Votrient 400 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 200 mg lub 400 mg pazopanibu (w postaci chlorowodorku).

Pazopanib jest silnym, o wielokierunkowym działaniu, inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGFR)-1, -2, i -3, płytkowopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR)-α i –β oraz receptora czynnika komórek macierzystych (c-KIT), z wartościami IC₅₀ wynoszącymi odpowiednio 10, 30, 47, 71, 84 i 74 nM. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 800 mg lek osiąga C_max średnio po 3,5 h (zakres: 1,0-11,9 h). Codzienne stosowanie leku prowadzi do zwiększenia AUC o 1-4 razy. Nie stwierdzono spójnego zwiększania wartości AUC lub C_max po podawaniu pazopanibu w dawkach większych niż 800 mg. Ekspozycja na pazopanib zwiększa się po podaniu leku z pokarmem, a także po podaniu rozkruszonej tabletki. Pazopanib wiąże się z białkami osocza w ponad 99%. Jest substratem P-gp oraz BCRP. Jest metabolizowany głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP1A2 i CYP2C8. Metabolity, z wyjątkiem jednego, są 10-20 razy mniej aktywne niż związek macierzysty (aktywność farmakologiczna pazopanibu zależy przede wszystkim od ekspozycji na lek w postaci niezmienionej). Jest wydalany przede wszystkim z kałem (<4% dawki zostaje wydalone przez nerki). T_0,5 wynosi 30,9 h.

Leczenie pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC) oraz leczenie pacjentów, u których wcześniej stosowano cytokiny z powodu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Leczenie dorosłych pacjentów z określonymi podtypami zaawansowanego mięsaka tkanek miękkich (STS), którzy wcześniej otrzymali chemioterapię w leczeniu choroby rozsianej lub u których nastąpiła progresja choroby w ciągu 12 mies. od leczenia neoadjuwantowego i (lub) adjuwantowego (skuteczność i bezpieczeństwo pazopanibu oceniano w poszczególnych podtypach histologicznych STS).

Nadwrażliwość na pazopanib lub którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Badania na zwierzętach wykazały, że pazopanib działa teratogennie i embriotoksycznie. Leku nie należy stosować w ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy stan kliniczny pacjentki wymaga podawania pazopanibu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcyjne podczas leczenia preparatem i przynajmniej 2 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki leku. Jeśli lek jest stosowany w czasie ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia pazopanibem, pacjentka musi zostać poinformowana o możliwym zagrożeniu dla płodu. Mężczyźni (w tym pacjenci po wazektomii) powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w okresie przyjmowania pazopanibu i przez co najmniej 2 tyg. od przyjęcia ostatniej dawki pazopanibu, aby uniknąć potencjalnego narażenia na pazopanib partnerek w ciąży/w wieku rozrodczym. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia pazopanibem. Leczenie pazopanibem może wpływać na płodność osobników płci męskiej i żeńskiej.

Leczenie pazopanibem może być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Doustnie. Dorośli: zarówno w leczeniu RCC jak i STS stosuje się dawkę 800 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej tolerancji leczenia, w celu opanowania działań niepożądanych, dawkę należy dostosowywać, zmieniając ją stopniowo, za każdym razem o 200 mg. Nie należy przekraczać dawki 800 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z niewydolnością nerek z CCr >30 ml/min, u pacjentów z łagodnymi nieprawidłowościami parametrów czynności wątroby (określanymi albo jako prawidłowe stężenie bilirubiny oraz dowolny stopień zwiększenia aktywności AlAT lub zwiększenie stężenia bilirubiny bezpośredniej (>35%) do 1,5 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako zwiększenie stężenia bilirubiny >1,5 x do 3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT) zmniejszyć dawkę do 200 mg raz na dobę. Nie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (określanymi jako stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN, niezależnie od aktywności AlAT). Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać, ani kruszyć. Przyjmować co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku.

