Xeljanz 1 mg/ml roztwór doustny

1 ml roztworu zawiera 1 mg tofacytynibu w postaci cytrynianu. Preparat zawiera glikolu propylenowy (2,39 mg/ml) i benzoesan sodu (0,9 mg/ml).

Lek immunosupresyjny. Tofacytynib jest silnym selektywnym inhibitorem z rodziny JAK. W testach enzymatycznych hamuje aktywność kinaz JAK1, JAK2, JAK3 i w mniejszym stopniu TyK2. Wykazuje jednak wysoki stopień selektywności wobec innych kinaz w genomie ludzkim. W komórkach ludzkich tofacytynib preferencyjnie hamuje sygnalizację heterodimerycznych receptorów cytokin, z którymi łączą się kinazy JAK3 i (lub) JAK1, charakteryzujące się selektywnością funkcjonalną większą od receptorów cytokin, które przesyłają sygnały poprzez pary kinaz JAK2. Hamowanie kinaz JAK1 i JAK3 przez tofacytynib osłabia sygnalizację interleukinową (IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21) oraz interferonową typu I i typu II, co skutkuje modulacją odpowiedzi immunologicznej i zapalnej. Tofacytynib jest dobrze wchłaniany, a biodostępność drogą doustną wynosi 74%. C_max w osoczu występuje w ciągu 0,5-1 h. Stężenia w stanie stacjonarnym są osiągane w czasie 24-48 h, przy czym akumulacja po podaniu 2 razy na dobę jest znikoma. Ok. 40% krążącego tofacytynibu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Tofacytynib rozprowadza się równomiernie pomiędzy krwinkami czerwonymi a osoczem. Lek jest w ok. 70% metabolizowany w wątrobie i w 30% wydalany przez nerki w formie leku macierzystego. Metabolizowany jest głównie przez CYP3A4 z niewielkim udziałem CYP2C19. Aktywność farmakologiczną wykazuje cząsteczka macierzysta tofacytynibu. Lek jest szybko eliminowany - T_0,5 wynosi ok. 3 h.

Leczenie aktywnej postaci młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów [zapalenia wielostawowego z czynnikiem reumatoidalnym (RF+) lub bez czynnika reumatoidalnego (RF-) i rozszerzającego zapalenia nielicznostawowego] oraz młodzieńczego łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) u pacjentów w wieku 2 lat i starszych, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na wcześniejsze leczenie lekiem przeciwreumatycznym modyfikującym przebieg choroby (DMARD). Tofacytynib można stosować w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) lub w monoterapii w przypadku nietolerancji MTX, lub gdy dalsze leczenie MTX jest nieodpowiednie.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna gruźlica, ciężkie zakażenia, takie jak posocznica lub zakażenia oportunistyczne. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża i laktacja.

Tofacytynib jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia tofacytynibem i co najmniej przez 4 tyg. po podaniu ostatniej dawki. Tofacytynib zaburzał płodność samic szczurów, ale nie samców szczurów.

Doustnie. Leczenie powinien rozpocząć i nadzorować lekarz specjalizujący się w rozpoznaniu i leczeniu chorób, w których wskazane jest stosowanie tofacytynibu. Tofacytynib można stosować w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem (MTX). Dawka tofacytynibu u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów i pacjentów z młodzieńczym ŁZS w wieku 2 lat i starszych: mc. 10 kg - <20 kg - 3,2 mg (3,2 ml) 2 razy na dobę; mc. 20 kg - <40 kg - 4 mg (4 ml) 2 razy na dobę; mc. ≥40 kg - 5 mg (5 ml) 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. ≥40 kg leczonych tofacytynibem w postaci roztworu doustnego podawanego w dawce 5 ml 2 razy na dobę można zmienić schemat leczenia na tofacytynib w postaci tabletek powlekanych podawanych w dawce 5 mg 2 razy na dobę. U pacjentów o mc. <40 kg nie można zmienić schematu leczenia z tofacytynibu w postaci roztworu doustnego. Nie ma konieczności dostosowywania dawki w przypadku stosowania w skojarzeniu z MTX. Przerwanie i zaprzestanie leczenia. Dostępne dane sugerują, że poprawę kliniczną uzyskuje się w ciągu 18 tyg. od rozpoczęcia leczenia tofacytynibem. U pacjentów, u których w tym okresie nie zaobserwowano poprawy klinicznej, należy dokładnie rozważyć kontynuację leczenia. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, leczenie tofacytynibem należy przerwać i wznowić dopiero po ustąpieniu zakażenia. W przypadku stwierdzenia w wynikach badań laboratoryjnych krwi nieprawidłowości zależnych od dawki, w tym limfopenii, neutropenii i niedokrwistości, konieczne może być przerwanie dawkowania. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi mniej niż 750 komórek/mm³. Zmniejszona bezwzględna liczba limfocytów (ALC). ALC ≥750 komórek/mm³ - dawkę należy utrzymać. ALC 500-750 komórek/mm³ -w przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ALC powyżej 750; u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2 razy na dobę podawanie leku należy przerwać; gdy ALC będzie większa niż 750, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ALC <500 komórek/mm³ - jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których ANC wynosi mniej niż 1200 komórek/mm³. Zmniejszona bezwzględna liczba neutrofili (ANC). ANC >1000 komórek/mm³ - dawkę należy utrzymać. ANC 500-1000 komórek/mm³ - w przypadku utrzymywania się (2 kolejne wartości w tym zakresie w rutynowych badaniach) zmniejszenia wartości w tym zakresie, należy zmniejszyć dawkowanie lub przerwać podawanie leku aż do uzyskania ANC powyżej 1000; u pacjentów otrzymujących tofacytynib w dawce 5 mg 2 razy na dobę podawanie leku należy przerwać; gdy ANC będzie większa niż 1000, leczenie należy wznowić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. ANC <500 komórek/mm³ - jeżeli wyniki badań laboratoryjnych zostaną potwierdzone w badaniach powtórzonych w ciągu 7 dni, dawkowanie należy przerwać. Zmniejszone stężenie hemoglobiny. Zmniejszenie stężenia o wartość mniejszą lub równą 2 g/dl i do stężenia większego lub równego 9,0 g/dl - dawkę należy utrzymać. Zmniejszenie stężenia o więcej niż 2 g/dl lub poniżej 8,0 g/dl (potwierdzone w badaniach wielokrotnych) - dawkowanie należy przerwać, aż do uzyskania prawidłowych wartości stężenia hemoglobiny. Zaleca się, aby nie rozpoczynać dawkowania u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Interakcje. Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabl. powl. lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie mc., podawanej raz na dobę u pacjentów przyjmujących tabl. powl. 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie mc. 2 razy na dobę oraz silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej leków, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP2C19 (np. flukonazol). Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u pacjentów w podeszłym wieku. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugh) nie ma konieczności dostosowywania dawki; u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugh) dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności wątroby to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane 2 razy na dobę; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugh) stosowanie leku jest przeciwwskazane. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-80 ml/min) nie ma konieczności dostosowywania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym pacjenci poddawani hemodializie) (CCr <30 ml/min) dawkę należy zmniejszyć do 5 mg lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę, gdy wskazana dawka przy prawidłowej czynności nerek to 5 mg lub dawka równoważna, wyliczona na podstawie masy ciała, podawane 2 razy na dobę. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zmniejszoną dawkę należy utrzymać nawet po hemodializie. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności tofacytynibu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Sposób podania. Tofacytynib w postaci roztworu doustnego należy podawać z zastosowaniem nasadki typu Press-In Bottle Adapter (PIBA) oraz strzykawki doustnej z podziałką. Lek podawany jest niezależnie od posiłku.

Tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: w wieku 65 lat i starszych; z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub długotrwale w przeszłości); z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Stosowanie w skojarzeniu z innymi lekami. Nie przeprowadzono badań dotyczących skojarzonego stosowania tofacytynibu z lekami biologicznymi, takimi jak antagoniści TNF, antagoniści receptora interleukiny-1 (IL)-1R, antagoniści receptora interleukiny-6 (IL-6R), przeciwciała monoklonalne anty-CD20, antagoniści IL-17, antagoniści IL-12/IL-23, antyintegryny, selektywne modulatory kostymulacji i silne immunosupresanty, takie jak azatiopryna, 6-merkaptopuryna, cyklosporyna i takrolimus, dlatego należy unikać stosowania takich skojarzeń ze względu na możliwość zwiększonej immunosupresji oraz zwiększonego ryzyka zakażeń. W badaniach klinicznych dotyczących RZS większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych zgłaszano w przypadku skojarzonego stosowania tofacytynibu z MTX niż tofacytynibu w monoterapii. W badaniach klinicznych tofacytynibu nie badano stosowania tofacytynibu w skojarzeniu z inhibitorami fosfodiesterazy 4. ŻChZZ. U pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego tofacytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka MACE lub nowotworu złośliwego zalicza się: ŻChZZ w wywiadzie, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. Podczas leczenia tofacytynibem pacjentów należy poddawać okresowym badaniom kontrolnym w celu oceny zmian pod kątem ryzyka ŻChZZ. U pacjentów z RZS ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ należy rozważyć wykonanie oznaczenia stężenia D-dimerów po ok. 12 mies. leczenia. Jeżeli wynik tego testu będzie wynosił ≥2 x GGN, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia tofacytynibem należy potwierdzić, że korzyści kliniczne przewyższają istniejące ryzyko. Pacjentów, u których wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe ŻChZZ, należy poddać niezwłocznej ocenie, a u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ stosowanie tofacytynibu należy przerwać, niezależnie od dawki czy wskazania. U pacjentów leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki zakrzepu naczyń żylnych siatkówki (RVT). Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów sugerujących RVT niezwłocznie zwrócili się do lekarza. Ciężkie zakażenia. U pacjentów przyjmujących tofacytynib zgłaszano ciężkie, a niekiedy zakończone zgonem zakażenia wywołane patogenami bakteryjnymi, mykobakteryjnymi, inwazyjnymi grzybiczymi, wirusowymi oraz innymi patogenami oportunistycznymi. Ryzyko zakażeń oportunistycznych jest większe u pacjentów z azjatyckich regionów geograficznych. Pacjenci z RZS przyjmujący kortykosteroidy mogą być bardziej narażeni na zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia tofacytynibem u pacjentów z czynnymi zakażeniami, w tym zakażeniami miejscowymi. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: z nawracającymi zakażeniami; z ciężkimi lub oportunistycznymi zakażeniami w wywiadzie; mieszkających lub podróżujących po terenach występowania endemicznych grzybic; z współistniejącymi chorobami, które mogą predysponować do występowania zakażeń. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku rozwoju objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń w trakcie i po zakończeniu leczenia tofacytynibem. Jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, zakażenie oportunistyczne lub posocznica, leczenie należy przerwać. Pacjenta, u którego rozwinęło się nowe zakażenie podczas leczenia tofacytynibem, należy jak najszybciej poddać pełnym badaniom diagnostycznym właściwym dla pacjentów z niedoborami odporności oraz rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Pacjent powinien być ściśle monitorowany. Na ogół zakażenia występują częściej w populacji pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z cukrzycą, należy więc zachować ostrożność podczas leczenia w tych grupach pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych tofacytynib należy stosować rozważnie wyłącznie w przypadkach, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Ryzyko zakażenia może zwiększać się wraz ze wzrostem stopnia limfopenii, więc podczas indywidualnej oceny ryzyka zakażenia u danego pacjenta należy wziąć pod uwagę liczbę limfocytów. Gruźlica. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem należy rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia u pacjentów: którzy byli narażeni na gruźlicę, którzy mieszkali w regionach występowania gruźlicy endemicznej lub po takich regionach podróżowali. Pacjentów należy ocenić i zbadać w kierunku występowania utajonego lub czynnego zakażenia przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu oraz zgodnie z obowiązującymi wytycznymi w trakcie terapii. Przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentów z utajoną gruźlicą, u których wyniki badań były dodatnie, należy poddać standardowemu leczeniu przeciwprątkowemu. Leczenie przeciwgruźlicze należy również rozważyć przed rozpoczęciem podawania tofacytynibu pacjentom, u których wyniki badań w kierunku gruźlicy były ujemne, ale którzy przebyli utajoną lub czynną gruźlicę w przeszłości i nie można u nich potwierdzić odpowiedniego schematu leczenia, jak też u pacjentów z ujemnym wynikiem badania, ale u których występują czynniki ryzyka zakażenia prątkami gruźlicy. Zaleca się konsultację z lekarzem specjalizującym się w leczeniu gruźlicy. Pomoże to w ustaleniu, czy rozpoczęcie leczenia przeciwko gruźlicy jest odpowiednie dla danego pacjenta. Pacjentów należy ściśle monitorować w kierunku występowania objawów przedmiotowych i podmiotowych gruźlicy, w tym pacjentów, u których badania przed rozpoczęciem leczenia w kierunku występowania utajonej gruźlicy były ujemne. Reaktywacja wirusa. U pacjentów otrzymujących tofacytynibu obserwowano reaktywację wirusa oraz przypadki reaktywacji wirusa z grupy herpes (np. półpasiec). W grupie pacjentów leczonych tofacytynibem zapadalność na półpaśca wydaje się być większa u: pacjentów pochodzenia japońskiego lub koreańskiego; pacjentów, u których ALC wynosi mniej niż 1000 komórek/mm³; pacjentów z wieloletnim przebiegiem RZS, którzy otrzymywali wcześniej co najmniej dwa biologiczne leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD). Wpływ tofacytynibu na reaktywację wirusa wywołującego przewlekłe zapalenie wątroby nie jest znany. Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C zostali wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych. Przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem u pacjentów należy przeprowadzić badania przesiewowe w kierunku wirusowego zapalenia wątroby zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej. U pacjentów z RZS otrzymujących tofacytynib zgłoszono po wprowadzeniu leku do obrotu co najmniej jeden potwierdzony przypadek postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML). PML może prowadzić do zgonu i należy ją rozważyć przy rozpoznaniu różnicowym u pacjentów z upośledzeniem odporności w przypadku wystąpienia nowych lub nasilenia istniejących objawów neurologicznych. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. U pacjentów przyjmujących tofacytynib obserwowano poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po dopuszczeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych, u których stwierdzono co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania zawałów mięśnia sercowego w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z miażdżycą sercowo-naczyniową w wywiedzie albo z innymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nowotwory złośliwe oraz zaburzenia limfoproliferacyjne. Tofacytynib może wpływać na mechanizmy obronne organizmu przeciw nowotworom złośliwym. W randomizowanym badaniu dotyczącym bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzonym po wprowadzeniu do obrotu z udziałem pacjentów z RZS w wieku 50 lat lub starszych i z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka zaburzeń sercowo-naczyniowych, podczas stosowania tofacytynibu zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów złośliwych, zwłaszcza niemelanocytowego nowotworu skóry (NMSC), raka płuca i chłoniaka, w porównaniu do stosowania z inhibitorami TNF. NMSC, nowotwory płuc i chłoniak u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano również w innych badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu. W badaniach klinicznych i w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano inne nowotwory, w tym między innymi raka piersi, czerniaka, raka gruczołu krokowego i raka trzustki. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów palących tytoń obecnie lub długotrwale w przeszłości oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworów (np. z obecnym lub przebytym nowotworem złośliwym innym niż skutecznie leczony niemelanocytowy nowotwór skóry) tofacytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych znajdujących się w grupie zwiększonego ryzyka raka skóry, zaleca się przeprowadzanie okresowych badań skóry. Śródmiąższowa choroba płuc. Zachowanie ostrożności zaleca się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc w wywiadzie, ponieważ mogą być oni bardziej podatni na zakażenia. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów z RZS leczonych tofacytynibem zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (niektóre zakończone zgonem), jednak rola hamowania aktywności kinaz janusowych (JAK) w zgłoszonych przypadkach nie jest znana. Wiadomo, że pacjenci pochodzenia azjatyckiego z RZS znajdują się w grupie większego ryzyka śródmiąższowej choroby płuc, dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Perforacja żołądka i jelit. U pacjentów, którzy mogą należeć do grupy zwiększonego ryzyka perforacji żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tofacytynibu (np. u pacjentów z zapaleniem uchyłków w wywiadzie, pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy i (lub) NLPZ). Pacjentów, u których pojawiły się nowe objawy podmiotowe i przedmiotowe ze strony jamy brzusznej, należy jak najszybciej poddać badaniom w kierunku wczesnego rozpoznania perforacji żołądka i jelit. Złamania. U pacjentów leczonych tofacytynibem obserwowano przypadki złamań. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tofacytynibu u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka złamań, w tym u pacjentów w podeszłym wieku, kobiet oraz u pacjentów stosujących kortykosteroidy, niezależnie od wskazania i dawkowania. Enzymy wątrobowe. Leczenie tofacytynibem było związane ze zwiększoną częstością występowania u niektórych pacjentów większej aktywności enzymów wątrobowych. Należy zachować ostrożność rozważając rozpoczęcie leczenia tofacytynibem pacjentów ze zwiększoną aktywnością AlAT lub AspAT, szczególnie podczas skojarzonego leczenia potencjalnie lekami hepatotoksycznymi, takimi jak MTX. Po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzanie rutynowych prób wątrobowych i jak najszybsze ustalenie przyczyny wszelkich zaobserwowanych zwiększonych aktywności enzymów wątrobowych, aby zidentyfikować potencjalne przypadki polekowego uszkodzenia wątroby. Jeśli istnieje podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby, należy przerwać podawanie tofacytynibu aż do wykluczenia takiej diagnozy. Nadwrażliwość. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki nadwrażliwości związanej z podaniem tofacytynibu. Reakcje alergiczne obejmowały obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę; występowały ciężkie reakcje. Jeśli u pacjenta wystąpi jakakolwiek ciężka reakcja alergiczna lub anafilaktyczna, należy natychmiast przerwać podawanie tofacytynibu. Parametry laboratoryjne. U pacjentów, u których potwierdzona liczba limfocytów wynosi mniej niż 750 komórek/mm³, nie zaleca się rozpoczynania ani kontynuacji leczenia tofacytynibem. Liczbę limfocytów należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, a następnie co 3 mies. U dorosłych pacjentów, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1000 komórek/mm³, ani u pacjentów pediatrycznych, u których bezwzględna liczba neutrofili (ANC) jest mniejsza niż 1200 komórek/mm3, nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem. ANC należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 mies. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tofacytynibem u dorosłych pacjentów, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 9 g/dl, ani u pacjentów pediatrycznych, u których stężenie hemoglobiny jest mniejsze niż 10 g/dl. Stężenie hemoglobiny należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia, po upływie 4 do 8 tyg. od jego rozpoczęcia, a następnie co 3 mies. Po 8 tyg. od rozpoczęcia stosowania tofacytynibu należy przeprowadzić badanie parametrów lipidowych. Pacjentów należy poddać leczeniu zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej dotyczącymi leczenia hiperlipidemii. Zwiększone wartości cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL związane ze stosowaniem tofacytynibu można zmniejszyć do ich wartości sprzed rozpoczęcia leczenia poprzez leczenie statynami. Hipoglikemia u pacjentów leczonych z powodu cukrzycy. Po rozpoczęciu leczenia tofacytynibem u pacjentów otrzymujących leki przeciwcukrzycowe zgłaszano przypadki hipoglikemii. W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego. Szczepienia. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu u wszystkich pacjentów, a w szczególności u pacjentów z wielostawowym MIZS i pacjentów z młodzieńczym ŁZS, wykonać wszystkie obowiązujące szczepienia zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień. Zaleca się, aby nie podawać żywych szczepionek jednocześnie z tofacytynibem. Podejmując decyzję o zastosowaniu żywych szczepionek przed rozpoczęciem leczenia tofacytynibem, należy wziąć pod uwagę czy dany pacjent znajduje się w stanie immunosupresji. Profilaktyczne podanie szczepionki przeciw półpaścowi należy rozważyć zgodnie z wytycznymi dotyczącymi szczepień. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z długotrwałym RZS, którzy wcześniej otrzymywali dwa lub więcej biologiczne leki z grupy DMARD. Jeśli podawana jest żywa szczepionka przeciw półpaścowi, należy ją podać jedynie pacjentom, którzy przebyli ospę wietrzną lub tym, którzy są seropozytywni względem wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV). Jeśli przebycie ospy wietrznej jest wątpliwe lub niepewne, zaleca się wykonanie badań w kierunku przeciwciał przeciw VZV. Szczepienie żywymi szczepionkami powinno nastąpić co najmniej 2 tyg., a najlepiej 4 tyg., przed rozpoczęciem stosowania tofacytynibu lub zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi szczepień w odniesieniu do leków  immunomodulujących. Brak jest danych dotyczących wtórnego przenoszenia zakażenia przez żywe szczepionki u pacjentów otrzymujących tofacytynib. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera glikol propylenowy (2,39 mg/ml). Przykłady ekspozycji na glikol propylenowy w oparciu o dawki dobowe są następujące: podanie leku w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 3,2 mg 2 razy na dobę dziecku o mc. od 10 kg do <20 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 1,53 mg/kg mc./dobę. Podanie leku w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 4 mg 2 razy na dobę dziecku o mc. od 20 kg do <40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,96 mg/kg mc./dobę. Podanie leku w postaci roztworu doustnego o stężeniu 1 mg/ml w dawce 5 mg 2 razy na dobę dziecku o mc. ≥40 kg spowodowałoby ekspozycję na glikol propylenowy wynoszącą 0,60 mg/kg mc./dobę. Preparat zawiera benzoesan sodu (0,9 mg/ml). Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ml, to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Niektóre z nich mogą być ciężkie i wymagać pomocy medycznej.

Działania niepożądane u pacjentów z wielostawowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem
stawów i młodzieńczym łuszczycowym zapaleniem stawów były podobne, jak u dorosłych pacjentów
z reumatoidalnym zapaleniem stawów, z wyjątkiem niektórych zakażeń (grypa, zapalenie gardła,
zapalenie zatok, zakażenia wirusowe) oraz zaburzeń żołądka i jelit lub zaburzeń ogólnych (ból
brzucha, nudności, wymioty, gorączka, ból głowy, kaszel), które występowały częściej u dzieci
i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów.

Możliwe ciężkie działania niepożądane
W rzadkich przypadkach zakażenia mogą zagrażać życiu. Notowano również występowanie raka
płuca, nowotworu białych krwinek i zawału mięśnia sercowego.

Jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z poniższych ciężkich działań niepożądanych, należy
natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Objawy ciężkich zakażeń (często):
- gorączka i dreszcze
- kaszel
- pęcherze na skórze
- ból brzucha
- utrzymujące się bóle głowy

Objawy wrzodów lub perforacji żołądka (niezbyt często):
- gorączka
- ból żołądka lub brzucha
- krew w stolcu
- niewyjaśnione zmiany w funkcjonowaniu jelit

Perforacja żołądka lub jelit występuje najczęściej u osób przyjmujących również niesteroidowe leki
przeciwzapalne lub kortykosteroidy (np. prednizon).

Objawy reakcji alergicznych (częstość nieznana):
- ucisk w klatce piersiowej
- świszczący oddech
- silne lub lekkie zawroty głowy
- obrzęk warg, języka lub gardła
- pokrzywka (świąd lub wysypka skórna)

Objawy zakrzepów krwi w płucach, żyłach lub oczach (niezbyt często: żylna choroba
zakrzepowo-zatorowa):
- nagła duszność lub trudności w oddychaniu
- ból w klatce piersiowej lub ból w górnej części pleców
- obrzęk nogi lub ręki
- ból lub tkliwość nogi
- zaczerwienienie lub przebarwienie na nodze lub ręce
- ostre zaburzenia widzenia

Objawy zawału mięśnia sercowego (niezbyt często) obejmują:
- silny ból lub ucisk w klatce piersiowej (mogący rozprzestrzeniać się na ramiona, żuchwę,
  szyję, plecy)
- duszności
- zimny pot
- oszołomienie lub nagłe zawroty głowy

Inne działania niepożądane, które zostały odnotowane podczas stosowania leku XELJANZ
wymieniono poniżej.

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób): zakażenie płuc (zapalenie płuc i zapalenie
oskrzeli), półpasiec, zakażenia nosa, gardła lub tchawicy (zapalenie jamy nosowo-gardłowej),
grypa, zapalenie zatok, zakażenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza), ból gardła (zapalenie
gardła), zwiększenie aktywności enzymów mięśniowych we krwi (objawy choroby mięśni), ból
brzucha (który może być wywoływany przez zapalenie błony śluzowej żołądka), wymioty, biegunka,
nudności (mdłości), niestrawność, mała liczba krwinek białych, mała liczba krwinek czerwonych
(niedokrwistość), obrzęk stóp i dłoni, ból głowy, duże ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze), kaszel,
wysypka, trądzik.

Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób): rak płuca, gruźlica, zapalenie nerek,
zapalenie skóry, opryszczka pospolita lub opryszczka jamy ustnej, zwiększone stężenie kreatyniny we
krwi (możliwy objaw choroby nerek), zwiększenie stężenia cholesterolu (w tym zwiększenie stężenia
cholesterolu LDL), gorączka, uczucie zmęczenia, zwiększenie masy ciała, odwodnienie, nadwyrężenie
mięśni, zapalenie ścięgien, obrzęk stawów, zwichnięcie stawu, zaburzenia wrażeń zmysłowych,
zaburzenia snu, niedrożność zatok, duszność lub trudności w oddychaniu, zaczerwienienie skóry,
świąd, stłuszczenie wątroby, bolesne zapalenie niewielkich kieszonek w błonie wyścielającej jelita
(zapalenie uchyłków jelita), zakażenia wirusowe, zakażenie wirusowe jelit, niektóre rodzaje raka skóry
(niemelanocytowy rak skóry).

Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób): zakażenie krwi (posocznica), chłoniak
(nowotwór krwinek białych), gruźlica rozsiana obejmująca kości i inne narządy, inne nietypowe
zakażenia, zakażenie stawów, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych we krwi (objaw
choroby wątroby), ból mięśni i stawów.

Bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10000 osób): gruźlica obejmująca mózg i rdzeń
kręgowy, zapalenie opon mózgowych, zakażenie tkanek miękkich i powięzi.

Na ogół obserwowano mniej działań niepożądanych, gdy w leczeniu reumatoidalnego zapalenia
stawów XELJANZ był stosowany w monoterapii w porównaniu do leczenia skojarzonego z
metotreksatem.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Możliwość oddziaływania innych leków na farmakokinetykę (PK) tofacytynibu. Ponieważ tofacytynib jest metabolizowany przez CYP3A4, możliwa jest interakcja z lekami, które hamują lub indukują CYP3A4. Ekspozycja na tofacytynib jest większa w przypadku jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem) lub jednoczesnego podawania z jednym lub kilkoma lekami, które powodują zarówno umiarkowane hamowanie aktywności CYP3A4, jak i silne hamowanie aktywności CYP2C19 (np. flukonazolem). Całkowitą dawkę dobową tofacytynibu należy zmniejszyć do dawki 5 mg raz na dobę w przypadku stosowania leku w postaci tabletki powlekanej lub do dawki równoważnej, wyliczonej na podstawie masy ciała, podawanej raz na dobę (w przypadku leku w postaci roztworu doustnego) u pacjentów przyjmujących tabletki powlekane 5 mg lub dawkę równoważną, wyliczoną na podstawie masy ciała 2 razy na dobę oraz silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol) oraz u pacjentów przyjmujących jednocześnie 1 lub więcej leków, które zarówno umiarkowanie hamują aktywność CYP3A4, jak i są silnymi inhibitorami CYP2C19 (np. flukonazol). Ekspozycja na tofacytynib zmniejsza się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną). Mało prawdopodobne jest, aby inhibitory samego CYP2C19 lub glikoproteiny P znacząco zmieniały farmakokinetykę tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A4), flukonazolem (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 i silnym inhibitorem CYP2C19), takrolimusem (łagodnym inhibitorem CYP3A4) oraz cyklosporyną (umiarkowanym inhibitorem CYP3A4) zwiększało AUC tofacytynibu, natomiast z ryfampicyną (silnym induktorem CYP) zmniejszało AUC tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie tofacytynibu z silnymi induktorami CYP (np. ryfampicyną) może powodować brak lub zmniejszenie odpowiedzi klinicznej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tofacytynibu z silnymi induktorami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z ketokonazolem i flukonazolem spowodowało zwiększenie C_max tofacytynibu, natomiast z takrolimusem, cyklosporyną i ryfampicyną zmniejszenie C_max tofacytynibu. Jednoczesne stosowanie z MTX w dawce 15-25 mg raz na tydz. nie wpływało na farmakokinetykę tofacytynibu u pacjentów z RZS. Możliwość oddziaływania tofacytynibu na farmakokinetykę innych leków. Jednoczesne podawanie tofacytynibu nie wpływało na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych, lewonorgestrelu i etynyloestradiolu u zdrowych ochotniczek. U pacjentów z RZS jednoczesne podawanie tofacytynibu z MTX w dawkach 15-25 mg raz na tydz. zmniejszało AUC i C_max MTX o 10% i 13%, odpowiednio. Stopień zmniejszenia ekspozycji na MTX nie uzasadnia konieczności modyfikacji indywidualnego dawkowania MTX.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl