Xalkori 200 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 200 mg lub 250 mg kryzotynibu.

Selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK (RTK) i jego wariantów onkogennych (tj. fuzji ALK i wybranych mutacji ALK). Kryzotynib jest także inhibitorem RTK receptora czynnika wzrostu hepatocytów (HGFR), ROS1 (c-ros) i inhibitorem receptora kinazy tyrozynowej dla białek stymulujących makrofagi (RON RTK). Wykazuje zależne od stężenia hamowanie aktywności kinazy ALK, ROS1 i c-Met w testach biochemicznych, oraz hamuje fosforylację i modulowane, zależne od kinazy, fenotypy w testach komórkowych. Kryzotynib wykazywał silną i selektywną aktywność hamującą wzrost, oraz indukował apoptozę w liniach komórek nowotworowych, w których zaszły zdarzenia o typie fuzji ALK (w tym [EML4]-ALK (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) i [NPM]-ALK (nucleophosmin)), zdarzenia fuzji ROS1 lub amplifikacja locus genu ALK lub MET. Kryzotynib wykazywał skuteczność przeciwnowotworową, w tym istotną cytoredukcyjną aktywność przeciwnowotworową, u myszy po obcogatunkowych (ksenogenicznych) przeszczepach guzów z ekspresją białek fuzyjnych ALK. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej na czczo kryzotynib wchłania się osiągając C_max w czasie 4-6 h. Podczas podawania 2 razy na dobę stan stacjonarny był osiągany w ciągu 15 dni. Bezwzględną biodostępność kryzotynibu oceniono na 43% po podaniu pojedynczej doustnej dawki 250 mg. Z białkami osocza wiąże się w 91%. Badania in vitro wykazały, że CYP3A4/5 były głównymi enzymami zaangażowanymi w klirens metaboliczny kryzotynibu. Głównymi szlakami metabolicznymi u ludzi była oksydacja pierścienia piperydyny do laktamu kryzotynibu oraz O-dealkilacja, z następczą koniugacją fazy 2 O-dealkilowanych metabolitów. T_0,5 wynosi 42 h. Ok. 53% i 2,3% podanej dawki kryzotynibu pojawiało się w postaci niezmienionej, odpowiednio, w kale i moczu.

Lek w monoterapii jest wskazany w: leczeniu pierwszego rzutu dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (ALK-dodatni NDRP); leczeniu dorosłych pacjentów z wcześniej leczonym ALK-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca; leczeniu dorosłych pacjentów z ROS1-dodatnim zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca; leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat) z nawracającym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ALK-dodatni ALCL); leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat) z nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim nieoperacyjnym zapalnym guzem miofibroblastycznym (ALK-dodatni IMT).