Pazopanibu nie należy stosować u dzieci w wieku <2 lat, ze względów bezpieczeństwa związanych z wzrostem i dojrzewaniem narządów. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 18 lat nie zostało ustalone. Ostrożnie stosować u pacjentów z CCr <30 ml/min. Nie jest zalecane stosowanie pazopanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN - górna granica normy, niezależnie od aktywności AlAT). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność i konieczne jest ścisłe monitorowanie. W celu kontroli hepatotoksyczności pazopanibu należy kontrolować wskaźniki czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia, w 3., 5., 7. i 9. tyg. leczenia, następnie skontrolować w 3. mies. i w 4. mies., a także w przypadkach uzasadnionych klinicznie. Należy kontynuować okresową kontrolę również po 4. mies. leczenia. U pacjentów z izolowanym zwiększeniem aktywności aminotransferaz o ≤8 x GGN można kontynuować stosowanie pazopanibu, kontrolując parametry czynności wątroby co tydzień, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych. U pacjentów z aktywnością aminotransferaz >8 x GGN leczenie preparatem należy przerwać, do powrotu aktywności aminotransferaz do stopnia 1. lub do wartości początkowych; jeśli  potencjalne korzyści ze wznowienia leczenia pazopanibem przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, można wznowić stosowanie leku w zmniejszonej dawce i wykonywać oznaczenia parametrów czynności wątroby co tydzień przez 8 tyg.; jeśli po wznowieniu leczenia pazopanibem aktywność aminotransferaz ponownie zwiększy się do >3 x GGN, należy przerwać leczenie. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz do >3 x GGN równocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny do >2 x GGN należy wykonać oznaczenia frakcji bilirubiny; jeśli stężenie bilirubiny bezpośredniej (sprzężonej) wyniesie > 35% stężenia bilirubiny całkowitej, należy przerwać stosowanie pazopanibu. Jednoczesne stosowanie pazopanibu i symwastatyny nasila ryzyko podwyższenia aktywności AlAT i należy je podejmować z ostrożnością i pod ścisłą obserwacją. Przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem należy uzyskać właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. Należy kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego wkrótce po rozpoczęciu leczenia (nie później niż po tyg. od rozpoczęcia stosowania pazopanibu), a następnie z dużą częstością w trakcie terapii. Nadciśnienie należy leczyć stosując leki hipotensyjne i modyfikując dawki pazopanibu. U pacjentów z trwałym zwiększeniem wartości ciśnienia tętniczego krwi (140/90 mmHg) lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym, utrzymującym się pomimo leczenia hipotensyjnego i zmniejszenia dawki pazopanibu zaleca się zaprzestanie stosowania preparatu. U pacjentów, u których w trakcie terapii wystąpi zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), objawiający się: bólem głowy, nadciśnieniem tętniczym, napadami drgawkowymi, sennością, splątaniem, ślepotą oraz innymi zaburzeniami widzenia lub innymi zaburzeniami neurologicznymi, należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. W związku z zastosowaniem pazopanibu obserwowano śródmiąższową chorobę płuc (ILD), która może zakończyć się śmiercią. Należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów ze strony układu oddechowego wskazujących na ILD / zapalenie płuc i należy zakończyć stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których wystąpiły te schorzenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności serca w wywiadzie, przed zastosowaniem pazopanibu należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki pazopanibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością serca lub u pacjentów ze zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) poniżej normy. U pacjentów ze znacznym zmniejszeniem LVEF, przerwanie leczenia pazopanibem i (lub) zmniejszenie dawki powinno być połączone z leczeniem nadciśnienia tętniczego (jeśli występuje), zgodnie z potrzebą kliniczną. Pacjentów należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności serca zaleca się wykonanie wyjściowej i okresowej oceny LVEF. Uprzednie leczenie antracyklinami może stanowić czynnik ryzyka zaburzeń czynności serca. Ostrożnie stosować u pacjentów z ryzykiem wydłużenia odstępu QT (m.in. z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, stosujących leki przeciwarytmiczne lub inne preparaty mogące powodować wydłużenie odstępu QT, z istotną istniejącą chorobą serca oraz u pacjentów z zaburzeniami gospodarki elektrolitowej). W trakcie stosowania pazopanibu zaleca się początkowe i okresowe kontrolowanie EKG i utrzymywanie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w granicach wartości uznanych za prawidłowe. Zachować ostrożność u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia incydentów zatorowo-zakrzepowych tętnic; u pacjentów z ryzykiem krwotoku (nie stosować u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 mies. wystąpiło krwioplucie, krwotok do mózgu lub istotny klinicznie krwotok z przewodu pokarmowego); u pacjentów z nadciśnieniem lub tętniakami w wywiadzie; u pacjentów z ryzykiem perforacji lub przetoki w obrębie przewodu pokarmowego. U pacjentów, których wystąpiła mikroangiopatia zakrzepowa należy trwale przerwać leczenie pazopanibem. Ze względu na ryzyko utrudnienia gojenia ran, leczenie pazopanibem należy przerwać co najmniej 7 dni przed zaplanowaną operacją chirurgiczną; decyzję o wznowieniu leczenia po operacji należy podjąć po ocenie klinicznej gojenia ran; należy przerwać stosowanie pazopanibu u pacjentów, u których nastąpiło rozejście się brzegów rany. Należy kontrolować laboratoryjne wskaźniki czynności tarczycy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu, a następnie okresowo w trakcie leczenia. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy należy przed rozpoczęciem stosowania pazopanibu wdrożyć leczenie zgodne ze standardowymi zasadami postępowania. Zaleca się wykonywanie badań ogólnych moczu przed rozpoczęciem leczenia pazopanibem i okresowo w trakcie leczenia oraz obserwację w celu wykrycia zwiększenia białkomoczu. Należy przerwać stosowanie pazopanibu, jeśli u pacjenta wystąpi białkomocz 4. stopnia. Opisywano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS). Należy zwrócić szczególną ostrożność u pacjentów podlegających zwiększonemu ryzyku TLS tj. osób z szybko rosnącymi guzami, dużą masą guza, zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem - pacjentów należy ściśle monitorować. Przed rozpoczęciem podawania leku, należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych, jak leczenie dużego stężenia kwasu moczowego lub dożylne nawodnienie. Pacjentów przyjmujących pazopanib należy obserwować w kierunku objawów odmy opłucnowej. Obserwowano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w niektórych przypadkach zakończone zgonem. Badania niekliniczne na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia pazopanibem. Interakcje. Należy unikać jednoczesnego leczenia silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4, glikoproteiny P (P-gp) lub białka oporności raka piersi (BCRP), ze względu na ryzyko zwiększenia ekspozycji na pazopanib. Należy unikać jednoczesnego stosowanie leków indukujących CYP3A4 ze względu na ryzyko zmniejszenia ekspozycji na pazopanib. Podczas jednoczesnego stosowania z ketokonazolem obserwowano przypadki hiperglikemii. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z substratami transferazy UGT1A1 (np. irynotekanem), ponieważ pazopanib jest inhibitorem UGT1A1. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Możliwe poważne działania niepożądane

Obrzęk mózgu (zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii)
Rzadko lek Votrient może powodować obrzęk mózgu, który może zagrażać życiu. Do objawów
należą:
- utrata mowy
- zaburzenia widzenia
- drgawki
- dezorientacja
- wysokie ciśnienie krwi
Należy przerwać stosowanie leku Votrient i natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w razie
wystąpienia któregokolwiek z tych objawów lub bólu głowy z towarzyszeniem któregokolwiek z tych
objawów.

Przełom nadciśnieniowy (nagłe i silne zwiększenie ciśnienia krwi)
Votrient może sporadycznie spowodować nagły i silny wzrost ciśnienia krwi. Stan ten znany jest jako
przełom nadciśnieniowy. Lekarz prowadzący będzie monitorował ciśnienie krwi pacjenta podczas
przyjmowania leku Votrient. Objawy przełomu nadciśnieniowego mogą obejmować:
- silny ból w klatce piersiowej
- silny ból głowy
- nieostre widzenie
- splątanie
- nudności
- wymioty
- silny niepokój
- skrócenie oddechu
- napady drgawkowe
- omdlenia
Należy przerwać stosowanie leku Votrient i natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie
wystąpienia przełomu nadciśnieniowego.

Zaburzenia pracy serca
Ryzyko tych zaburzeń może być większe u osób z istniejącą chorobą serca lub przyjmujących inne
leki. Podczas stosowania leku Votrient pacjent będzie kontrolowany w celu wykrycia zaburzeń pracy
serca.

Zaburzenia czynności serca/niewydolność serca, atak serca
Votrient może wpływać na wydajność pompowania krwi przez serce lub może zwiększać
prawdopodobieństwo ataku serca. Objawy obejmują:
- nieregularne lub przyspieszone bicie serca
- szybkie trzepotanie serca
- omdlenie
- ból lub ucisk w klatce piersiowej
- ból ramion, pleców, szyi lub szczęki
- skrócenie oddechu
- obrzęk nóg
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych
objawów.

Zmiany rytmu serca (wydłużenie odstępu QT)
Lek Votrient może wpływać na rytm serca, co u niektórych osób może prowadzić do zaburzeń rytmu
serca zwanych torsade de pointes, które mogą mieć ciężki przebieg. Mogą one powodować bardzo
szybkie bicie serca, co może prowadzić do utraty przytomności.
Należy poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią zmiany rytmu serca, takie jak zbyt szybkie
lub zbyt wolne bicie serca.

Udar
Votrient może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia udaru. Objawy udaru mogą obejmować:
- drętwienie lub osłabienie po jednej stronie ciała
- trudności w mówieniu
- ból głowy
- zawroty głowy
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną w razie wystąpienia któregokolwiek z tych
objawów.

Krwawienie
Votrient może spowodować ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego (z żołądka, przełyku,
odbytnicy lub jelit), z płuc, nerek, jamy ustnej, pochwy lub krwawienie do mózgu, jednakże zdarza się
to niezbyt często. Objawy krwawienia obejmują:
- obecność krwi w stolcu lub czarne zabarwienie stolca
- obecność krwi w moczu
- ból brzucha
- odkrztuszanie krwi lub wymiotowanie krwią
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z
powyższych objawów.

Perforacja i przetoka
Votrient może spowodować rozdarcie (perforację) ściany żołądka lub jelita lub powstanie
nieprawidłowego połączenia między dwiema częściami przewodu pokarmowego (przetoki). Objawy
tego stanu mogą obejmować:
- silny ból brzucha
- nudności i (lub) wymioty
- gorączkę
- powstanie otworu (perforacja) w żołądku, jelicie grubym lub cienkim, z którego wydobywa się
  zabarwiona krwią lub cuchnąca ropa
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek
z powyższych objawów.

Choroby wątroby
Votrient może powodować zaburzenia wątroby, które mogą dać początek poważnym chorobom takim,
jak zaburzenia czynności wątroby lub niewydolność wątroby, która może być śmiertelna. Lekarz
będzie kontrolował aktywność enzymów wątrobowych pacjenta podczas przyjmowania leku Votrient.
Objawy świadczące o niewłaściwym funkcjonowaniu wątroby mogą obejmować:
- zażółcenie skóry lub białek oczu (żółtaczka)
- ciemne zabarwienie moczu
- uczucie zmęczenia
- nudności
- wymioty
- utratę apetytu
- ból po prawej stronie brzucha
- łatwe powstawanie siniaków
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z
powyższych objawów.

Zakrzepy krwi
Zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna
Votrient może powodować powstawanie zakrzepów krwi w żyłach, zwłaszcza w żyłach nóg
(zakrzepica żył głębokich), które mogą również przemieścić się do płuc (zatorowość płucna). Objawy
tego stanu mogą obejmować:
- ostry ból w klatce piersiowej
- skrócenie oddechu
- przyspieszone oddychanie
- ból nogi
- obrzęk ramion i dłoni lub rąk i stóp

Mikroangiopatia zakrzepowa
Votrient może powodować zakrzepy krwi w małych naczyniach krwionośnych w nerkach i mózgu,
którym towarzyszy zmniejszenie liczby czerwonych komórek krwi i komórek uczestniczących
w krzepnięciu (mikroangiopatia zakrzepowa). Objawy obejmują:
- łatwe powstawanie siniaków
- wysokie ciśnienie krwi
- gorączkę
- splątanie
- senność
- napady drgawkowe
- zmniejszenie ilości wydalanego moczu
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek
z powyższych objawów.

Zespół rozpadu guza
Lek Votrient może powodować szybki rozpad komórek nowotworowych prowadząc do wystąpienia
zespołu rozpadu guza, który u pewnych osób może być śmiertelny. Objawy mogą obejmować
niemiarowe bicie serca, napady drgawkowe, splątanie, skurcze mięśni lub zmniejszenie ilości
wydalanego moczu. Należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi
którykolwiek z tych objawów.

Zakażenia
Zakażenia występujące podczas przyjmowania leku Votrient mogą stać się ciężkimi zakażeniami.
Objawy zakażeń mogą obejmować:
- gorączkę
- objawy grypopodobne takie jak kaszel, zmęczenie i bóle ciała, które nie mijają
- skrócenie oddechu i (lub) świszczący oddech
- ból podczas oddawania moczu
- skaleczenia, zadrapania lub rany, które są zaczerwienione, ucieplone, opuchnięte lub bolesne
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek
z powyższych objawów.

Zapalenie płuc
Lek Votrient może w rzadkich przypadkach wywoływać zapalenie płuc (chorobę śródmiąższową płuc,
zapalenie płuc), które u niektórych pacjentów może zakończyć się śmiercią. Do objawów należą
skrócenie oddechu lub kaszel, który nie mija. Podczas stosowania leku Votrient pacjent będzie badany
w celu wykrycia jakichkolwiek problemów z płucami.
Należy natychmiast zwrócić się po pomoc medyczną, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek
z powyższych objawów.

Choroby tarczycy
Lek Votrient może zmniejszyć wytwarzanie hormonów tarczycy w organizmie. Może to spowodować
zwiększenie masy ciała i zmęczenie. Podczas stosowania u pacjenta leku Votrient lekarz będzie
kontrolował ilość hormonów tarczycy.
Należy powiedzieć lekarzowi, jeśli pacjent zauważy u siebie istotne zwiększenie masy ciała lub
zmęczenie.

Niewyraźne widzenie lub zaburzenia widzenia
Votrient może spowodować oddzielenie się lub przedarcie błony znajdującej się na tylnej powierzchni
oka (odwarstwienie lub przedarcie siatkówki). Może to wywołać niewyraźne widzenie lub zaburzenia
widzenia.

Należy poinformować lekarza, jeśli pacjent zauważy jakiekolwiek zmiany widzenia.

Możliwe działania niepożądane (w tym możliwe ciężkie działania niepożądane w odpowiednich
kategoriach częstości występowania).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 pacjentów):
- wysokie ciśnienie krwi
- biegunka
- nudności (mdłości) lub wymioty
- ból brzucha
- utrata apetytu
- zmniejszenie masy ciała
- zaburzenia smaku lub utrata smaku
- ból w jamie ustnej
- ból głowy
- ból nowotworowy
- brak energii, uczucie osłabienia lub zmęczenia
- zmiany koloru włosów
- nadmierna utrata lub przerzedzanie włosów
- odbarwienie skóry
- wysypka skórna z możliwym złuszczaniem się skóry
- zaczerwienienie i obrzęk dłoni lub podeszwy stóp
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli którykolwiek z tych objawów stanie się
dokuczliwy.

Bardzo częste działanie niepożądane, które może być wykryte w badaniach krwi lub moczu
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
- zmniejszenie stężenia albumin we krwi
- białko w moczu
- zmniejszenie liczby płytek krwi (składnik krwi umożliwiający tworzenie skrzepu)
- zmniejszenie liczby białych krwinek

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- niestrawność, wzdęcie, wiatry
- krwawienie z nosa
- suchość w jamie ustnej lub owrzodzenia w jamie ustnej
- zakażenia
- nadmierna senność
- zaburzenia snu
- ból w klatce piersiowej, duszność, ból nóg i obrzęk nóg lub stóp. Mogą to być objawy
  powstania zakrzepów krwi w organizmie (zatorowość). W razie oderwania się zakrzepu, może
  on przemieścić się do płuc, co może być zagrażające życiu lub nawet śmiertelne.
- zmniejszenie zdolności serca do pompowania krwi do całego organizmu (zaburzenie czynności
  serca)
- wolne bicie serca
- krwawienia z jamy ustnej, odbytnicy lub płuc
- zawroty głowy
- niewyraźne widzenie
- uderzenia gorąca
- obrzęki twarzy, dłoni, nóg w okolicy kostek, stóp lub powiek, spowodowane nagromadzeniem
  płynu
- mrowienie, osłabienie lub drętwienie dłoni, rąk, nóg lub stóp
- zaburzenia skóry, zaczerwienienie, swędzenie, suchość skóry
- zaburzenia paznokci
- uczucie pieczenia, kłucia, swędzenia lub mrowienia skóry
- uczucie chłodu z towarzyszącymi dreszczami
- nadmierne pocenie się
- odwodnienie
- ból mięśni, stawów, ścięgien lub ból w klatce piersiowej, kurcze mięśni
- chrypka
- skrócenie oddechu
- kaszel
- krwioplucie
- czkawka
- zapadnięcie płuca z uwięzieniem powietrza w przestrzeni pomiędzy płucem a klatką piersiową,
  często wywołując duszność (odma opłucnowa)
Należy poinformować lekarza lub farmaceutę, jeśli którykolwiek z tych objawów stanie się
dokuczliwy.

Częste działania niepożądane, które mogą być wykryte w badaniach krwi lub moczu:
- niedoczynność tarczycy
- nieprawidłowa czynność wątroby
- zwiększenie stężenia bilirubiny (substancji wytwarzanej przez wątrobę)
- zwiększenie aktywności lipazy (enzymu biorącego udział w trawieniu)
- zwiększenie stężenia kreatyniny (substancji wytwarzanej w mięśniach)
- zmiany stężenia/aktywności różnych innych substancji/enzymów we krwi. Lekarz poinformuje
  pacjenta o wynikach badań krwi.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów):
- udar mózgu
- przemijające zmniejszenie dopływu krwi do mózgu (przemijający napad niedokrwienny)
- przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca lub zawał serca (zawał mięśnia sercowego)
- częściowe przerwanie dopływu krwi do fragmentu serca (niedokrwienie mięśnia sercowego)
- zakrzepy krwi, którym towarzyszy zmniejszenie liczby krwinek czerwonych i komórek krwi
  biorących udział w krzepnięciu (mikroangiopatia zakrzepowa). Może to uszkadzać narządy
  takie jak mózg i nerki.
- zwiększenie liczby krwinek czerwonych
- nagłe skrócenie oddechu, zwłaszcza jeśli występuje jednocześnie z ostrym bólem w klatce
  piersiowej i (lub) przyspieszeniem oddechu (zatorowość płucna)
- ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego (z żołądka, przełyku lub jelit), nerek, pochwy lub
  krwawienie do mózgu
- zaburzenia rytmu serca (wydłużenie odstępu QT)
- przedziurawienie (perforacja) żołądka lub jelita
- wytworzenie nieprawidłowych połączeń pomiędzy różnymi częściami jelit (przetoka)
- nadmiernie obfite lub nieregularne krwawienia miesiączkowe
- nagłe, gwałtowne podwyższenie ciśnienia krwi (przełom nadciśnieniowy)
- zapalenie trzustki
- zapalenie, nieprawidłowa czynność lub uszkodzenie wątroby
- żółte zabarwienie skóry lub białek oczu (żółtaczka)
- zapalenie wyściółki jamy brzusznej (zapalenie otrzewnej)
- wodnisty wyciek z nosa
- wysypki, które mogą być swędzące lub związane ze stanem zapalnym (płaskie lub wypukłe
  plamki lub pęcherze)
- częste wypróżnienia
- zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne
- osłabienie czucia lub wrażliwości, zwłaszcza skóry
- rana skóry, która się nie goi (owrzodzenie skóry)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1000 pacjentów):
- zapalenie płuc
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- zespół rozpadu guza w wyniku szybkiego rozpadu komórek nowotworowych
- niewydolność wątroby

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, atazanawir, indynawir, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, worykonazol) zwiększają ekspozycję na pazopanib - należy unikać stosowania tych leków z pazopanibem; jeśli leczenie skojarzone jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę pazopanibu do 400 mg/dobę; dalsze zmniejszenie dawki może być rozważane w razie zaobserwowania działań niepożądanych. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia pazopanibem. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami P-gp lub BCRP (lapatynib) może również zwiększać ekspozycję na pazopanib oraz jego dystrybucję, w tym do OUN - unikać takiego połączenia. Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna) lub P-gp lub BCRP mogą zmniejszać stężenie pazopanibu we krwi - należy unikać jednoczesnego stosowania tych leków z pazopanibem. Esomeprazol zmniejsza biodostępność pazopanibu o ok. 40% - należy unikać skojarzonego stosowania pazopanibu z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego; jeśli jednoczesne zastosowanie inhibitora pompy protonowej jest konieczne, dawkę pazopanibu należy przyjąć raz na dobę wieczorem, bez jedzenia, jednocześnie z inhibitorem pompy protonowej; jeśli jednoczesne zastosowanie antagonisty receptora H₂ jest konieczne, pazopanib należy przyjmować bez jedzenia przynajmniej 2 h przed lub przynajmniej 10 h po dawce antagonisty receptora H₂; pazopanib należy przyjmować przynajmniej 1 h przed lub przynajmniej 2 h po zastosowaniu krótkodziałającego leku zobojętniającego. Podawanie pazopanibu z posiłkiem zawierającym dużo tłuszczu lub mało tłuszczu prowadzi do około 2-krotnego zwiększenia AUC i C_max, dlatego pazopanib należy podawać co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Pazopanib jest inhibitorem transferazy urydyno-difosforano-glukuronozylowej 1A1 (UGT1A1) - należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z substratami UGT1A1 (np. z irynotekanem). Pazopanib nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kofeiny (substratu CYP1A2), warfaryny (substratu CYP2C9) lub omeprazolu (substratu CYP2C19). Pazopanib stosowany w dawce 800 mg/dobę powodował zwiększenie o ok. 30% AUC i C_max midazolamu (substratu CYP3A4) i zwiększenie o 33-64% stosunku stężenia dekstrometorfanu do stężenia dekstrofanu w moczu po doustnym podaniu dekstrometorfanu (substratu CYP2D6). Jednoczesne stosowanie pazopanibu w dawce 800 mg/dobę z paklitakselem (substratem CYP3A4 i CYP2C8) w dawce 80 mg/m² pc. raz na tydz. doprowadziło do zwiększenia AUC i C_max paklitakselu odpowiednio o średnio 25% i 31%. Metabolity pazopanibu mogą przyczyniać się do jego wypadkowego działania hamującego na BCRP, ponadto nie można wykluczyć zahamowania BCRP i P-gp przez pazopanib w przewodzie pokarmowym - należy zachować ostrożność w przypadku stosowania pazopanibu z innymi podawanymi doustnie substratami BCRP i P-gp. Pazopanib hamuje ludzki polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP1B1) i może zmieniać farmakokinetykę substratów OATP1B1, np. statyn; podczas jednoczesnego stosowania ze statyną istnieje ryzyko zwiększenia częstości występowania podwyższonej aktywności AlAT; jeśli u pacjenta przyjmującego jednocześnie symwastatynę wystąpi zwiększenie aktywności AlAT, należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi dawkowania pazopanibu i przerwać stosowanie symwastatyny; ponadto jednoczesne stosowanie pazopanibu i innych statyn (np. atorwastatyny, fluwastatyny, prawastatyny, rozuwastatyny) powinno być podejmowane z ostrożnością, ponieważ dane umożliwiające ocenę ich wpływu na aktywność AlAT są niewystarczające. Podczas jednoczesnego stosowania pazopanibu z ketokonazolem istnieje ryzyko wystąpienia hiperglikemii. Badania kliniczne z zastosowaniem pazopanibu w skojarzeniu z pemetreksedem (niedrobnokomórkowy rak płuc) i lapatynibem (rak szyjki macicy) zostały wcześnie zakończone z uwagi na ryzyko zwiększonej toksyczności i (lub) śmiertelności, a dawka zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo w leczeniu skojarzonym nie została ustalona.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/