inhibitory MAO, leki przeciwdepresyjne i benzodiazepiny. Zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta, a w razie konieczności dostosowanie dawkowania tych leków. U badanych zdrowych osób walproinian wypierał diazepam z wiązań z albuminą i hamował jego metabolizm. Podczas leczenia skojarzonego stężenie niezwiązanego diazepamu może być zwiększone, a klirens osoczowy i objętość dystrybucji frakcji wolnego diazepamu mogą się zmniejszyć (o 25% i 20%); T_0,5 pozostaje niezmieniony. U zdrowych osób jednoczesne leczenie walproinianem i lorazepamem prowadziło do zmniejszenia klirensu osoczowego lorazepamu o 40%. U dzieci jednoczesne podawanie klonazepamu i kwasu walproinowego może powodować zwiększenie stężenia fenytoiny w surowicy. Kwas walproinowy zwiększa stężenia fenobarbitalu w osoczu, w wyniku czego może występować działanie uspokajające, zwłaszcza u dzieci. Dlatego zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta przez pierwszych 15 dni leczenia skojarzonego. Jeśli wystąpi sedacja, dawkę fenobarbitalu należy niezwłocznie zmniejszyć. W razie konieczności należy oznaczyć stężenie fenobarbitalu w osoczu. Kwas walproinowy zwiększa stężenie prymidonu w osoczu, nasilając jego działania niepożądane (takie jak sedacja). Reakcje te ustępują w trakcie dłuższego leczenia. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkowanie. Kwas walproinowy zmniejsza całkowite stężenie fenytoiny w osoczu. Ponadto zwiększa stężenie wolnej fenytoiny, co może spowodować objawy przedawkowania (kwas walproinowy wypiera fenytoinę z połączeń z białkami i zmniejsza jej katabolizm w wątrobie). Dlatego zaleca się kontrolę stanu klinicznego pacjenta. Podczas oznaczania stężenia fenytoiny w osoczu należy również ocenić stężenie frakcji wolnej. Opisywano kliniczne objawy działania toksycznego po jednoczesnym zastosowaniu walproinianu i karbamazepiny. Kwas walproinowy może nasilać działanie toksyczne karbamazepiny. Zaleca się kontrolę kliniczną, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego. W razie konieczności należy dostosować dawkowanie. Walproinian zmniejsza metabolizm lamotryginy i wydłuża prawie 2-krotnie jej średni T_0,5. Ta interakcja może nasilać działanie toksyczne lamotryginy, zwłaszcza spowodować wystąpienie ciężkich wysypek skórnych; zalecane jest monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki (zmniejszenie dawki lamotryginy), jeśli to wskazane. Kwas walproinowy może zmniejszyć o 16-21% średni klirens felbamatu. Kwas walproinowy może zwiększać stężenie zydowudyny w osoczu, powodując wystąpienie jej działań toksycznych. Może być konieczne zmniejszenie dawki zydowudyny. W badaniu interakcji in vivo nie odnotowano znaczącego oddziaływania litu ani kwetiapiny (substrat CYP2C9) z kwasem walproinowym. Badanie wykazało, że jednoczesne podanie walproinianu i bupropionu (substrat 2B6) niemal podwaja wartość AUC czynnego metabolitu bupropionu. U jednego pacjenta obserwowano zwiększenie prawie o 30% stężenia walproinianu. W badaniu u dzieci, które otrzymywały kwas walproinowy, olanzapinę lub obie te substancje czynne jednocześnie, połączenie leków powodowało zwiększenie hepatotoksyczności. Walproinian zmniejszał stężenie olanzapiny u dorosłych (o ok. 50%), co mogło wiązać się z nawrotem psychozy. Mechanizm tej interakcji pozostaje niewyjaśniony. Kwas walproinowy może spowodować zwiększenie stężenia rufinamidu w osoczu; należy zachować ostrożność, zwłaszcza u dzieci, gdyż zakres tego zjawiska jest większy w tej populacji. Lek może zwiększyć stężenie propofolu w osoczu. W badaniach klinicznych zapotrzebowanie na propofol do znieczulenia ogólnego u pacjentów leczonych kwasem walproinowym było mniejsze o ok. 25-35% niż u pacjentów nieotrzymujących kwasu walproinowego. Podczas jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego należy rozważyć zmniejszenie dawki propofolu. U pacjentów otrzymujących jednocześnie nimodypinę i kwas walproinowy możliwe jest zwiększenie o 50% ekspozycji na nimodypinę; w razie niedociśnienia należy odpowiednio zmniejszyć dawkę nimodypiny. Wpływ innych leków na kwas walproinowy. Leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy (w tym fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zmniejszają stężenie kwasu walproinowego w surowicy. Podczas leczenia skojarzonego dawkowanie należy dostosować do stężenia leku we krwi. Połączenie felbamatu i walproinianu powoduje zmniejszenie klirensu kwasu walproinowego o 22-50%, prowadząc w konsekwencji do zwiększenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu; należy kontrolować dawkę kwasu walproinowego. Fenytoina lub fenobarbital mogą zwiększyć stężenie metabolitów jednocześnie stosowanego kwasu walproinowego; u pacjentów leczonych tymi lekami należy uważnie kontrolować, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy hiperamonemii. Meflochina zwiększa metabolizm kwasu walproinowego i ma działanie drgawkotwórcze. Na skutek tego podczas leczenia skojarzonego mogą wystąpić napady padaczkowe. Stężenie kwasu walproinowego w surowicy może się zwiększać w wyniku jednoczesnego stosowania leków hamujących układy enzymatyczne wątroby, takich jak cymetydyna lub erytromycyna. Jednoczesne stosowanie antybiotyków z grupy karbapenemów (tj. meropenem, panipenem i imipenem) powodowało zmniejszenie stężenia kwasu walproinowego we krwi o 60-100% w ciągu ok. 2 dni. Ze względu na szybkość i zasięg interakcji skuteczne leczenie skojarzone karbapenemami pacjentów, których stan ustabilizowano kwasem walproinowym, jest niemożliwe i dlatego nie jest zalecane. Ryfampicyna może zmniejszyć stężenie kwasu walproinowego we krwi, osłabiając w ten sposób jego działanie; w przypadku jednoczesnego stosowania obu leków może być konieczne dostosowanie dawki kwasu walproinowego. Inhibitory proteazy Inhibitory proteazy, takie jak lopinawir i rytonawir, zmniejszają stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu. Cholestyramina może zmniejszać stężenie w osoczu podawanego jednocześnie walproinianu. Estrogeny indukują aktywność UDP-glukuronylotransferazy uczestniczącej w glukuronidacji walproinianu. Skutkiem tego możliwe jest zwiększenie klirensu walproinianu, zmniejszenie jego stężenia w surowicy i zmniejszenie skuteczności; należy rozważyć kontrolowanie stężenia walproinianu w surowicy. W przeciwieństwie do powyższego działania, walproinian nie indukuje aktywności enzymów, dlatego nie powinien zmniejszać skuteczności leków estrogenowo-progestagenowych u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. Inne interakcje. Jednoczesne stosowanie leku i topiramatu lub acetazolamidu wiązało się z wystąpieniem encefalopatii i (lub) hiperamonemii (również z encefalopatią). U pacjentów otrzymujących oba preparaty konieczne jest uważne kontrolowanie, czy nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy encefalopatii hiperamonemicznej. Podczas jednoczesnego stosowania z antagonistą witaminy K należy ściśle kontrolować czas protrombinowy (zwiększenie wartości). Kwas walproinowy może zwiększyć działanie kwasu acetylosalicylowego. Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i leków silnie związanych z białkami (takich, jak kwas acetylosalicylowy) może powodować zwiększenie stężenia frakcji kwasu walproinowego niezwiązanej z białkami. Metamizol podczas jednoczesnego podawania z walproinianem może zmniejszyć jego stężenie w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Należy monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) i w razie potrzeby rozważyć konieczność monitorowania stężenia walproinianu w surowicy. Jednoczesne leczenie walproinianem i klozapiną może zwiększać ryzyko neutropenii i zapalenia mięśnia sercowego wywołanego przez klozapinę. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie walproinianu i klozapiny, niezbędne jest uważne kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje któreś z tych zdarzeń.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl