Xofigo 1100 kBq/ml roztwór do wstrzykiwań

1 ml roztworu zawiera 1100 kBq dichlorku radu Ra-223 (dichlorek radu-223), co odpowiada 0,58 ng radu-223 w dniu kalibracji. Rad jest obecny w roztworze w postaci wolnego jonu. Rad-223 jest emiterem cząstek alfa a jego czas połowicznego rozpadu wynosi 11,4 dnia. Swoista aktywność radu-223 to 1,9 MBq/ng. Sześcioetapowy rozpad radu-223 do ołowiu-207 następuje poprzez krótkożyciowe produkty rozpadu i towarzyszą mu emisje promieniowania alfa, beta i gamma o różnych energiach i prawdopodobieństwach emisji. Część energii emitowanej z radu-223 i jego produktów rozpadów w postaci cząstek alfa wynosi 95,3% (zakres energii 5,0-7,5 MeV). Część emitowana w postaci cząstek beta wynosi 3,6% (przeciętne energie to 0,445 MeV i 0,492 MeV), a część emitowana w postaci promieniowania gamma wynosi 1,1% (zakres energii 0,01-1,27 MeV). 1 fiolka zawiera 6 ml roztworu (6,6 MBq dichlorku radu-223 w dniu kalibracji). 1 ml roztworu zawiera 0,194 mmol sodu (co odpowiada 4,5 mg sodu).

Preparat radiofarmaceutyczny, emitujący cząstki alfa. Jego substancja czynna, rad-223 (w postaci dichlorku radu-223), naśladuje wapń i selektywnie obiera za cel kości, zwłaszcza obszary przerzutów do kości, poprzez tworzenie kompleksów z minerałem kostnym - hydroksyapatytem. Wysoce liniowy transfer energii emiterów alfa (80 keV/µm) prowadzi do wysokiej częstości pęknięć helisy DNA w sąsiadujących komórkach nowotworowych, co prowadzi do silnego działania cytotoksycznego. Dodatkowe skutki działania preparatu na mikrośrodowisko guza, w tym osteoblasty oraz osteoklasty może przyczynić się do skuteczności obserwowanej in vivo. Zasięg cząstek alfa radu-223 wynosi poniżej 100 µm (mniej niż 10 średnic komórek), co minimalizuje uszkodzenie otaczających tkanek prawidłowych. Preparat jest podawany w postaci wstrzyknięcia dożylnego i tym samym jest w 100% biodostępny. Po wstrzyknięciu dożylnym rad-223 ulega szybko klirensowi z krwi i jest wprowadzany głównie do kości i przerzutów kostnych lub jest wydalany do jelita. 15 min po wstrzyknięciu ok. 20% wstrzykniętej aktywności pozostało we krwi. Po 4 h ok. 4% wstrzykniętej aktywności pozostało we krwi, zmniejszając się do mniej niż 1% 24 h po wstrzyknięciu. Objętość dystrybucji była większa niż objętość krwi, wskazując na dystrybucję do kompartmentów obwodowych. Po 10 min po wstrzyknięciu aktywność obserwowano w kości i w jelicie. Po 4 h po wstrzyknięciu kumulacja aktywności wystąpiła głównie w kościach i jelitach i wynosiła odpowiednio 61% i 49%. Nie zaobserwowano istotnego wychwytu w innych narządach, takich jak serce, wątroba, nerki, pęcherz moczowy i śledziona, po 4 h po wstrzyknięciu. Rad-223 jest izotopem ulegającym rozpadowi i nie jest metabolizowany. Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji z organizmu. Ok. 5% jest wydalane w moczu i nie ma dowodów na wydalanie przez wątrobę i drogi żółciowe. Pomiary całego ciała 7 dni po wstrzyknięciu (z korektą liczby rozpadów) wskazują, że mediana 76% podanej aktywności była wydalona z organizmu. Na szybkość eliminacji dichlorku radu-223 z przewodu pokarmowego wpływ ma duża zmienność szybkości pasażu jelitowego wśród populacji, z normalnym zakresem opróżniania jelit od raz na dobę do raz na tydzień.

W monoterapii lub w skojarzeniu z analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC), z objawowymi przerzutami do kości bez stwierdzonych przerzutów trzewnych, z progresją po uprzednim zastosowaniu co najmniej dwóch linii terapii systemowej z powodu mCRPC (innych niż analogi LHRH) lub niekwalifikujących się do jakiegokolwiek dostępnego leczenia systemowego mCRPC.

Jednoczesne stosowanie z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem.

Lek nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Lek nie jest przeznaczony do stosowania u kobiet, które są w ciąży lub przypuszczają, że mogą być w ciąży, lub karmią piersią. Z powodu potencjalnego wpływu na spermatogenezę, związanego z promieniowaniem jonizującym, należy doradzić mężczyznom, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie i do 6 mies. po okresie leczenia preparatem. Przed leczeniem pacjenci powinni zasięgnąć porady na temat możliwości pobrania nasienia celem jego późniejszego przechowywania.

Dożylnie. Dorośli. Lek powinien być podawany wyłącznie przez personel upoważniony do stosowania radiofarmaceutyków w wyznaczonych placówkach klinicznych i po ocenie pacjenta przez wykwalifikowanego lekarza. Schemat dawkowania preparatu to aktywność 55 kBq na kg mc., podawane w odstępach 4-tyg. w 6 wstrzyknięciach. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku powyżej 6 wstrzyknięć. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne. Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ rad-223 nie jest ani metabolizowany przez wątrobę ani wydalany poprzez żółć, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę dichlorku radu-223. Dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaobserwowano istotnych różnic bezpieczeństwa stosowania lub w skuteczności między pacjentami z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 50-80 ml/min) a pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr 30-50 ml/min) są ograniczone. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) lub ze schyłkową chorobą nerek. Jednak ze względu na fakt, że wydalanie w moczu jest minimalne i główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek miały wpływ na farmakokinetykę dichlorku radu-223. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest uznawane za konieczne. Stosowanie preparatu u dzieci i młodzieży we wskazaniu rak gruczołu krokowego nie jest właściwe. Sposób podania. Preparat należy podawać w postaci powolnego wstrzyknięcia dożylnego (zazwyczaj do 1 min). Cewnik lub kaniulę do wkłucia dożylnego należy przepłukać izotonicznym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań przed wstrzyknięciem i po wstrzyknięciu preparatu.

Wstępna analiza danych z badania klinicznego obejmującego pacjentów nieleczonych dotychczas chemioterapią z bezobjawowym lub skąpoobjawowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację i z chorobą postępującą z przerzutami do kości wykazała, wśród pacjentów otrzymujących rad-223 w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem, zwiększone ryzyko złamań i trend w kierunku zwiększonej śmiertelności. Z tego względu preparat jest przeciwwskazany do stosowania w skojarzeniu z octanem abirateronu i prednizonem/prednizolonem. Nie potwierdzono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania radu-223 w skojarzeniu z terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH; możliwe jest występowanie zwiększonego ryzyka śmiertelności i złamań. Z tego względu nie zaleca się leczenia skojarzonego radem-223 i systemowymi terapiami przeciwnowotworowymi innymi niż analogi LHRH. Dane dotyczące bezpiecznego okresu, po którym rad-223 może być podawany po leczeniu octanem abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem i odwrotnie, są ograniczone. W oparciu o T_0,5 radu-223 i abirateronu zaleca się, aby następczego leczenia radem-223 nie rozpoczynać przez co najmniej 5 dni od podania ostatniej dawki octanu abirateronu w skojarzeniu z prednizonem/prednizolonem, natomiast następczego systemowego leczenia przeciwnowotworowego nie należy rozpoczynać przez co najmniej 30 dni od podania ostatniej dawki radu-223. W badaniu klinicznym u pacjentów z bezobjawowym lub skąpoobjawowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego, gdy rad-223 był dołączany do octanu abirateronu i prednizonu/prednizolonu, obserwowano zwiększone ryzyko zgonu i złamań. Nie ustalono korzyści z leczenia radem-223 u dorosłych pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i z jedynie bezobjawowymi przerzutami do kości. Z tego względu nie zaleca się stosowania preparatu w tej grupie pacjentów. U dorosłych z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego i skąpoobjawowymi przerzutami do kości należy dokładnie ocenić korzyści z leczenia, aby przewyższały one ryzyko, biorąc pod uwagę, że w celu osiągnięcia korzyści z leczenia może być wymagana duża aktywność osteoblastyczna. W badaniach klinicznych u pacjentów z mniej niż 6 przerzutami do kości występowało zwiększone ryzyko złamań i nie wykazywali oni statystycznie znamiennych korzyści pod względem czasu przeżycia. Zaplanowana wcześniej analiza podgrup również wykazała, że poprawa przeżycia całkowitego u pacjentów z całkowitą aktywnością fosfatazy zasadowej ALP < 220 U/l nie była znamienna. Z tego względu nie zaleca się stosowania radu–223 u pacjentów z małą liczbą osteoblastycznych przerzutów do kości. Ze względu na ryzyko wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego konieczne jest przeprowadzenie oceny hematologicznej przed rozpoczęciem leczenia oraz przed podaniem każdej dawki preparatu. Przed pierwszym podaniem bezwzględna liczba neutrofili (ANC) powinna wynosić ≥ 1,5 x 10⁹/l, liczba płytek ≥ 100 x 10⁹/l i hemoglobina ≥ 10,0 g/dl. Przed kolejnymi podaniami ANC powinna wynosić ≥ 1,0 x 10⁹/l, a liczba płytek ≥ 50 x 10⁹/l. W przypadku braku poprawy tych wartości w ciągu 6 tyg. po podaniu ostatniej dawki preparatu mimo otrzymania standardowego leczenia, dalsze leczenie preparatem należy kontynuować tylko po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Należy zachować ostrożność u pacjentów z potwierdzonym zmniejszeniem rezerwy szpikowej, np. po uprzednim leczeniu preparatami cytotoksycznymi i (lub) po radioterapii (EBRT) oraz u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i zaawansowanym rozsiewem w kościach (EOD4 „superscan”). U tych pacjentów w badaniu fazy III odnotowano zwiększoną liczbę przypadków działań niepożądanych widocznych w obrazie krwi, takich jak neutropenia i trombocytopenia. Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa leczenia cytotoksyczną chemioterapią po leczeniu radem-223. Dostępne są ograniczone dane wskazujące, że pacjenci otrzymujący leczenie cytotoksyczne po leczeniu preparatem wykazują podobny profil hematologiczny w porównaniu z pacjentami otrzymującymi chemioterapię po stosowaniu placebo. Nie badano ani bezpieczeństwa stosowania, ani skuteczności preparatu u pacjentów z chorobą Crohna i z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Biorąc pod uwagę wydalanie leku z kałem, promieniowanie może powodować nasilenie ostrego zapalenia jelit. Preparat należy stosować wyłącznie po wnikliwej ocenie korzyści do ryzyka u pacjentów z ostrym zapaleniem jelit. U pacjentów z nieleczonym zagrażającym lub potwierdzonym uciskiem rdzenia kręgowego należy zakończyć standardowe leczenie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia preparatem. Preparat zwiększa ryzyko złamań kości. W badaniu klinicznym dołączenie radu-223 do octanu abirateronu i prednizonu/prednizolonu zwiększało ok. trzykrotnie częstość występowania złamań w grupie otrzymującej rad-223. Zwiększone ryzyko złamań obserwowano w szczególności u pacjentów z osteoporozą w wywiadzie oraz u pacjentów z mniej niż 6 przerzutami do kości. Uważa się, że rad-223 kumuluje się w obszarach dużego obrotu kostnego, takich jak obszary zajęte przez chorobę zwyrodnieniową kości (osteoporoza) lub niedawne (mikro-)złamania, zwiększając ryzyko złamań. Inne czynniki, takie jak jednoczesne stosowanie steroidów, również mogą zwiększać ryzyko złamań. Przed rozpoczęciem leczenia radem–223 należy dokładnie ocenić stan kości (np. za pomocą scyntygrafii, pomiaru gęstości mineralnej kości) oraz wyjściowe ryzyko złamań u pacjentów (np. osteoporoza, mniej niż 6 przerzutów do kości, leczenie zwiększające ryzyko złamań, mały indeks masy ciała) i uważnie je monitorować przez co najmniej 24 miesiące. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia za pomocą radu-223 należy rozważyć środki prewencyjne, takie jak stosowanie bisfosfonianów lub denozumabu. U pacjentów z dużym wyjściowym ryzykiem złamań należy dokładnie ocenić korzyści z leczenia, aby przewyższały one ryzyko. U pacjentów ze złamaniami kości należy wykonać stabilizację ortopedyczną złamań przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia preparatem. U pacjentów leczonych bisfosfonianami i preparatem nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki (ONJ). Preparat przyczynia się do ogólnej długoterminowej, kumulującej się ekspozycji pacjenta na promieniowanie jonizujące. Długoterminowe, skumulowane narażenie na promieniowanie jonizujące może być powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka i rozwoju wad wrodzonych. Szczególnie może dojść do zwiększenia ryzyka wystąpienia kostniakomięsaka (osteosarcoma), zespołu mielodysplastycznego i białaczki. W badaniach klinicznych w czasie obserwacji trwającej do 3 lat nie zgłoszono przypadków raka wywołanego przez preparat. Preparat zwiększa występowanie biegunki, nudności i wymiotów co może prowadzić do odwodnienia. Doustne przyjmowanie płynów oraz stan nawodnienia pacjenta powinny być ściśle monitorowane. Pacjenci powinni zostać pouczeni o konieczności zasięgnięcia pomocy medycznej w przypadku wystąpienia ciężkich lub długotrwałych biegunek, nudności, wymiotów. Pacjenci, u których występują objawy odwodnienia lub hipowolemii powinni natychmiast zostać poddani leczeniu. Ze względu na potencjalny wpływ promieniowania na spermatogenezę, mężczyznom należy zalecić stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia preparatem i do 6 mies. po jego zakończeniu. W zależności od podanej objętości lek zawiera do 54 mg (2,35 mmol) sodu na dawkę co odpowiada 2,7 % zalecanej przez WHO dziennej dawki wynoszącej 2 g sodu dla dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących lek Xofigo są:
- zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
- zmniejszenie liczby neutrofili, rodzaju białych krwinek (neutropenia, która może prowadzić do
  zwiększenia ryzyka zakażenia).

Należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza, jeśli pacjent zauważy następujące objawy, ponieważ mogą one
być oznakami małopłytkowości lub neutropenii (patrz powyżej):
- nadmierna skłonność do powstawania siniaków,
- większe niż normalnie krwawienie po urazie,
- gorączka
- lub częstsze występowanie infekcji.

Lekarz zleci wykonanie badań krwi przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym wstrzyknięciem
w celu skontrolowania liczby krwinek i płytek krwi (patrz również punkt 2).

Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów otrzymujących lek Xofigo (bardzo częste [mogą
występować u więcej niż 1 na 10 osób]) to:
- biegunka, nudności, wymioty i małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi), złamanie kości.
  Ryzyko odwodnienia: należy poinformować lekarza, jeżeli wystąpią jakiekolwiek z następujących objawów:
  zawroty głowy, zwiększone pragnienie, rzadsze oddawanie moczu lub sucha skóra, ponieważ objawy te
  mogą oznaczać odwodnienie, Aby uniknąć odwodnienia ważne jest picie dużej ilości płynów.

Inne możliwe działania niepożądane są wymienione poniżej według prawdopodobieństwa ich
występowania:

Często (mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób)
- zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia)
- zmniejszenie liczby neutrofili, rodzaju białych krwinek (neutropenia, która może prowadzić do
  zwiększenia ryzyka zakażenia)
- zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek oraz płytek krwi (pancytopenia)
- reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. zaczerwienienie skóry [rumień], ból i obrzęk)

Niezbyt często (mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby limfocytów, rodzaju białych krwinek (limfopenia).
- osłabienie stanu kości (osteoporoza)

Lek Xofigo przyczynia się do ogólnego długoterminowego, skumulowanego narażenia pacjenta na
promieniowanie jonizujące. Długoterminowe, skumulowane narażenie na promieniowanie może zwiększać
ryzyko rozwoju raka i nieprawidłowości wrodzonych (zwłaszcza raka kości i białaczki). W badaniach
klinicznych z okresem obserwacji trwającej do trzech lat nie zgłoszono przypadków raka spowodowanego
przez lek Xofigo.

Jeśli u pacjenta występują objawy takie jak ból, obrzęk, drętwienie szczęki, „uczucie ciężkiej szczęki” lub
utrata czucia należy zgłosić się do lekarza. U pacjentów leczonych lekiem Xofigo stwierdzono przypadki
martwicy kości szczęki (obumarcie tkanki kości szczęki), które obserwowano głównie u pacjentów
leczonych bisfosfonianami. Przypadki te były obserwowane tylko u pacjentów otrzymujących bisfosfoniany
przed lub w tym samym czasie co leczenie lekiem Xofigo lub chemioterapię przed lekiem Xofigo.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione w
ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do
„krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych
można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Ponieważ nie można wykluczyć interakcji z wapniem i fosforanami, należy rozważyć przerwanie przyjmowania tych substancji i (lub) witaminy D na kilka dni przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Jednoczesna chemioterapia i stosowanie preparatu może mieć działanie addytywne na zahamowanie czynności szpiku kostnego. Nie określono ani bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności jednoczesnej chemioterapii i stosowania preparatu.

Bayer Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home