Nadwrażliwość na kryzotynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Leku nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia. Lek może uszkadzać płód podczas podawania kobiecie w ciąży. Kobiety w ciąży lub kobiety, które zaszły w ciążę w czasie przyjmowania kryzotynibu oraz leczonych mężczyzn, których partnerki są w ciąży, należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby w czasie stosowania leku unikały zachodzenia w ciążę. U mężczyzn i kobiet w czasie terapii i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Z powodu możliwości szkodliwego działania na niemowlę, należy poradzić matkom, aby w czasie przyjmowania kryzotynibu unikały karmienia piersią. Na podstawie nieklinicznych wyników dotyczących bezpieczeństwa ustalono, że lek może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet. Przed leczeniem zarówno mężczyźni, jak i kobiety powinni zasięgnąć porady dotyczącej zachowania płodności.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i prowadzone przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przy kwalifikacji pacjentów do leczenia kryzotynibem konieczne jest wykonanie dokładnego i zwalidowanego testu na obecność ALK lub ROS1. Przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy potwierdzić, że u danego pacjenta występuje ALK-dodatni NDRP, ROS1-dodatni NDRP, ALK-dodatni ALCL lub ALK-dodatni IMT. Ocenę należy przeprowadzić w laboratoriach z udokumentowanym doświadczeniem w specjalistycznej technologii, która jest wykorzystywana w takich badaniach. Dorośli pacjenci z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Zalecany schemat dawkowania kryzotynibu to 250 mg 2 razy na dobę (500 mg na dobę), przyjmowane w sposób ciągły. Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Zalecana dawka to 280 mg/m² pc. 2 razy na dobę do momentu wystąpienia progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. W razie potrzeby wymaganą dawkę można uzyskać, łącząc kapsułki kryzotynibu o różnych mocach. Przed przepisaniem kryzotynibu dzieciom i młodzieży należy ocenić ich zdolność do połykania nienaruszonych kapsułek. Kryzotynib podawać dzieciom i młodzieży pod nadzorem osoby dorosłej. Dawka początkowa kryzotynibu u dzieci i młodzieży, które są w stanie połykać nienaruszone kapsułki. Pc. 0,6-0,8 m² - 200 mg 2 razy na dobę; pc. 0,81-1,16 m² - 250 mg 2 razy na dobę; pc. 1,17-1,51 m² - 400 mg 2 razy na dobę; pc. 1,52-1,69 m² - 450 mg 2 razy na dobę; pc. ≥1,7 m² - 500 mg 2 razy na dobę. Dostosowanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do czasowego odstawienia leku były neutropenia, zwiększenie aktywności aminotransferaz, wymioty i nudności; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były zwiększenie aktywności aminotransferaz i neutropenia. Schemat zmniejszenia dawki u pacjentów leczonych kryzotynibem w dawce 250 mg 2 razy na dobę. Pierwsze zmniejszenie dawki: kryzotynib 200 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki: kryzotynib 250 mg raz na dobę; odstawienie na stałe, jeżeli pacjent nie jest w stanie tolerować kryzotynibu w dawce 250 mg raz na dobę. Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu hematologicznych działań toksycznych u pacjentów leczonych dawką mniejszą niż 250 mg 2 razy na dobę (z wyjątkiem limfopenii o ile nie jest związana ze zdarzeniami klinicznymi, np. zakażeniami oportunistycznymi). Stopień 3. - odstawić do uzyskania stopnia ≤2., następnie powrócić do tego samego schematu dawkowania. Stopień 4. - odstawić do uzyskania stopnia ≤2., następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki; w przypadku nawrotu odstawić do uzyskania stopnia ≤2., wówczas powrócić do dawkowania 250 mg raz na dobę; odstawić kryzotynib na stałe w przypadku nawrotu stopnia 4. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zalecenia dotyczące zmniejszania dawki po wystąpieniu niehematologicznych działań toksycznych u pacjentów leczonych dawką mniejszą niż 250 mg 2 razy na dobę. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤ 1. - odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub wartości początkowej, następnie powrócić do dawki 250 mg raz na dobę i zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w przypadku stwierdzenia tolerancji klinicznej; odstawić lek na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia  3. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy - na stałe odstawić. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD)/zapalenie płuc jakiegokolwiek stopnia - odstawić w przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc, a jeśli rozpoznane zostanie ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem - odstawić na stałe. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. - odstawić do uzyskania stopnia ≤1., sprawdzić i, jeśli konieczne, skorygować stężenia elektrolitów, następnie powrócić do kolejnej mniejszej dawki; odstawić lek na stałe w przypadku kolejnego nawrotu stopnia ≥3. (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. - na stałe odstawić. Bradykardia stopnia 2., 3. (częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń/min; objawowa, może być ciężka i istotna klinicznie; wskazana interwencja kliniczna) - odstawić do uzyskania stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej; ocenić stosowane jednocześnie leki powodujące bradykardię, a także leki przeciwnadciśnieniowe; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków wywołał bradykardię i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do wcześniej stosowanej dawki po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej; jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii, lub jeśli lek powodujący bradykardię nie został odstawiony ani nie zmodyfikowano jego dawki, powrócić do stosowania w zmniejszonej dawce po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Bradykardia stopnia 4. (częstość rytmu serca poniżej 60 uderzeń/min; odstawić na stałe w przypadku nawrotu), stan zagrażający życiu; wskazana pilna interwencja - odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, powrócić do dawki 250 mg raz na dobę po uzyskaniu stopnia ≤1. lub częstości rytmu serca wynoszącej 60 lub więcej, często monitorując stan pacjenta (u pacjentów leczonych dawką 250 mg raz na dobę lub u których dawkę zmniejszono do 250 mg raz na dobę należy przerwać leczenie podczas oceny). Zaburzenia widzenia (utrata wzroku) stopnia 4. - odstawić w przypadku rozpoznania ciężkiej utraty wzroku. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Zmniejszenie dawki u pacjentów leczonych zalecaną dawką początkową. Pc. 0,6-0,8 m²: pierwsze zmniejszenie dawki - 250 mg raz na dobę; drugie zmniejszenie dawki - całkowicie przerwać leczenie. Pc. 0,81-1,16 m²: pierwsze zmniejszenie dawki - 200 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki - 250 mg raz na dobę. Pc. 1,17-1,51 m²: pierwsze zmniejszenie dawki - 250 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki - 200 mg 2 razy na dobę. Pc. ≥1,52 m²: pierwsze zmniejszenie dawki - 400 mg 2 razy na dobę; drugie zmniejszenie dawki - 250 mg 2 razy na dobę. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z powodu hematologicznych działań niepożądanych. Zmniejszenie liczby neutrofili stopnia 4.: pierwsze wystąpienie - odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; drugie wystąpienie - odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu powikłanego gorączką neutropeniczną lub zakażeniem; w przypadku wystąpienia niepowikłanej neutropenii stopnia 4. lek należy odstawić na stałe lub do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 3. (z jednoczesnym krwawieniem): odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę. Zmniejszenie liczby płytek krwi stopnia 4. - odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w przypadku wystąpienia nawrotu lek należy odstawić na stałe. Niedokrwistość stopnia 3. - odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując tą samą dawkę. Niedokrwistość stopnia 4. - odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤2., a następnie wznowić podawanie, stosując kolejną mniejszą dawkę; w przypadku wystąpienia nawrotu lek należy odstawić na stałe. Dostosowanie dawki u dzieci i młodzieży z powodu niehematologicznych działań niepożądanych. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3. lub 4. ze zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia ≤1. - odstawić do czasu uzyskania stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie leku, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 2., 3. lub 4. z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., 3. lub 4. (przy braku cholestazy lub hemolizy) - na stałe odstawić. Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc dowolnego stopnia związana z lekiem - na stałe odstawić. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 3. - odstawić do czasu uzyskania wartości początkowej lub do uzyskania wartości odstępu QTc mniejszej niż 481 ms, a następnie wznowić podawanie leku, stosując kolejną mniejszą dawkę. Wydłużenie odstępu QTc stopnia 4. - na stałe odstawić. Bradykardia stopnia 2., 3. (objawowa, może być ciężka i istotna klinicznie, wskazana interwencja medyczna) - odstawić do czasu uzyskania wartości spoczynkowej częstości akcji serca, zgodnej z wiekiem pacjenta (na podstawie norm przyjętych dla 2,5 percentyla właściwych dla danego wieku) w następujący sposób: od 1 to <2 lat: 91 uderzeń/min lub powyżej od 2 do 3 lat: 82 uderzenia/min lub powyżej od 4 do 5 lat: 72 uderzenia/ min lub powyżej od 6 do 8 lat: 64 uderzenia/min lub powyżej >8 lat: 60 uderzeń/min lub powyżej. Bradykardia stopnia 4., stan zagrażający życiu; wskazana pilna interwencja (wartość spoczynkowa częstości akcji serca poniżej norm przyjętych dla 2,5 percentyla, właściwych dla danego wieku; odstawić na stałe w przypadku wystąpienia nawrotu) - odstawić na stałe, jeśli nie ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii; jeśli ustalono, który z jednocześnie stosowanych leków jest przyczyną bradykardii i odstawiono go lub zmodyfikowano jego dawkę, należy wznowić podawanie leku, stosując dawkę ustaloną po drugim zmniejszeniu dawki, po uzyskaniu stopnia ≤1. lub wartości spełniających kryteria częstości akcji serca wymienionych w przypadku leczenia objawowej lub ciężkiej, istotnej klinicznie bradykardii, często monitorując stan pacjenta. Nudności stopnia 3. (pomimo zastosowanego leczenia; niewłaściwe przyjmowanie doustne przez ponad 3 dni, wymagana interwencja medyczna) - odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Wymioty stopnia 3., 4. (pomimo zastosowanego leczenia; więcej niż 6 epizodów w ciągu 24 h przez ponad 3 dni, wymagana interwencja medyczna, tj. karmienie przez sondę lub hospitalizacja; stan zagrażający życiu, wskazana pilna interwencja) - odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Biegunka stopnia 3., 4. (pomimo zastosowanego leczenia; zwiększenie liczby stolców o 7 lub więcej na dobę w stosunku do wartości początkowej, nietrzymanie stolca, wskazana hospitalizacja; stan zagrażający życiu, wskazana pilna interwencja) - odstawić do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić podawanie stosując kolejną mniejszą dawkę; w pacjentów, u których występuje nietolerancja po 2. zmniejszeniu dawki, należy na stałe go odstawić, chyba że wskazano inaczej w zaleceniach dotyczących zmniejszania dawki w zależności od pc. opisanych powyżej. Zaburzenia widzenia stopnia 1. (łagodne objawy), stopnia 2. (umiarkowane objawy wpływające na zdolność do wykonywania codziennych czynności dostosowanych do wieku) - monitorować objawy i zgłaszać wszelkie objawy do okulisty; rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia stopnia 2. Zaburzenia widzenia stopień 3., 4. (utrata wzroku, znaczne pogorszenie widzenia) - odstawić w trakcie trwania diagnozy przeprowadzanej pod kątem ciężkiej utraty wzroku; odstawić na stałe, jeśli podczas oceny nie zostanie stwierdzona inna przyczyna. Szczególne grupy pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Leczenie kryzotynibem należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Nie zaleca się dostosowania dawki początkowej kryzotynibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT >GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤GGN lub z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym GGN, lecz nie więcej niż 1,5 raza). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od >1,5 × GGN do ≤3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 200 mg 2 razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z jakąkolwiek aktywnością AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN) zalecana dawka początkowa wynosi 250 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki kryzotynibu zgodnie z klasyfikacją Child-Pugh nie było badane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Nie zaleca się dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (z aktywnością AspAT >GGN i stężeniem bilirubiny całkowitej ≤GGN lub z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >GGN, ale ≤1,5 × GGN). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej od >1,5 × GGN i ≤3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie pc. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (z dowolnym wynikiem aktywności AspAT i stężeniem bilirubiny całkowitej >3 × GGN) zalecana dawka początkowa kryzotynibu to dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie pc. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowywanie dawki u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim zaawansowanym NDRP. Nie jest zalecane dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (CCr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr ≥30 i <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ populacyjna analiza farmakokinetyczna wykazała brak znaczących klinicznie zmian ekspozycji na kryzotynib w stanie stacjonarnym u tych pacjentów. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) może wystąpić zwiększone stężenie kryzotynibu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy zmniejszyć dawkę początkową kryzotynibu przyjmowanego doustnie do 250 mg raz na dobę. Po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg 2 razy na dobę w zależności od indywidualnego bezpieczeństwa stosowania i tolerancji. Dostosowywanie dawki u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (CCr ≥60 i <90 ml/min) lub umiarkowanymi (CCr ≥30 i <60 ml/min) zaburzniami czynności nerek na podstawie obliczenia wg wzoru Schwartza. Zalecaną dawką początkową kryzotynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min), niewymagających dializy, jest dawka określona w ramach drugiego zmniejszenia dawki na podstawie pc. Dawkę można zwiększyć do dawki określonej w ramach pierwszego zmniejszenia dawki na podstawie pc. oraz na podstawie indywidualnego profilu bezpieczeństwa stosowania i tolerancji po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kryzotynibu określono u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku od 2 do <18 lat z nieoperacyjnym, nawrotowym lub opornym na leczenie ALK-dodatnim IMT. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności kryzotynibu u dzieci w wieku poniżej 3 lat z ALK-dodatnim ALCL oraz u dzieci w wieku poniżej 2 lat z ALK-dodatnim IMT. Przed przepisaniem kryzotynibu należy ocenić zdolność dzieci i młodzieży do połykania nienaruszonych kapsułek. Pacjenci z grupy dzieci i młodzieży (w wieku od ≥6 do <18 lat), którzy są w stanie połykać nienaruszone kapsułki kryzotynibu, mogą być leczeni kryzotynibem. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, najlepiej popijając wodą. Nie należy ich kruszyć, rozpuszczać lub otwierać. Można je przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Należy unikać spożywania grejpfrutów lub soku grejpfrutowego, gdyż mogą one powodować zwiększenie stężenia kryzotynibu w osoczu. Należy unikać stosowania ziela dziurawca zwyczajnego, gdyż może zmniejszać stężenie kryzotynibu w osoczu. Jeśli pominięto dawkę, należy ją przyjąć jak tylko pacjent lub opiekun przypomni sobie o tym, chyba że do następnej dawki pozostało mniej niż 6 h. W takim przypadku nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjenci nie powinni przyjmować 2 dawek jednocześnie w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, np. dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

Ważne jest, aby ocenić status ALK lub ROS1 pacjenta z zastosowaniem odpowiednio zwalidowanych i niezawodnych metod, co pozwoli uniknąć wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych. Ze względu na ryzyko hepatotoksyczności należy wykonywać testy czynnościowe wątroby (w tym oznaczenie AlAT, AspAT i bilirubiny całkowitej) raz w tyg. w ciągu pierwszych 2 mies. leczenia, a następnie raz w miesiącu oraz w razie wskazań klinicznych. Częstsze badania konieczne są w przypadku zwiększenia tych parametrów do stopnia 2., 3. i 4. Należy monitorować pacjentów, u których występują objawy ze strony układu oddechowego wskazujące na śródmiąższową chorobę płuc (ILD)/zapalenie płuc. W przypadku podejrzenia ILD/zapalenia płuc kryzotynib należy odstawić. Związane z leczeniem ILD/zapalenie płuc należy wziąć pod uwagę w rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z chorobami podobnymi do ILD, takimi jak: zapalenie płuc, popromienne zapalenie płuc, zapalenie płuc z nadwrażliwości, śródmiąższowe zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zapalenie pęcherzyków płucnych, naciek w płucach, zapalenie płuc, obrzęk płuc, POChP, wysięk opłucnowy, zachłystowe zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zarostowe zapalenie oskrzelików i rozstrzenie oskrzeli. Należy wykluczyć inne możliwe przyczyny ILD/zapalenia płuc oraz odstawić na stałe kryzotynib u pacjentów, u których rozpoznano ILD/zapalenie płuc związane z leczeniem. Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (torsade de pointes) przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć korzyści i potencjalne ryzyko związane ze stosowaniem kryzotynibu u pacjentów z występującą wcześniej bradykardią, z wydłużeniem odstępu QTc w wywiadzie lub predyspozycją do wydłużenia odstępu QTc, przyjmujących jednocześnie leki przeciwarytmiczne lub inne leki wydłużające odstęp QT oraz u pacjentów z występującą chorobą serca i (lub) zaburzeniami elektrolitowymi. Kryzotynib należy podawać ostrożnie u tych pacjentów i okresowo monitorować stan pacjenta badaniem EKG, oraz kontrolować stężenia elektrolitów i czynność nerek. Podczas stosowania kryzotynibu należy wykonać badanie EKG i oznaczenie stężenia elektrolitów (np. wapnia, magnezu, potasu) w możliwie krótkim czasie przed podaniem pierwszej dawki, a następnie zaleca się okresowe monitorowanie EKG i stężenia elektrolitów, zwłaszcza na początku leczenia, w przypadku wymiotów, biegunki, odwodnienia lub zaburzenia czynności nerek. Jeśli konieczne, należy skorygować stężenia elektrolitów. Jeśli odstęp QTc wydłuży się o 60 ms lub więcej w stosunku do wartości początkowej, a długość odstępu QTc będzie wynosiła <500 ms, należy odstawić kryzotynib i skonsultować się z kardiologiem. Jeśli odstęp QTc wydłuży się do 500 ms lub więcej, konieczna jest natychmiastowa konsultacja kardiologiczna. U pacjentów otrzymujących kryzotynib może wystąpić objawowa bradykardia (np. omdlenie, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze). Pełny wpływ kryzotynibu na zmniejszenie częstości rytmu serca może się ujawnić w ciągu kilku tyg. po rozpoczęciu leczenia. Należy w miarę możliwości unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami spowalniającymi czynność serca (np. β-adrenolitykami, lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, takimi jak werapamil i diltiazem, klonidyną, digoksyną) ze względu na zwiększone ryzyko objawowej bradykardii. Należy regularnie monitorować częstość rytmu serca i ciśnienie tętnicze. W przypadku bezobjawowej bradykardii nie ma konieczności dostosowania dawki. Ze względu na ryzyko wystąpienia niewydolności serca pacjenci, zarówno z występującymi wcześniej zaburzeniami serca, jak i bez nich, którzy otrzymują kryzotynib, powinni być monitorowani w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca (duszność, obrzęk, szybki przyrost masy ciała w wyniku zatrzymania płynów). W przypadku zaobserwowania takich objawów należy rozważyć tymczasowe odstawienie leku, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Ze względu na ryzyko wystąpienia neutropenii, leukopenii i gorączki neutropenicznej, u pacjentów stosujących kryzotynib należy monitorować morfologię krwi z rozmazem zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, przy czym w przypadku nieprawidłowości stopnia 3. lub 4., gorączki lub infekcji konieczne jest częstsze powtarzanie badań. Kryzotynib należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ryzykiem perforacji w obrębie przewodu pokarmowego (np. z zapaleniem uchyłków jelita w wywiadzie, przerzutami nowotworowymi do przewodu pokarmowego, przyjmujących jednocześnie leki o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego). Należy przerwać podawanie kryzotynibu pacjentom, u których wystąpi perforacja w obrębie przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować, jakie są pierwsze objawy perforacji przewodu pokarmowego i zalecić niezwłoczne skonsultowanie się z lekarzem w razie ich wystąpienia. Ze względu na ryzyko wystąpienia niewydolności nerek zaleca się kontrolowanie czynności nerek u pacjentów na początku oraz w trakcie leczenia kryzotynibem. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka lub z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niewymagającymi dializy otrzewnowej lub hemodializy, należy dostosować dawkę kryzotynibu. W badaniach klinicznych z zastosowaniem kryzotynibu, u dorosłych pacjentów z ALK-dodatnim lub ROS1-dodatnim NDRP (N=1722) ubytek pola widzenia w stopniu 4. z utratą wzroku zgłoszono u 4 (0,2%) pacjentów. Zgłaszano, że potencjalnymi przyczynami utraty wzroku są zanik nerwu wzrokowego i zaburzenia nerwu wzrokowego. W badaniach klinicznych kryzotynibu u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT zaburzenia widzenia wystąpiły u 25 z 41 (61%) dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT przed rozpoczęciem leczenia kryzotynibem należy wykonać odpowiednie badania okulistyczne. Przeprowadzenie kontrolnych badań okulistycznych, w tym badania siatkówki, zalecane jest w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia stosowania kryzotynibu, a następnie co 3 mies., jak również po wystąpieniu jakichkolwiek nowych objawów ze strony narządu wzroku. Personel medyczny powinien poinformować pacjentów i opiekunów o objawach toksyczności dotyczącej narządu wzroku oraz o potencjalnym ryzyku utraty wzroku. W przypadku zaburzeń widzenia stopnia 2. objawy należy monitorować i zgłaszać lekarzowi okuliście, rozważając zmniejszenie dawki. Stosowanie kryzotynibu należy wstrzymać do czasu uzyskania wyników badań przeprowadzonych w przypadku jakichkolwiek zaburzeń narządu wzroku stopnia 3. lub 4., natomiast w przypadku stwierdzenia ciężkiej utraty wzroku stopnia 3. lub 4. kryzotynib należy odstawić na stałe, chyba że zostanie zidentyfikowana inna przyczyna. U pacjentów z niedawno rozpoznaną ciężką utratą wzroku (najlepsza ostrość wzroku po korekcji poniżej 6/60 w jednym oku lub obu oczach), należy przerwać leczenie kryzotynibem. Należy przeprowadzić odpowiednie badania okulistyczne: badanie najlepszej ostrości wzroku po korekcji, zdjęcie siatkówki oka, badanie pola widzenia, optyczną koherentną tomografię dna oka (OCT) oraz inne badania okulistyczne, które przeprowadza się u pacjentów z nowo rozpoznaną utratą wzroku, jak również u pacjentów, u których wystąpiły inne uzasadnione klinicznie objawy ze strony narządu wzroku. Brak jest wystarczających informacji, które pozwoliłyby na określenie ryzyka związanego ze wznowieniem podawania kryzotynibu u pacjentów, u których wystąpiły objawy ze strony narządu wzroku lub utrata wzroku. Decyzja o wznowieniu podawania kryzotynibu powinna uwzględniać stosunek potencjalnych korzyści z leczenia dla pacjenta do ryzyka. Jeśli zaburzenia widzenia utrzymują się lub nasilają, zaleca się przeprowadzenie konsultacji okulistycznej. U pacjentów leczonych kryzotynibem zgłaszano przypadki nadwrażliwości na światło - pacjentom należy zalecić, aby podczas stosowania leku unikali długotrwałego przebywania na słońcu, a podczas przebywania na świeżym powietrzu stosowali środki ochronne (np. odzież ochronną i (lub) preparaty z filtrem przeciwsłonecznym). Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi i umiarkowanymi induktorami CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania kryzotynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Należy unikać stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami powodującymi spowolnienie czynności serca, lekami wydłużającymi odstęp QT i (lub) lekami przeciwarytmicznymi. W trakcie leczenia kryzotynibem należy unikać grejpfrutów oraz soku grejpfrutowego. Dostępne są ograniczone dane dotyczące pacjentów z rozpoznaniem ALK-dodatniego lub ROS1-dodatniego NDRP innego niż gruczolakorak, w tym raka płaskonabłonkowego (SCC). Kryzotynib może powodować ciężką toksyczność dotyczącą układu pokarmowego u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT. U dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT wymioty i biegunka występowały odpowiednio u 95% i 85%. Aby zapobiec nudnościom i wymiotom, przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia kryzotynibem zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych. W leczeniu objawów toksycznego działania leku na układ pokarmowy zaleca się stosowanie standardowych leków przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych. Jeśli u dzieci i młodzieży wystąpią nudności stopnia 3. trwające 3 dni albo biegunka lub wymioty stopnia 3. lub 4. pomimo zastosowanego leczenia zachowawczego, zaleca się przerwanie stosowania kryzotynibu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowienie leczenia kryzotynibem, stosując kolejną mniejszą dawkę. Zaleca się również stosowanie leczenia wspomagającego, na przykład dożylnych lub doustnych płynów nawadniających, suplementacji elektrolitów i wspomagania żywieniowego, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w kapsułce twardej 200 mg lub 250 mg, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Chociaż nie wszystkie działania niepożądane zidentyfikowane u dorosłych z NDRP obserwowano u
dzieci i młodzieży z ALCL lub IMT, występowanie tych samych działań niepożądanych, które
zgłoszono u pacjentów dorosłych z rakiem płuca, należy rozważyć u dzieci i młodzieży z ALCL lub
IMT.

Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie. Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem
w przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych (patrz
także punkt 2 „Informacje ważne przed przyjęciem leku XALKORI”):

- Niewydolność wątroby
  Należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza w przypadku większego niż zwykle uczucia
  zmęczenia, zażółcenia skóry i białkówek oczu, ciemnego lub brązowego (kolor herbaty)
  zabarwienia moczu, nudności, wymiotów, zmniejszenia apetytu, bólu w prawej części brzucha,
  świądu, łatwiejszego niż zazwyczaj powstawania siniaków. Lekarz może wykonać badania krwi
  w celu sprawdzenia czynności wątroby, a jeśli wyniki badań będą nieprawidłowe, zdecydować
  o zmniejszeniu dawki leku XALKORI lub o jego odstawieniu.

- Zapalenie płuc
  Należy jak najszybciej powiedzieć lekarzowi, jeżeli wystąpią trudności w oddychaniu,
  zwłaszcza jeżeli są związane z kaszlem lub gorączką.

- Zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutrofili)
  Należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia gorączki lub zakażenia.
  Lekarz może wykonać badanie krwi, i w przypadku nieprawidłowości, może zadecydować
  o zmniejszeniu dawki leku XALKORI.

- Zawroty głowy, omdlenie lub dyskomfort w klatce piersiowej
  Należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów, gdyż
  mogą one wskazywać na zmiany w aktywności elektrycznej serca (widocznej na
  elektrokardiogramie) lub o zaburzeniach rytmu serca. Lekarz może wykonać elektrokardiogram,
  aby sprawdzić czy w trakcie leczenia lekiem XALKORI nie wystąpiły problemy z sercem.

- Częściowa lub całkowita utrata wzroku w jednym oku lub obu oczach
  Należy jak najszybciej zwrócić się do lekarza w przypadku wystąpienia nowych problemów ze
  wzrokiem, utraty wzroku lub jakiejkolwiek zmiany w polu widzenia, na przykład w przypadku
  problemów z widzeniem w jednym oku lub obu oczach. Lekarz może przerwać lub całkowicie
  zaprzestać leczenia lekiem XALKORI i skierować pacjenta na konsultację okulistyczną.

  Dzieci i młodzież z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT przyjmujące lek
  XALKORI: Przed rozpoczęciem stosowania leku XALKORI oraz w ciągu 1 miesiąca od
  rozpoczęcia leczenia lekarz powinien skierować pacjenta na konsultację okulistyczną w celu
  sprawdzenia, czy nie występują u niego problemy ze wzrokiem. Podczas stosowania leku
  XALKORI pacjent powinien być poddawany badaniom okulistycznym co 3 miesiące lub
  częściej, jeśli pojawią się nowe problemy ze wzrokiem.

- Ciężkie zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (żołądkowo-jelitowe) u dzieci i
  młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub ALK-dodatnim IMT
  Lek XALKORI może powodować ciężką biegunkę, nudności lub wymioty. Należy natychmiast
  poinformować lekarza, jeśli podczas leczenia lekiem XALKORI u pacjenta wystąpią problemy z
  połykaniem, wymioty lub biegunka. Lekarz, w razie potrzeby, może zalecić przyjmowanie
  odpowiednich leków przeciwbiegunkowych, przeciwwymiotnych lub zapobiegających
  nudnościom. W przypadku wystąpienia ciężkich objawów lekarz może również zalecić
  spożywanie większej ilości płynów lub przepisać odpowiednią suplementację elektrolitów albo
  zalecić inne metody wspomagania żywieniowego.

Inne działania niepożądane leku XALKORI u pacjentów dorosłych z NDRP mogą obejmować:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Zaburzenia widzenia (widzenie błysków światła, niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na
  światło, męty lub podwójne widzenie, często występujące wkrótce po rozpoczęciu leczenia
  lekiem XALKORI).
- Zaburzenia żołądka, w tym wymioty, biegunka, nudności.
- Obrzęk (nadmierna ilość płynu w tkankach, powodująca obrzęk dłoni i stóp).
- Zaparcie.
- Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby we krwi.
- Zmniejszenie apetytu.
- Zmęczenie.
- Zawroty głowy.
- Neuropatia (uczucie drętwienia lub mrowienia w stawach lub kończynach).
- Zaburzenia smaku.
- Ból brzucha.
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość).
- Wysypka skórna.
- Spowolnienie czynności serca.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- Niestrawność.
- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (może wskazywać na nieprawidłową czynność nerek).
- Zwiększenie aktywności enzymu fosfatazy zasadowej we krwi (wskaźnika zaburzeń czynności
  lub uszkodzenia narządów, w szczególności wątroby, trzustki, kości, tarczycy lub pęcherzyka
  żółciowego).
- Hipofosfatemia (małe stężenie fosforanów we krwi, które może powodować dezorientację lub
  osłabienie mięśni).
- Zamknięte przestrzenie wypełnione płynem w nerkach (torbiele nerek).
- Omdlenia.
- Zapalenie przełyku.
- Zmniejszenie stężenia testosteronu, tj. męskiego hormonu płciowego.
- Niewydolność serca.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- Przebicie ściany (perforacja) żołądka lub jelita.
- Nadwrażliwość na światło słoneczne.
- Zwiększone parametry badań krwi sprawdzających uszkodzenie mięśni (duża aktywność
  fosfokinazy kreatynowej).

Inne działania niepożądane leku XALKORI u dzieci i młodzieży z ALK-dodatnim ALCL lub
ALK-dodatnim IMT mogą obejmować:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- Nieprawidłowości w wynikach badań czynności wątroby.
- Zaburzenia widzenia (widzenie błysków światła, niewyraźne widzenie, nadwrażliwość na
  światło, męty lub podwójne widzenie, często występujące wkrótce po rozpoczęciu leczenia
  lekiem XALKORI).
- Ból brzucha.
- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (może wskazywać na nieprawidłową czynność nerek).
- Niedokrwistość (zmniejszenie liczby krwinek czerwonych).
- Zmniejszona liczba płytek krwi w badaniach krwi (może wpływać na zwiększone ryzyko
  krwawienia i skłonność do tworzenia się siniaków).
- Zmęczenie.
- Zmniejszenie apetytu.
- Zaparcia.
- Obrzęk (nadmiar płynu w tkankach ciała powodujący obrzęk dłoni i stóp).
- Zwiększenie aktywności enzymu fosfatazy zasadowej we krwi (wskaźnik zaburzeń czynności
  lub uszkodzenia narządów, zwłaszcza wątroby, trzustki, kości, tarczycy lub pęcherzyka
  żółciowego).
- Neuropatia (uczucie drętwienia lub mrowienia w stawach lub kończynach).
- Zawroty głowy.
- Niestrawność.
- Zaburzenia smaku.
- Hipofosfatemia (małe stężenie fosforanów we krwi, które może powodować dezorientację lub
  osłabienie mięśni).

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- Wysypka skórna.
- Zapalenie przełyku.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne podawanie kryzotynibu z silnymi inhibitorami CYP3A będzie zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu. Jednoczesne podanie pojedynczej doustnej dawki 150 mg kryzotynibu i ketokonazolu (200 mg 2 razy na dobę), silnego inhibitora CYP3A, powodowało zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na kryzotynib, przy wartościach AUC_0-∞  i C_max kryzotynibu ok. 3,2 raza i 1,4 raza większych, odpowiednio, niż podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Jednoczesne wielokrotne podawanie kryzotynibu (250 mg raz na dobę) i silnego inhibitora CYP3A - itrakonazolu (200 mg raz na dobę) powodowało zwiększenie wartości AUC i C_max kryzotynibu w stanie stacjonarnym o odpowiednio 1,6 i 1,3 raza w porównaniu z wartościami obserwowanymi podczas podawania kryzotynibu w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A (np. atazanawiru, rytonawiru, kobicystatu, itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, worykonazolu, klarytromycyny, telitromycyny oraz erytromycyny), chyba że potencjalne korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko związane z ich stosowaniem. W takim przypadku należy ściśle monitorować pacjentów, czy nie występują u nich działania niepożądane kryzotynibu. Modelowanie farmakokinetyczne bazujące na fizjologii (PBPK) przewiduje 17% zwiększenie AUC kryzotynibu w stanie stacjonarnym po leczeniu umiarkowanymi inhibitorami CYP3A, diltiazemem lub werapamilem.  W przypadku jednoczesnego stosowania kryzotynibu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A zaleca się ostrożność. Grejpfruty oraz sok grejpfrutowy mogą także zwiększać stężenia kryzotynibu w osoczu i należy ich unikać. Jednoczesne podanie wielokrotnych dawek kryzotynibu (250 mg 2 razy na dobę) z wielokrotnymi dawkami ryfampicyny (600 mg raz na dobę), silnego induktora CYP3A4, powodowało 84% i 79% zmniejszenie, odpowiednio, AUC i C_max kryzotynibu w stanie stacjonarnym, w porównaniu z kryzotynibem podawanym w monoterapii. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A, obejmujących między innymi karbamazepinę, fenobarbital, fenytoinę, ryfampicynę i ziele dziurawca zwyczajnego. Nie ustalono wpływu umiarkowanego induktora, takiego jak efawirenz lub ryfabutyna, dlatego należy również unikać jego jednoczesnego stosowania z kryzotynibem. Rozpuszczalność kryzotynibu w wodzie zależy od pH - niskie (kwasowe) pH powoduje zwiększenie rozpuszczalności. Podanie pojedynczej dawki 250 mg kryzotynibu po leczeniu esomeprazolem w dawce 40 mg raz na dobę przez 5 dni spowodowało zmniejszenie całkowitej ekspozycji na kryzotynib o ok. 10% i nie wpłynęło na zmianę maksymalnej ekspozycji. Zmiana całkowitej ekspozycji nie była znacząca klinicznie. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w przypadku stosowania kryzotynibu jednocześnie z lekami zwiększającymi pH soku żołądkowego (takimi jak inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H₂ lub leki zobojętniające sok żołądkowy). Po podaniu 250 mg kryzotynibu przez 28 dni 2 razy na dobę u pacjentów z nowotworem, AUC_inf doustnego midazolamu było 3,7 razy większe niż przy stosowaniu midazolamu w monoterapii, co sugeruje, że kryzotynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A. Należy unikać jednoczesnego podawania kryzotynibu z substratami CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym, w tym alfentanylem, cyzaprydem, cyklosporyną, pochodnymi ergotaminy, fentanylem, pimozydem, chinidyną, syrolimusem i takrolimusem. Gdy konieczne jest zastosowanie skojarzonego leczenia, należy wdrożyć ścisłe monitorowanie kliniczne. Kryzotynib jest inhibitorem CYP2B6 - może zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane przez CYP2B6 (np. bupropion, efawirenz). Kryzotynib może indukować enzymy regulowane przez receptor pregnanu X (PXR) oraz konstytutywny receptor androstanu (CAR) [np. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1]. Jednak, po jednoczesnym podaniu kryzotynibu z substratem badawczym CYP3A4, midazolamem, nie obserwowano indukcji in vivo. Należy zachować ostrożność podczas podawania kryzotynibu w skojarzeniu z lekami, które są metabolizowane głównie przez te enzymy. Warto podkreślić, że skuteczność jednocześnie stosowanych doustnych leków antykoncepcyjnych może ulec zmniejszeniu. Kryzotynib jest słabym inhibitorem UDP-glukuronylotransferazy (UGT)1A1 i UGT2B7. Z tego względu kryzotynib może potencjalnie zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1 (np. raltegrawir, irynotekan) lub UGT2B7 (np. morfina, nalokson). Na podstawie badania in vitro oczekuje się, że kryzotynib będzie hamował P-gp występującą w jelitach. Z tego względu podawanie kryzotynibu z lekami, które są substratami P-gp (np. digoksyną, dabigatranem, kolchicyną, prawastatyną), może zwiększać ich efekt terapeutyczny oraz indukować działania niepożądane. Zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne podczas podawania kryzotynibu z tymi lekami. Kryzotynib jest inhibitorem OCT1 i OCT2 w warunkach in vitro - może zwiększać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych leków, które są substratami OCT1 lub OCT2 (np. metformina, prokainamid). Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT należy starannie rozważyć jednoczesne stosowanie kryzotynibu z lekami, o których wiadomo, że mogą wydłużać odstęp QT lub lekami, które mogą indukować torsades de pointes (np. leki przeciwarytmiczne klasy IA [chinidyna, dyzopiramid] lub klasy III [np. amiodaron, sotalol, dofetylid, ibutylid], metadon, cyzapryd, moksyfloksacyna, leki neuroleptyczne, itp.). W przypadku skojarzonego leczenia z tymi lekami należy monitorować odstęp QT. W badaniach klinicznych zgłaszano bradykardię, dlatego podczas stosowania kryzotynibu w skojarzeniu z innymi lekami zwalniającymi czynność serca (np. lekami blokującymi kanał wapniowy innymi niż pochodne dihydropirydyny, jak werapamil i diltiazem, β-adrenolitykami, klonidyną, guanfacyną, digoksyną, meflochiną, inhibitorami cholinoesterazy, pilokarpiną) należy zachować ostrożność z powodu ryzyka bradykardii.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl