Xgeva 120 mg/1,7 ml roztwór do wstrzykiwań

1 fiolka (1,7 ml) zawiera 120 mg denosumabu; lek zawiera sorbitol.

Ludzkie przeciwciało monoklonalne (IgG2), skierowane przeciwko RANKL oraz wiążące się z dużym powinowactwem i swoistością z RANKL, zapobiegając interakcji RANKL/RANK. Zapobieganie interakcji RANKL/RANK hamuje powstawanie i czynność osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję kości oraz niszczenie kości indukowane przez nowotwór. Guzy olbrzymiokomórkowe kości charakteryzują się obecnością nowotworowych komórek zrębowych wykazujących ekspresję ligandu RANK oraz podobnych do osteoklastów komórek olbrzymich wykazujących ekspresję RANK. U pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości denosumab wiąże się z ligandem RANK, w wyniku czego dochodzi do istotnej redukcji lub eliminacji komórek olbrzymich podobnych do osteoklastów. W konsekwencji ograniczona zostaje osteoliza, a proliferacyjne podścielisko guza zastępowane jest nieproliferacyjną, zróżnicowaną, ściśle utkaną nową tkanką kostną. Biodostępność po podaniu podskórnym wynosi 62%. Należy spodziewać się, że metabolizm i wydalanie denosumabu będą przebiegać zgodnie z klirensem immunoglobulin, powodując jego rozpad do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Stan równowagi jest osiągany po ok. 6 mies. stosowania leku (w dawce 120 mg co 4 tyg.).

Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, konieczność napromieniania kości, ucisk rdzenia kręgowego lub konieczność wykonywania zabiegów operacyjnych kości) u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości. Leczenie dorosłych i młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u których występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u których zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie.

Nadwrażliwość na denosumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka, nieleczona hipokalcemia. Niezagojone rany po zabiegach stomatologicznych lub chirurgicznych w jamie ustnej.

Lek nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym niestosujących metod antykoncepcyjnych. Kobietom należy doradzić, aby nie zachodziły w ciążę podczas leczenia denosumabem oraz przynajmniej 5 mies. po jego zakończeniu. Wpływ leku jest większy w II i III trymestrze ciąży, ponieważ przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w sposób liniowy w miarę rozwoju ciąży; największa ich ilość jest przenoszona w III trymestrze. Nie wiadomo, czy denosumab przenika do mleka kobiecego. Decyzję o ewentualnym powstrzymaniu się od karmienia piersią lub leczenia denosumabem należy podjąć na podstawie oceny korzyści z karmienia piersią dla noworodka/niemowlęcia oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.   

Podskórnie. Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać co najmniej 500 mg wapnia i 400 j.m. witaminy D na dobę, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia. Pacjenci leczeni denosumabem powinni otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę przypominającą. Zapobieganie powikłaniom kostnym u dorosłych z zaawansowanym procesem nowotworowym obejmującym kości: 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (w udo, brzuch lub ramię) raz na 4 tyg. Guz olbrzymiokomórkowy kości: 120 mg w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym (w udo, brzuch lub ramię) raz na 4 tyg.; w 8. i 15. dniu pierwszego miesiąca leczenia podaje się dodatkowe dawki wynoszące 120 mg. W trakcie badań klinicznych, pacjenci po przebytej całkowitej resekcji guza olbrzymiokomórkowego kości, byli leczeni przez dodatkowe 6 mies. po operacji, zgodnie z protokołem badania. Pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości należy regularnie badać, aby upewnić się, że wciąż odnoszą oni korzyści z leczenia. Nie oceniono skutku przerwania lub zaprzestania leczenia denosumabem, jednak ograniczone dane nie wskazują na możliwość wystąpienia efektu z "odbicia" po zakończeniu leczenia. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów <18 lat, z wyjątkiem młodzieży z dojrzałym układem kostnym, u której występuje nieoperacyjny guz olbrzymiokomórkowy kości lub, u której zabieg chirurgiczny może spowodować ciężkie okaleczenie - w tym wskazaniu stosować dawkowanie takie samo, jak dla pacjentów dorosłych. Zahamowanie RANK/ligand RANK (RANKL) w badaniach na zwierzętach było związane z zahamowaniem wzrostu kości i brakiem wyrzynania się zębów. Zmiany te były częściowo odwracalne po ustaniu hamowania RANKL. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności denosumabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Wszyscy pacjenci muszą otrzymywać odpowiednią suplementację wapnia i witaminy D, jeśli nie występuje u nich hiperkalcemia. Przed rozpoczęciem leczenia należy skorygować istniejącą hipokalcemię. Hipokalcemia może pojawić się w każdym momencie leczenia preparatem. Należy kontrolować stężenie wapnia: przed podaniem pierwszej dawki denosumabu; w ciągu 2 tyg. od przyjęcia pierwszej dawki; jeśli występują objawy hipokalcemii. Częstsze kontrole należy przeprowadzać u pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju hipokalcemii lub jeśli jest to wskazane w oparciu o stan kliniczny pacjenta. Należy poinformować pacjentów, aby zgłaszali objawy hipokalcemii. Jeżeli hipokalcemia wystąpi w trakcie leczenia denosumabem, konieczne może być zastosowanie dodatkowej suplementacji wapnia i dodatkowego monitorowania. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano występowanie ciężkiej, objawowej hipokalcemii (w tym przypadków zakończonych zgonem); większość przypadków występowała w okresie pierwszych tygodni leczenia, lecz mogą one wystąpić także w późniejszym czasie. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub otrzymujący dializoterapię są narażeni na większe ryzyko rozwoju hipokalcemii. Ryzyko wystąpienia hipokalcemii i towarzyszącego jej zwiększenia stężenia hormonu przytarczyc jest tym większe, im wyższy jest stopień nasilenia zaburzeń czynności nerek. Regularne kontrolowanie stężenia wapnia w tej grupie pacjentów jest szczególnie ważne. U pacjentów otrzymujących denosumab odnotowano często przypadki martwicy kości szczęki (ONJ). Rozpoczęcie leczenia lub rozpoczęcie nowego cyklu leczenia powinno zostać odroczone u pacjentów z niewyleczonymi, otwartymi uszkodzeniami tkanek miękkich w jamie ustnej. Przed rozpoczęciem leczenia denosumabem zaleca się przeprowadzenie badania stomatologicznego i przeprowadzenie stomatologicznych zabiegów zapobiegawczych oraz indywidualnej oceny korzyści i ryzyka. Następujące czynniki ryzyka powinny zostać uwzględnione w trakcie oceny ryzyka wystąpienia ONJ u pacjenta: siła działania leku, który hamuje resorpcję kości (większe ryzyko w przypadku silniejszych substancji), droga podania (większe ryzyko dla podania pozajelitowego) oraz skumulowana dawka leków stosowanych w terapii antyresorpcyjnej; rak, choroby współistniejące (np. niedokrwistość, zaburzenia krzepnięcia, zakażenie), palenie tytoniu; terapie towarzyszące: kortykosteroidy, chemioterapia, inhibitory angiotensyny, radioterapia głowy i szyi; nieodpowiednia higiena jamy ustnej, choroba przyzębia, niewłaściwie dopasowane protezy dentystyczne, uprzednio występująca choroba zębów, inwazyjne zabiegi stomatologiczne, np. ekstrakcje zębów. Podczas leczenia denosumabem wszyscy pacjenci powinni dbać o właściwą higienę jamy ustnej, mieć zapewnioną rutynową opiekę stomatologa oraz niezwłocznie zgłaszać wszelkie objawy występujące w obrębie jamy ustnej, w tym ruchomość zębów, ból lub obrzęk albo niezagojone owrzodzenia lub zmiany sączące. W trakcie leczenia inwazyjne zabiegi stomatologiczne powinny być wykonywane wyłącznie po dokładnym rozważeniu i powinno unikać się ich wykonywania w bliskim okresie do podania denosumabu. Plan leczenia pacjentów, u których wystąpi ONJ powinien zostać ustalony w ścisłej współpracy pomiędzy lekarzem prowadzącym i stomatologiem lub chirurgiem szczękowym z doświadczeniem w zakresie ONJ. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania denosumabu do czasu wyleczenia i jeśli to możliwe, ograniczenie czynników ryzyka. Możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego należy rozważyć u pacjentów przyjmujących denosumab, u których występują objawy ze strony uszu, w tym przewlekłe zakażenia ucha. Ze względu na ryzyko wystąpienia atypowych złamań kości udowej, wskazane jest, aby pacjenci byli poinformowani o potrzebie zgłaszania wystąpienia nowego lub nietypowego bólu uda, biodra lub pachwin, a w przypadku wystąpienia takich objawów, należy zbadać pacjenta w kierunku niekompletnego złamania kości udowej. Złamania często występują obustronnie, dlatego w przypadku stwierdzenia złamania trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. U pacjentów, u których podejrzewa się atypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie preparatu do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. W okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po zakończeniu terapii u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych preparatem zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię wymagającą hospitalizacji i powikłaną ostrym uszkodzeniem nerek. Po zakończeniu terapii należy monitorować pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych hiperkalcemii, rozważyć wykonywanie okresowych badań stężenia wapnia w surowicy oraz ponownie ocenić potrzebę suplementacji wapnia i witaminy D. Nie zaleca się stosowania preparatu u pacjentów z układem kostnym w fazie wzrostu (zgłaszano klinicznie istotną hiperkalcemię w okresie od kilku tygodni do kilku miesięcy po przerwaniu terapii). Pacjenci leczeni preparatem nie powinni być równocześnie leczeni innymi lekami zawierającymi denosumab (z powodu osteoporozy) ani bisfosfoniany. Uzłośliwienie guza olbrzymiokomórkowego kości lub progresja do choroby przerzutowej jest zdarzeniem występującym niezbyt często i znanym ryzykiem u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości. Pacjentów należy obserwować w kierunku radiologicznych oznak nowotworu złośliwego oraz nowego ogniska rozrzedzenia struktury kostnej lub osteolizy. Dostępne dane kliniczne nie wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka złośliwienia u pacjentów z guzem olbrzymiokomórkowym kości leczonych denosumabem. W badaniach klinicznych częściej zgłaszano przypadki wystąpienia nowych pierwotnych nowotworów złośliwych u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi leczonych denosumabem w porównaniu z pacjentami leczonymi kwasem zoledronowym. Skumulowana częstość występowania nowych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu jednego roku wynosiła 1,1% w przypadku pacjentów leczonych denosumabem w porównaniu z 0,6% w przypadku pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Nie obserwowano żadnego wzorca związanego z leczeniem w poszczególnych nowotworach lub grupach nowotworów. Ze względu na zawartość sorbitolu, nie należy stosować leku u pacjentów z dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji fruktozy. Ten lek zawiera <1 mmol sodu (23 mg) na 120 mg, tzn. że jest w zasadzie "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi, jeśli w trakcie stosowania leku XGEVA wystąpi
którykolwiek z tych objawów (mogą dotyczyć do 1 na 10 pacjentów):
• skurcze, drżenie, skurcze mięśni, drętwienie lub mrowienie w palcach dłoni, palcach nóg lub w
  okolicy ust i (lub) drgawki, splątanie lub utrata świadomości. Objawy te mogą sugerować niskie
  stężenie wapnia we krwi. Niskie stężenie wapnia we krwi może także prowadzić do zmiany
  rytmu serca zwanego wydłużeniem odstępu QT, który jest widoczny podczas badania EKG.

Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi oraz dentyście, jeśli w trakcie stosowania leku XGEVA
lub po zakończeniu leczenia lekiem XGEVA wystąpi którykolwiek z tych objawów (mogą dotyczyć
do 1 na 10 pacjentów):
• uporczywy ból w jamie ustnej i (lub) ból szczęki, i (lub) opuchlizna lub niegojące się rany w
  jamie ustnej lub szczęce, zmiany sączące, drętwienie lub uczucie ciężkości szczęki, wypadanie
  zębów, które mogą być oznakami uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości szczęki).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• ból kości, stawów i (lub) mięśni, który czasami jest silny,
• duszność,
• biegunka.

Częste działania niepożądane (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 10 pacjentów):
• niskie stężenie fosforu we krwi (hipofosfatemia),
• usunięcie zęba,
• nadmierne pocenie się,
• u pacjentów z zaawansowanym rakiem: rozwój innej postaci raka.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą dotyczyć nie więcej niż 1 na 100 pacjentów):
• zwiększone stężenie wapnia we krwi (hiperkalcemia) po przerwaniu leczenia u pacjentów z
  guzem
  olbrzymiokomórkowym kości,
• nowy lub inny niż zwykle ból biodra, pachwiny lub uda (może być to wczesna oznaka
  możliwego
  złamania kości udowej),
• wysypka, która może pojawić się na skórze, lub rany w jamie ustnej (liszajowate osutki
  polekowe).

Rzadkie działania niepożądane (mogą dotyczyć mniej niż 1 na 1000 pacjentów):
• reakcje alergiczne (np. świszczący oddech lub trudności z oddychaniem, opuchnięcie twarzy,
  warg, języka, gardła lub innych części ciała; wysypka, swędzenie lub pokrzywka na skórze). W
  rzadkich
  przypadkach reakcje alergiczne mogą mieć charakter ciężki.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• Jeśli u pacjenta wystąpi ból ucha, wydzielina z ucha i (lub) zakażenie ucha, należy powiedzieć
  o tym lekarzowi. Mogą to być objawy uszkodzenia tkanki kostnej w uchu.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do: „krajowego systemu zgłaszania" wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

W badaniach klinicznych denosumab był podawany równocześnie ze standardowymi terapiami przeciwnowotworowymi oraz pacjentom przyjmującym wcześniej bisfosfoniany. Nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w C_min w surowicy oraz we właściwościach farmakodynamicznych denosumabu (stężenie N-telopeptydu w moczu skorygowane o stężenie kreatyniny, uNTx/Cr) podawanego w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) hormonoterapią lub po wcześniejszej ekspozycji na bisfosfoniany podawane dożylnie.

Amgen Sp. z o.o.
ul. Puławska 145
02-715 Warszawa
22-581-30-00
[email protected]
www.amgen.pl