Yervoy 5 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 5 mg ipilimumabu; lek zawiera sód - 0,1 mmol (2,30 mg)/ml.

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne. Ipilimumab jest substancją wzmacniającą aktywność limfocytów T, która specyficznie blokuje hamujący sygnał CTLA-4, co powoduje aktywację limfocytów T, proliferację i zwiększenie nacieku limfocytów T w guzach, prowadząc do śmierci komórek nowotworu. Mechanizm działania ipilimumabu jest pośredni, poprzez wzmacnianie odpowiedzi immunologicznej, której mediatorem są limfocyty T. Po wielokrotnym podaniu ipilimumabu co 3 tyg. klirens nie zmienia się w czasie i występuje minimalna kumulacja systemowa przy współczynniku kumulacji równym 1,5 lub mniejszym. Stan stacjonarny ipilimumabu zostaje osiągnięty po podaniu 3. dawki. Średni końcowy T_0,5 wynosi 15,4 dni. Klirens ipilimumabu wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała oraz wraz ze zwiększeniem początkowej wartości aktywności LDH; jednakże nie jest konieczne dostosowanie dawki do zwiększonej aktywności LDH lub masy ciała, jeśli lek podaje się w dawce wyrażonej w mg/kg mc.

Czerniak. Ipilimumab w monoterapii lub w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany w leczeniu zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub z przerzutami) u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat. W porównaniu do niwolumabu w monoterapii dłuższy czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) i przeżycia całkowitego (OS) dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem został stwierdzony tylko u pacjentów z małą ekspresją PD-L1 na komórkach guza. Rak nerkowokomórkowy (RCC). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny jest wskazany do leczenia pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u dorosłych, u których w tkance nowotworowej nie występują mutacje aktywujące w genie EGFR lub translokacje w genie ALK. Złośliwy międzybłoniak opłucnej (MPM). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej, u dorosłych pacjentów. Rak jelita grubego w tym odbytnicy (CRC) z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA (dMMR) lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną (MSI-H). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany w leczeniu raka jelita grubego w tym odbytnicy u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną w następujących przypadkach: pierwsza linia leczenia nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego, w tym odbytnicy; leczenie raka jelita grubego, w tym odbytnicy, z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie. Płaskonabłonkowy rak przełyku (OSCC). Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem jest wskazany do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥1%.

Nadwrażliwość na ipilimumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Ludzkie IgG1 przenikają przez barierę łożyskową. Ipilimumab nie jest zalecany do stosowania w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad potencjalnym ryzykiem. Nie wiadomo, czy ipilimumab przenika do mleka ludzkiego. Przenikanie ludzkich immunoglobulin typu G do ludzkiego mleka jest niewielkie, a ich doustna biodostępność mała. Nie przypuszcza się, aby narażenie ogólne noworodka było duże i nie oczekuje się wpływu na karmionego piersią noworodka/dziecko. Jednakże, ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka, należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie ipilimumabu, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Nie jest znany wpływ ipilimumabu na płodność mężczyzn i kobiet (nie przeprowadzono badań).

Dożylnie, we wlewie. Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze specjaliści, doświadczeni w leczeniu nowotworów. Ocena ekspresji PD-L1. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia ipilimumabem na podstawie ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej, należy potwierdzić zwalidowanym testem. Badania statusu MSI/MMR. Jeżeli jest to określone we wskazaniu do stosowania, kwalifikację pacjenta do leczenia preparatem na podstawie statusu MSI-H/dMMR w tkance nowotworowej należy ocenić za pomocą testu IVD z oznakowaniem CE przewidzianego do tego zastosowania. Jeśli test IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, należy zastosować alternatywny zwalidowany test. Monoterapia. Czerniak. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat: 3 mg/kg mc. w ciągu 30 min co 3 tyg. Ogółem podaje się 4 dawki. Pacjentom należy podać cały kurs indukcji (4 dawki), jeśli tolerują leczenie, niezależnie od pojawiania się nowych zmian lub powiększenia zmian już istniejących. Ocenę odpowiedzi ze strony guza należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu terapii indukcyjnej. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem. Czerniak. Dorośli i młodzież w wieku ≥12 lat oraz o mc. co najmniej 50 kg: 3 mg/kg mc. w ciągu 30 min ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w ciągu 30 min podawanymi dożylnie co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie w dawce 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 min albo w dawce 480 mg co 4 tygodnie w ciągu 60 min. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Młodzież (w wieku ≥12 lat oraz o mc. poniżej 50 kg): 3 mg/kg mc. ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 1 mg/kg mc. w ciągu 30 min podawanymi dożylnie co 3 tyg. w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie w dawce albo 3 mg/kg mc. w ciągu 30 min podawanymi dożylnie co 2 tyg. albo w dawce 6 mg/kg mc. w ciągu 60 min podawanymi dożylnie co 4 tyg. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 3 mg/kg mc. co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem, jeśli podaje się dawkę 6 mg/kg mc. co 4 tyg. Rak nerkowokomórkowy. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. w ciągu 30 min ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w dawce 3 mg/kg mc. w ciągu 30 min podawanymi dożylnie co 3 tygodnie w przypadku pierwszych 4 dawek. Następnie, w drugiej fazie leczenia, stosuje się monoterapię niwolumabem podawanym dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tygodnie w ciągu 30 min albo w dawce 480 mg co 4 tyg., w ciągu 60 min. W fazie monoterapii, pierwszą dawkę niwolumabu należy podać: 3 tyg. po ostatniej dawce ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli podaje się dawkę 240 mg co 2 tyg.; lub 6 tyg. po ostatniej dawce ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli podaje się dawkę 480 mg co 4 tyg. Rak jelita grubego w tym odbytnicy z dMMR lub z MSI-H. Zalecana dawka w pierwszej linii leczenia CRC z dMMR lub z MSI-H wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu w ciągu 30 min w skojarzeniu z 240 mg niwolumabu podawanych dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg., maksymalnie w 4 dawkach, a następnie niwolumab w monoterapii podawany dożylnie albo w dawce 240 mg co 2 tyg. w ciągu 30 min albo w dawce 480 mg co 4 tyg. w ciągu 30 min. W fazie monoterapii pierwszą dawkę niwolumabu należy podać 3 tyg. po ostatniej dawce niwolumabu stosowanego w skojarzeniu z ipilimumabem. Leczenie niwolumabem należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. U pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię skojarzoną opartą na fluoropirymidynie z powodu CRC z dMMR lub z MSI-H, zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu w ciągu 30 min w skojarzeniu z 3 mg/kg mc. niwolumabu podawanych dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg. dla pierwszych 4 dawek, a następnie 240 mg niwolumabu w monoterapii podawanego dożylnie co 2 tyg. w ciągu 30 min. W fazie monoterapii pierwszą dawkę niwolumabu należy podać 3 tyg. po ostatniej dawce ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem. Złośliwy międzybłoniak opłucnej. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg. Leczenie należy kontynuować do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Płaskonabłonkowy rak przełyku. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. w skojarzeniu z 3 mg/kg mc. niwolumabu co 2 tyg. lub 360 mg niwolumabu co 3 tyg. podawanego dożylnie w ciągu 30 min. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią. Niedrobnokomórkowy rak płuca. Zalecana dawka wynosi 1 mg/kg mc. ipilimumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie w ciągu 30 min co 3 tyg. oraz chemioterapią opartą na pochodnych platyny podawaną co 3 tyg. Po zakończeniu 2 cykli chemioterapii leczenie należy kontynuować, podając 1 mg/kg mc. ipilimumabu co 6 tyg. w skojarzeniu z 360 mg niwolumabu podawanego dożylnie co 3 tyg. Leczenie należy kontynuować do momentu stwierdzenia progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub do 24 mies. u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby. Czas trwania leczenia. Leczenie ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzyści kliniczne lub dopóki leczenie jest tolerowane przez pacjenta (i do maksymalnego czasu trwania leczenia, jeśli jest to określone dla wskazania). Obserwowano atypowe odpowiedzi (tj. początkowe, przemijające zwiększenie wielkości guza lub niewielkie, nowe zmiany w ciągu pierwszych kilku miesięcy, po których następowało zmniejszenie się guza). Zaleca się, aby kontynuować leczenie ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym, u których wystąpią początkowe objawy progresji choroby, do czasu potwierdzenia takiej progresji. Przed rozpoczęciem podawania oraz przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy wykonywać badania czynności wątroby (LFTs) i tarczycy. Ponadto, podczas leczenia ipilimumabu należy oceniać podmiotowe i przedmiotowe objawy działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego, w tym występowanie biegunki lub zapalenia jelita grubego. Leczenie działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego może wymagać wstrzymania dawki lub zaprzestania leczenia ipilimumabem i włączenia ogólnego podawania dużych dawek kortykosteroidów. W niektórych przypadkach można rozważyć podanie innego leku immunosupresyjnego. Nie zaleca się zwiększania ani zmniejszania dawki ipilimumabu. W zależności od indywidualnego bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne opóźnienie podania leku lub przerwanie leczenia. Całkowite zaprzestanie podawania ipilimumabu w monoterapii: biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4.; zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4.; wysypka stopnia 4. lub świąd stopnia 3.; neuropatia ruchowa lub czuciowa stopnia 3. lub 4.; inne układy narządowe (np. zapalenie nerek, zapalenie płuc, zapalenie trzustki, nieinfekcyjne zapalenie mięśnia sercowego, cukrzyca) - ≥ reakcje pochodzenia immunologicznego stopnia 3. (pacjenci z ciężką, tj. stopnia 3. lub 4. endokrynopatią kontrolowaną hormonalnym leczeniem zastępczym mogą być dalej leczeni), ≥ zaburzenia oczne pochodzenia immunologicznego nieodpowiadające na miejscowe leczenie immunosupresyjne, stopnia 2., cukrzyca stopnia 4. Wstrzymanie podawania ipilimumabu w monoterapii: biegunka lub zapalenie jelita grubego o umiarkowanym nasileniu, które albo nie poddają się kontroli terapeutycznej lub są przewlekłe (5-7 dni) lub nawracają; zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT, lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2.; umiarkowana lub ciężka (stopnia 3.) wysypka skórna lub dotyczący całego ciała/nasilony świąd (stopnia 2.), niezależnie od jego etiologii; ciężkie działania niepożądane dotyczące gruczołów dokrewnych, np. zapalenie przysadki mózgowej lub zapalenie tarczycy, które nie są odpowiednio kontrolowane za pomocą hormonalnego leczenia zastępczego lub leczenia immunosupresyjnego w dużych dawkach; cukrzyca stopnia 3.; umiarkowana (stopnia 2.) niejasna diagnostycznie neuropatia ruchowa, osłabienie mięśniowe lub neuropatia czuciowa (trwająca dłużej niż 4 dni); inne działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu. W przypadku wystąpienia ww. działań niepożądanych należy: 1. wstrzymać dawkę do czasu zmniejszenia się nasilenia działania niepożądanego do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego); 2. jeśli toksyczność ustąpiła, należy powrócić do dawkowania (do chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tyg. po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej); jeśli toksyczność nie ustąpiła, należy wstrzymać dawki aż do ustąpienia działania toksycznego, a następnie powrócić do dawkowania (do chwili podania wszystkich 4 dawek lub do 16 tyg. po pierwszej dawce, cokolwiek nastąpi wcześniej); 4. odstawić ipilimumab, jeśli nasilenie działania toksycznego nie zmniejszy się do stopnia 1. lub 0. (lub powrotu do stanu wyjściowego). Zalecane modyfikacje leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem lub w drugiej fazie leczenia (niwolumab w fazie monoterapii) po zastosowaniu leczenia skojarzonego. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. Zapalenie płuc stopnia 2. - należy wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów, poprawy zmian radiologicznych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów; zapalenie płuc stopnia 3. lub 4. - należy trwale odstawić lek. Biegunka lub zapalenie jelita grubego stopnia 2. należy wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne; biegunka lub zapalenie jelit stopnia 3. lub 4. - należy trwale odstawić lek. Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginowej (AspAT), aminotransferazy alaninowej (AlAT), lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2. - należy wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy wyniki powrócą do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów, o ile było to konieczne; zwiększenie aktywności AspAT, AlAT lub stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. - należy trwale odstawić lek. Zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 2. lub 3. należy wstrzymać stosowanie dawki (dawek) do czasu kiedy stężenie kreatyniny powróci do wartości początkowych i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów; zwiększenie stężenia kreatyniny stopnia 4. - należy trwale odstawić lek. Objawowa niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki stopnia 2. lub 3., niewydolność kory nadnerczy stopnia 2, cukrzyca stopnia 3. - należy wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (jeżeli było to konieczne z powodu objawów ostrego stanu zapalnego). Należy kontynuować leczenie wraz z hormonalną terapią zastępczą, do czasu kiedy nie występują objawy; niedoczynność tarczycy stopnia 4., nadczynność tarczycy stopnia 4., zapalenie przysadki stopnia 4., niewydolność kory nadnerczy stopnia 3. lub 4., cukrzyca stopnia 4. - należy trwale odstawić lek. Wysypka stopnia 3. - należy wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów; wysypka stopnia 4., zespół Stevensa-Johnsona (SJS) lub toksyczna nekroliza naskórka (TEN) - należy trwale odstawić leczenie. Zapalenie mięśnia sercowego stopnia 2. - należy wstrzymać podawanie dawki (dawek) do czasu ustąpienia objawów i zakończenia doraźnego podawania kortykosteroidów (u pacjentów, u których wcześniej wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego pochodzenia immunologicznego, bezpieczeństwo po ponownym rozpoczęciu leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem jest nieznane); zapalenie mięśnia sercowego stopnia 3. lub 4. - należy trwale odstawić leczenie. W przypadku wystąpienia innych działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego stopnia 3. (pierwsze wystąpienie) - należy wstrzymać podawanie dawki (dawek); stopnia 4. lub nawracające stopnia 3.; stopnia 2. lub 3., które utrzymują się pomimo modyfikacji leczenia; braku możliwości zredukowania dawki kortykosteroidu do 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnej dawki innego leku - należy trwale odstawić leczenie. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy trwale odstawić w przypadku: działań niepożądanych stopnia 4. lub nawracających stopnia 3.; utrzymujących się działań niepożądanych stopnia 2. lub 3. pomimo modyfikacji leczenia. W czasie podawania ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, w przypadku wstrzymania podawania jednego leku, należy również wstrzymać podawanie drugiego leku. Jeżeli podawanie zostanie wznowione po okresie wstrzymania, można wznowić albo podawanie skojarzone albo podawanie niwolumabu w monoterapii biorąc pod uwagę indywidualną ocenę pacjenta. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Z wyników populacyjnych badań farmakokinetycznych wynika, że nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek ani u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z aktywnością aminotransferaz ≥5 x GGN lub stężeniem bilirubiny >3 x GGN przed rozpoczęciem leczenia należy zachować ostrożność. Ipilimumabu nie należy stosować u dzieci w wieku <12 lat, nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ipilimumabu stosowanego w monoterapii u dzieci w wieku <12 lat, dostępne dane są bardzo ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ipilimumabu stosowanego w skojarzeniu z niwolumabem u dzieci w wieku <18 lat z wyjątkiem młodzieży w wieku ≥12 lat z czerniakiem. Sposób podania: podawać we wlewie dożylnym w czasie 30 min. Lek można podawać dożylnie bez rozcieńczania lub po rozcieńczeniu do stężenia od 1-4 mg/ml 0,9% roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub w bolusie. W czasie podawania w skojarzeniu z niwolumabem lub w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią, niwolumab należy podawać jako pierwszy,  a ipilimumabu należy podawać po nim, a następnie chemioterapię (jeśli dotyczy) tego samego dnia. Do każdego wlewu należy stosować osobne worki infuzyjne i filtry.

Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego występowały częściej w przypadku podawania niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem niż niwolumabu w monoterapii. W przypadku leczenia skojarzonego zgłaszano także zdarzenia niepożądane dotyczące serca oraz zatorowość płucną. Ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem. Objawy pochodzenia immunologicznego. Należy przerwać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem w przypadku zagrażających życiu lub nawracających ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca i płuc. Należy stale monitorować pacjentów (co najmniej przez 5 miesięcy od podania ostatniej dawki), ponieważ działania niepożądane związane ze stosowaniem ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia lub po jego zakończeniu. Leczenie ipilimumabem jest związane z występowaniem zapalnych działań niepożądanych, spowodowanych zwiększoną lub nadmierną aktywnością układu immunologicznego (działania niepożądane pochodzenia immunologicznego), które mogą być ciężkie lub zagrażające życiu, mogą dotyczyć przewodu pokarmowego, wątroby, skóry, narządów dokrewnych lub innych narządów. W leczeniu ciężkich działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego konieczne może być ogólne podanie dużych dawek kortykosteroidów z podaniem lub bez podania innych leków immunosupresyjnych. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia działania niepożądanego należy wstrzymać podawanie ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować kortykosteroidy. Jeśli zastosowano immunosupresję kortykosteroidami w celu leczenia działania niepożądanego, po uzyskaniu poprawy, należy rozpocząć stopniowe, trwające co najmniej 1 miesiąc, zmniejszanie dawek tych leków. Szybkie zmniejszanie dawek może doprowadzić do nasilenia lub nawrotu działania niepożądanego. W przypadku pogorszenia lub braku poprawy pomimo stosowania kortykosteroidów należy dołączyć leczenie immunosupresyjne inne niż kortykosteroidy. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem, jeśli pacjent otrzymuje immunosupresyjne dawki kortykosteroidów lub inne leczenie immunosupresyjne. U pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne należy stosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym. Zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego. Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężką biegunkę lub zapalenie jelita grubego. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia biegunki oraz dodatkowych objawów zapalenia jelita grubego, takich jak: ból brzucha i obecność śluzu lub krwi w stolcu. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego. Obserwowano ciężkie zapalenie płuc lub chorobę śródmiąższową płuc, w tym także przypadki śmiertelne. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia płuc, takich jak: zmiany radiologiczne (np. ogniska zacienienia typu matowej szyby, nacieki plamkowe), duszność i niedotlenienie. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego. Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie wątroby. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia wątroby, takich jak: zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny całkowitej. Należy wykluczyć pochodzenie zakaźne i zaburzenia wynikające z choroby podstawowej. Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężką wysypkę. Obserwowano rzadkie przypadki SJS i TEN, niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe SJS lub TEN, należy przerwać podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem, a pacjenta skierować do specjalistycznego ośrodka w celu oceny i leczenia. Jeśli podczas stosowania ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjenta rozwinie się SJS lub TEN, zaleca się trwałe przerwanie leczenia. Zapalenie nerek pochodzenia immunologicznego i zaburzenie czynności nerek. Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie zapalenie nerek i zaburzenie czynności nerek. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych zapalenia nerek lub zaburzenia czynności nerek. U większości pacjentów występuje bezobjawowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Należy wykluczyć etiologie związane z chorobą podstawową. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego. Podczas leczenia ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano ciężkie endokrynopatie, w tym niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy (w tym wtórna niewydolność kory nadnerczy), zapalenie przysadki (w tym niedoczynność przysadki), cukrzycę i cukrzycową kwasicę ketonową. Należy monitorować pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych endokrynopatii i hiperglikemii, a także zmian czynności tarczycy (na początku leczenia, okresowo w trakcie leczenia, i kiedy jest to wskazane na podstawie oceny klinicznej). Objawy przedmiotowe i podmiotowe endokrynopatii należy uznać za związane z układem immunologicznym, chyba że określona zostanie inna przyczyna. Reakcje na wlew. W badaniach klinicznych ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych z różnymi dawkami i różnymi typami nowotworów zgłaszano następujące działania niepożądane pochodzenia immunologicznego u mniej niż 1% pacjentów leczonych ipilimumabem w skojarzeniu z niwolumabem: zapalenie trzustki, zapalenie błony naczyniowej oka, demielinizację, neuropatię autoimmunologiczną (w tym niedowład nerwu twarzowego i odwodzącego), zespół Guillaina-Barrego, miastenię rzekomoporaźną (myasthenia gravis), zespół miasteniczny, aseptyczne zapalenie opon mózgowych, zapalenie mózgu, zapalenie żołądka, sarkoidozę, zapalenie dwunastnicy, zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego, rabdomiolizę i zapalenie rdzenia kręgowego. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, surowiczego odwarstwienia siatkówki i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. U pacjentów z zapaleniem oka związanym z ipilimumabem obserwowano przemijającą utratę widzenia. Po podaniu ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem obserwowano rzadkie przypadki toksyczności mięśniowej (zapalenie mięśni, zapalenie mięśnia sercowego i rabdomioliza), niektóre z przebiegiem śmiertelnym. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy podmiotowe i przedmiotowe toksyczności mięśniowej, należy zastosować ścisłe monitorowanie, a pacjenta skierować natychmiast do specjalisty w celu oceny i leczenia. Biorąc pod uwagę stopień nasilenia toksyczności mięśniowej należy wstrzymać lub odstawić podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem oraz zastosować odpowiednie leczenie. Ipilimumab w monoterapii. Objawy pochodzenia immunologicznego ze strony układu pokarmowego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zgonów z powodu perforacji przewodu pokarmowego. U pacjentów należy monitorować przedmiotowe i podmiotowe objawy, które mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia jelita grubego pochodzenia immunologicznego lub perforacji przewodu pokarmowego. Obraz kliniczny może obejmować biegunkę, zwiększoną częstość wypróżnień, ból brzucha lub obecność krwi w kale, z lub bez gorączki. W badaniach klinicznych zapalenie jelita grubego pochodzenia immunologicznego było związane z zapaleniem błony śluzowej, z owrzodzeniami lub bez oraz z naciekami limfocytowymi lub neutrofilowymi. Po dopuszczeniu leku do obrotu opisywano przypadki zakażenia wirusem cytomegalii (CMV) lub reaktywacji wirusa u pacjentów z opornym na steroidy zapaleniem jelita grubego o etiologii immunologicznej. Jeśli u pacjenta wystąpi biegunka lub zapalenie jelita grubego, należy wykonać odpowiednie badanie kału w celu wykluczenia etiologii zakaźnej lub innej. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia biegunki lub zapalenia jelita grubego opierają się na nasileniu objawów. Zalecane jest leczenie objawowe (np. loperamid, uzupełnianie płynów) i ścisłe monitorowanie. Jeśli łagodne lub umiarkowane objawy nawracają lub utrzymują się przez 5-7 dni, zaplanowaną dawkę ipilimumabu należy wstrzymać i zaleca się włączenie leczenia kortykosteroidami (np. prednizon 1 mg/kg mc. doustnie raz na dobę lub równoważny lek). Jeśli objawy ulegną złagodzeniu do stopnia 0.-1. lub powrócą do stanu sprzed rozpoczęcia leczenia, można wznowić podawanie ipilimumabu. Należy zaprzestać podawania ipilimumabu u pacjentów z ciężką (3st. lub 4st.) biegunką lub zapaleniem jelita grubego i zaleca się natychmiastowe leczenie ogólne kortykosteroidami w dużych dawkach podawanymi dożylnie. Doświadczenie z badań klinicznych, dotyczących postępowania w opornej na steroidy biegunce i zapaleniu jelita grubego jest ograniczone. Po wykluczeniu innych przyczyn [w tym zakażenia (reaktywacji zakażenia) wirusem cytomegalii (CMV), ocenianego metodą PCR wirusa w próbce z biopsji, i zakażenia innymi wirusami, bakteriami lub pasożytami) u pacjentów z opornym na steroidy zapaleniem jelita grubego o etiologii immunologicznej należy rozważyć dodanie do schematu opartego na kortykosteroidach innego leku immunosupresyjnego. W badaniach klinicznych, przy braku przeciwwskazań, podawano pojedynczą dawkę infliksymabu 5 mg/kg mc. Infliksymabu nie należy stosować w przypadku podejrzewania perforacji przewodu pokarmowego lub posocznicy. Hepatotoksyczność pochodzenia immunologicznego. Podanie ipilimumabu jest związane z ciężką hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki prowadzącej do zgonu niewydolności wątroby. Przed podaniem każdej dawki ipilimumabu należy oznaczać aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, gdyż zmiany wyników badań laboratoryjnych mogą wskazywać na wystąpienie zapalenia wątroby pochodzenia immunologicznego. Wzrost wartości wskaźników określających czynność wątroby może wystąpić bez objawów klinicznych. W celu wykluczenia innych przyczyn uszkodzenia wątroby, w tym wskutek infekcji, progresji nowotworu lub działania jednocześnie stosowanych leków, a także w celu monitorowania objawów, aż do ich ustąpienia należy oznaczać aktywność AspAT, AlAT i stężenie bilirubiny całkowitej. Biopsje wątroby, wykonane u pacjentów z hepatotoksycznością pochodzenia immunologicznego, wykazały cechy ostrego stanu zapalnego (neutrofile, limfocyty i makrofagi). Działania niepożądane pochodzenia immunologicznego dotyczące skóry. Należy zachować ostrożność rozważając zastosowanie ipilimumabu u pacjenta, u którego w przeszłości wystąpiła ciężka lub zagrażająca życiu reakcja skórna w związku z wcześniejszą immunostymulacyjną terapią przeciwnowotworową. Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi działaniami niepożądanymi dotyczącymi skóry, które mogą być pochodzenia immunologicznego. Obserwowano rzadkie przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (TEN) w tym zespół Stevens-Johnsona, niektóre z nich ze skutkiem śmiertelnym. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano rzadkie przypadki polekowych reakcji z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Działania neurologiczne pochodzenia immunologicznego. Podanie ipilimumabu jest związane z poważnymi neurologicznymi działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki zespołu Guillain-Barre, które prowadziły do zgonu. Zgłaszano także występowanie objawów przypominających miastenię. U pacjentów może wystąpić osłabienie mięśniowe oraz neuropatia czuciowa. Endokrynopatia pochodzenia immunologicznego. Podanie ipilimumabu może powodować stan zapalny narządów wydzielania wewnętrznego, objawiający się jako niedoczynność podwzgórza, przysadki mózgowej, niewydolność nadnerczy, niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 i cukrzycowa kwasica ketonowa, a pacjenci mogą prezentować objawy niespecyficzne, które mogą przypominać inne stany patologiczne, np. przerzuty do mózgu lub inne choroby. Najczęstszym obrazem klinicznym są bóle głowy i zmęczenie. Mogą wystąpić także zaburzenia pola widzenia, zmiany zachowania, zaburzenia równowagi elektrolitowej oraz zmniejszenie ciśnienia. Należy wykluczyć przełom nadnerczowy jako przyczynę objawów występujących u pacjenta. Doświadczenie kliniczne dotyczące endokrynopatii związanej ze stosowaniem ipilimumabu jest ograniczone. W przypadku wystąpienia objawów przełomu nadnerczowego, np. ciężkiego odwodnienia, niedociśnienia lub wstrząsu zaleca się jak najszybsze dożylne podanie kortykosteroidów oraz należy ocenić czy pacjent nie ma sepsy lub zakażenia. Jeżeli obecne są objawy niewydolności nadnerczy, ale pacjent nie jest w przełomie nadnerczowym, należy rozważyć wykonanie dalszych badań, w tym laboratoryjnych i obrazowych. W przypadku objawowej cukrzycy należy wstrzymać podawanie ipilimumabu i w razie potrzeby rozpocząć insulinoterapię. Należy nadal monitorować stężenie glukozy we krwi w celu zapewnienia odpowiedniego stosowania insulinoterapii. Należy trwale odstawić ipilimumab w przypadku zagrażającej życiu cukrzycy. Reakcje na wlew. W badaniach klinicznych ipilimumabu zgłaszano ciężkie reakcje na wlew. W przypadku ciężkiej lub zagrażającej życiu reakcji na wlew należy przerwać wlew ipilimumabu oraz zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z łagodną lub umiarkowaną reakcją na wlew mogą otrzymywać ipilimumab pod ścisłą kontrolą i użyciem premedykacji zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi zapobiegania reakcjom na wlew. Inne działania niepożądane pochodzenia immunologicznego. U pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. w monoterapii w badaniu MDX010-20 zgłaszano następujące działania niepożądane o możliwym pochodzeniu immunologicznym: zapalenie błony naczyniowej oka, eozynofilia, wzrost aktywności lipazy oraz zapalenie kłębuszków nerkowych. Ponadto u pacjentów leczonych ipilimumabem w dawce 3 mg/kg mc. + szczepionką peptydową gp100 w badaniu MDX010-20 zgłaszano zapalenie tęczówki, anemię hemolityczną, wzrost aktywności amylazy, niewydolność wielonarządową oraz zapalenie płuc. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono przypadki zespołu Vogta-Koyanagi-Harady, surowiczego odwarstwienia siatkówki i niezakaźnego zapalenia pęcherza moczowego. U pacjentów z zapaleniem oka związanym z ipilimumabem obserwowano przemijającą utratę widzenia. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki odrzucenia przeszczepionego narządu litego u pacjentów leczonych ipilimumabem. Leczenie ipilimumabem może zwiększać ryzyko odrzucenia przeszczepu u biorców przeszczepów narządów litych. U tych pacjentów należy rozważyć korzyść z leczenia ipilimumabem w stosunku do ryzyka możliwego odrzucenia narządu. Limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH) obserwowano podczas stosowania ipilimumabu w monoterapii oraz podczas stosowania ipilimumabu w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 (w tym niwolumabem). Należy zachować ostrożność podczas stosowania ipilimumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1. Jeśli zostanie potwierdzona HLH, należy zaprzestać podawania ipilimumabu lub ipilimumabu w skojarzeniu z inhibitorem PD-1 lub PD-L1 i wdrożyć leczenie HLH. Pacjentów z objawami sercowymi lub sercowo-płucnymi należy ocenić w kierunku możliwego zapalenia mięśnia sercowego. Jeśli podejrzewa się zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się natychmiastowe rozpoczęcie podawania dużych dawek kortykosteroidów (prednizon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę lub metyloprednizolon 1 do 2 mg/kg mc. na dobę) i niezwłoczne skonsultowanie się z kardiologiem w celu przeprowadzenia diagnostyki zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Po ustaleniu rozpoznania zapalenia mięśnia sercowego podawanie ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem należy wstrzymać lub trwale odstawić. Pacjenci z czerniakiem gałki ocznej/błony naczyniowej byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących czerniaka. W przypadku braku danych, niwolumab należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Lekarze powinni wziąć pod uwagę opóźnione rozpoczęcie działania ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem przed wdrożeniem leczenia u pacjentów z szybko postępującą chorobą. Pacjenci z jednoczesnymi przerzutami do mózgu w wywiadzie, czynną chorobą autoimmunologiczną lub chorobami wymagającymi immunosupresji układowej byli wykluczeni badań klinicznych ipilimumabu w skojarzeniu z niwolumabem. Z powodu braku danych, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną, z objawową śródmiąższową chorobą płuc, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej, z aktywnymi (nieleczonymi) przerzutami do mózgu, którzy otrzymywali wcześniej leczenie układowe zaawansowanej choroby lub którzy mieli aktywujące mutacje w genie EGFR lub translokacje w genie ALK byli wykluczeni z głównego badania klinicznego dotyczącego leczenia pierwszej linii NDRP. U pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) dostępne dane są ograniczone. U tych pacjentów, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem i chemioterapią należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. Pacjenci z pierwotnym międzybłoniakiem otrzewnej, osierdzia, jąder lub błony śluzowej pochwy, śródmiąższową chorobą płuc, czynną chorobą autoimmunologiczną, chorobami wymagającymi immunosupresji układowej i przerzutami do mózgu (z wyjątkiem pacjentów po resekcji chirurgicznej lub leczeniu radioterapią stereotaktyczną i bez progresji w ciągu 3 mies. przed włączeniem do badania) byli wyłączeni z głównego badania klinicznego dotyczącego pierwszej linii leczenia MPM. Z powodu braku danych, ipilimumab w skojarzeniu z niwolumabem należy stosować u tej grupy pacjentów z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu korzyści do ryzyka, indywidualnie dla każdego pacjenta. W badaniach klinicznych nie badano pacjentów, którzy w wywiadzie podawali choroby autoimmunologiczne (inne niż bielactwo i odpowiednio kontrolowane niedobory endokrynologiczne, takie jak hypotyroidyzm), w tym wymagające ogólnego leczenia immunosupresyjnego z powodu wcześniej rozpoznanej aktywnej choroby autoimmunologicznej lub jako leczenia podtrzymującego po przeszczepieniu narządu. Ipilimumab nasila aktywność limfocytów T, które umożliwiają odpowiedź immunologiczną i może wpływać na leczenie immunosupresyjne, powodując zaostrzenie choroby podstawowej lub zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Stosowania ipilimumabu należy unikać u pacjentów z ciężką chorobą autoimmunologiczną, w której dalsza aktywacja układu immunologicznego mogłaby stanowić nieuchronne zagrożenie życia. U innych pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, ipilimumab należy stosować z zachowaniem ostrożności, po dokładnym rozważeniu prawdopodobnego, indywidualnego stosunku ryzyka do korzyści. W badaniu 1. fazy zgłaszano bezobjawowe, stopnia 3. zwiększenia aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT >5 x GGN) i bilirubiny (stężenie bilirubiny całkowitej >3 x GGN) w przypadku jednoczesnego podawania ipilimumabu (3 mg/kg) i wemurafenibu (960 mg dwa razy na dobę lub 720 mg dwa razy na dobę). Na podstawie tych wstępnych danych, jednoczesne podawanie ipilimumabu i wemurafenibu nie jest zalecane. W badaniu 2. fazy u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF leczonych ipilimumabem w dawce 10 mg/kg mc. po zastosowaniu wemurafenibu wykazano zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3. dotyczących skóry w porównaniu do samego ipilimumabu. Należy zachować ostrożność podając ipilimumab po leczeniu wemurafenibem. Dostępne są ograniczone dane, natomiast brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania ipilimumabu u młodzieży w wieku ≥12 lat. Nie należy stosować ipilimumabu u dzieci w wieku <12 lat. Przed rozpoczęciem leczenia ipilimumabem w monoterapii u młodzieży w wieku ≥12 lat należy dokładnie ocenić indywidualnego pacjenta, biorąc pod uwagę dostępne ograniczone dane, obserwowane korzyści i toksyczność ipilimumabu w monoterapii u dzieci i młodzieży. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 23 mg sodu w fiolce o objętości 10 ml, 92 mg sodu w fiolce o objętości 40 ml, co odpowiada 1,15% i 4,60% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Lekarz przedyskutuje działania niepożądane i wyjaśni ryzyko i korzyści leczenia.

Należy zwrócić uwagę na istotne objawy stanu zapalnego
Lek YERVOY działa na układ immunologiczny i może powodować stan zapalny w różnych
częściach ciała.
Stan zapalny może powodować poważne uszkodzenie organizmu, a niektóre choroby zapalne mogą stanowić
zagrożenie życia.

Zgłaszano następujące działania niepożądane u pacjentów otrzymujących 3 mg/kg mc. samego ipilimumabu:

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- utrata apetytu
- biegunka (wodniste, luźne lub miękkie stolce), wymioty lub nudności, zaparcie, ból brzucha wysypka skórna,
- świąd
- ból mięśni, kości, więzadeł, ścięgien i nerwów
- uczucie zmęczenia lub osłabienie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, gorączka, obrzęk (obrzmienie), ból

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie
powiedzieć o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- poważne bakteryjne zakażenie krwi (posocznica), zakażenie układu moczowego, zakażenie układu
  oddechowego
- ból w obrębie guza
- zmniejszenie liczbykrwinek czerwonych (które przenoszą tlen), krwinek białych (które są
  ważne dla zwalczania zakażeń) lub płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi)
- niedoczynność tarczycy, która może powodować zmęczenie lub prowadzić do zwiększenia masy ciała,
  niedoczynność lub zapalenie przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy mózgu
- odwodnienie
- splątanie, depresja
- nadmierne gromadzenie płynu w mózgu, uszkodzenie nerwów (powodujące ból, osłabienie lub
  skurcze), zawroty głowy, ból głowy,
- niewyraźne widzenie, ból w oku
- nieregularna lub nieprawidłowa czynność serca
- niskie ciśnienie krwi, przemijające zaczerwienienie twarzy i szyi, uczucie intensywnego gorąca, z potami i
  szybkim biciem serca
- skrócony oddech (duszność), kaszel, katar sienny
- krwawienie z żołądka lub jelita, zapalenie jelita grubego, zgaga, owrzodzenie jamy ustnej i opryszczka
  wargowa (zapalenie jamy ustnej)
- nieprawidłowa czynność wątroby
- zapalenie błony pokrywającej wewnętrzną powierzchnię określonego narządu
- zapalenie i zaczerwienienie skóry, plackowate zmiany zabarwienia skóry (bielactwo), pokrzywka
  (swędząca, uniesiona wysypka), wyłysienie lub zmniejszenie ilości włosów, nadmierne poty w nocy,
  suchość skóry
- ból mięśni i stawów, skurcze mięśni, zapalenie stawów
- niewydolność nerek
- dreszcze, brak energii
- zespół grypopodobny
- zmniejszenie masy ciała

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
- poważne bakteryjne zakażenie krwi (wstrząs septyczny), zapalenie mózgu lub rdzenia kręgowego, zapalenie
  żołądka i jelit, zapalenie ściany jelita (powodujące gorączkę, wymioty i bóle brzucha), zakażenie płuc
  (zapalenie płuc)
- grupa objawów związana z obecnością procesu nowotworowego w organizmie, takich jak: duże
  stężenie wapnia i cholesterolu we krwi i małe stężenie cukru we krwi (zespół
  paraneoplastyczny)
- zwiększenie liczby eozynofili (typ krwinek białych)
- reakcja alergiczna
- zmniejszone wydzielanie hormonów produkowanych przez nadnercza (gruczoły znajdujące się
  nad nerkami), nadczynność tarczycy, która może objawiać się szybkim biciem serca, potami i zmniejszeniem
  masy ciała, zaburzenia gruczołów produkujących hormony płciowe
- niedoczynność nadnerczy spowodowane niedoczynnością podwzgórza (część mózgu)
- grupa powikłań metabolicznych występujących po leczeniu nowotworu, charakteryzujących się dużym
  stężeniem potasu i fosforanów we krwi i małym stężeniem wapnia we krwi (zespół rozpadu guza).
- zmiany zdrowia psychicznego, zmniejszenie popędu płciowego
- ciężkie i mogące prowadzić do zgonu zapalenie nerwów powodujące ból, osłabienie lub niedowład
  kończyn (zespół Guillain-Barré), omdlenie, zapalenie nerwów czaszkowych, trudności w koordynacji
  ruchów (ataksja), drżenie, szybkie mimowolne skurcze mięśni, problemy z mową
- zapalenie oka (zapalenie spojówek), krwawienie w oku, zapalenie barwnej części oka (tęczówki), osłabienie
  wzroku, uczucie obecności ciała obcego w oczach, obrzęk i łzawienie oczu, obrzęk oka, zapalenie powiek
- zapalenie naczyń krwionośnych, choroba naczyń krwionośnych, zaburzenia przepływu krwi w naczyniach
  kończyn, spadek ciśnienia po przyjęciu pozycji stojącej
- ekstremalna duszność, gromadzenie płynu w płucach, zapalenie płuc
- perforacja jelit, zapalenie jelita cienkiego, zapalenie jelita lub trzustki, wrzód trawienny,
  zapalenie przełyku, niedrożność jelit, zapalenie odbytu i ściany odbytnicy (objawiające się obecnością
  krwi w stolcu oraz częstą potrzebą wypróżnień)
- niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, powiększenie wątroby, zażółcenie skóry lub oczu (żółtaczka)
- ciężkie i mogące prowadzić do zgonu łuszczenie skóry (toksyczna nekroliza naskórka)
- zapalenie mięśni powodujące ból lub sztywność stawów biodrowych i barkowych
- zapalenie nerek lub ośrodkowego układu nerwowego
  zapalenie wielonarządowe zapalenie mięśni szkieletowych
- osłabienie mięśniowe
- choroba nerek
- brak miesiączki
- niewydolność wielonarządowa, związana z podaniem wlewu leku
- zmiana koloru włosów
- zapalenie pęcherza moczowego. Objawy mogą obejmować częste lub bolesne oddawanie moczu,
  konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu.

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Rzadkie (mogą dotyczyć do 1 na 1 000 osób)
- zapalna choroba naczyń krwionośnych (najczęściej tętnic głowy)
- obrzęk tarczycy (zapalenie tarczycy)
- choroba skóry charakteryzująca się powstawaniem suchych, czerwonych plam pokrytych łuską (łuszczyca)
- zapalenie i zaczerwienie skóry (rumień wielopostaciowy)
- rodzaj ciężkiej reakcji skórnej, charakteryzującej się wysypką, której towarzyszy jeden lub
  więcej spośród następujących objawów: gorączka, obrzęk twarzy lub powiększenie węzłów chłonnych,
  zwiększenie liczby eozynofili (typ krwinek białych), wpływ na wątrobę, nerki lub płuca (reakcja określana
  jako DRESS).
- choroba zapalna (najprawdopodobniej pochodzenia autoimmunologicznego) wpływająca na oczy, skórę oraz
  błony bębenkowe uszu, mózg i rdzeń kręgowy (zespół Vogta-Koyanagi-Harady), odłączenie błony
  znajdującej się na tylnej ścianie gałki ocznej (surowicze odwarstwienie siatkówki)
- objawy cukrzycy typu 1 lub cukrzycowej kwasicy ketonowej, do których należą większe niż zwykle uczucie
  głodu lub pragnienia, potrzeba częstszego oddawania moczu, utrata masy ciała, uczucie zmęczenia, nudności,
  ból brzucha, szybkie i głębokie oddechy, splątanie, niezwykła senność, słodki zapach oddechu, słodki lub
  metaliczny posmak w ustach, lub zmiana zapachu moczu lub potu
- słabość mięśni i męczliwość bez zaniku (miastenia)
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)
- celiaklia (charakteryzująca się objawami, takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Bardzo rzadkie (mogą dotyczyć do 1 na 10 000 osób)
- ciężka, potencjalnie zagrażająca życiu reakcja alergiczna

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Ponadto u pacjentów, którzy otrzymywali inne dawki leku YERVOY niż 3 mg/kg mc. w badaniach
klinicznych, zgłaszano następujące, niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób) działania
niepożądane:
- triada objawów (meningizm): sztywność karku, nietolerancja jasnego światła oraz ból głowy,
  dyskomfort związany z objawami grypopodobnymi
- zapalenie mięśnia sercowego, osłabienie mięśnia sercowego, płyn wokół serca
  zapalenie wątroby lub trzustki, guzki zbudowane z komórek zapalnych w różnych narządach organizmu
  zakażenie w obrębie brzucha
  bolesne zmiany skóry rąk i nóg oraz twarzy (rumień guzowaty) nadczynność przysadki mózgowej
  niedoczynność przytarczyc zapalenie oka, zapalenie mięśni oka osłabienie słuchu
  osłabienie krążenia krwi, co powoduje drętwienie i zblednięcie palców rąk i nóg uszkodzenie tkanek dłoni i
  stóp, objawiające się zaczerwienieniem, obrzękiem i powstawaniem pęcherzy

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Inne odnotowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być
określona na podstawie dostępnych danych):
- odrzucenie przeszczepionego narządu litego
- rodzaj pęcherzowej choroby skóry (zwanej pemfigoid)
- stan, w którym układ immunologiczny produkuje zbyt dużokomórek zwalczających zakażenie
  zwanych histiocytami i limfocytami, które mogą wywoływać różne objawy (zwane limfohistiocytozą
  hemofagocytarną). Objawy mogą obejmować powiększenie wątroby i (lub) śledziony, wysypkę skórną,
  powiększenie węzłów chłonnych, trudności w oddychaniu, skłonność do tworzenia siniaków, zaburzenia nerek
  i zaburzenia serca.
- ból, drętwienie, mrowienie lub osłabienie rąk albo nóg; problemy z pęcherzem lub jelitami, w
  tym potrzeba częstszego oddawania moczu, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu i zaparcia
  (zapalenie rdzenia kręgowego)

Jeżeli wystąpi którekolwiek z wymienionych działań niepożądanych, należy niezwłocznie powiedzieć
o tym lekarzowi.
Nie należy leczyć objawów za pomocą innych leków.

Zmiany w wynikach badań
Lek YERVOY może powodować zmiany w wynikach badań, zlecanych przez lekarza. Obejmują one:
- zmianę liczby czerwonych krwinek, (które transportują tlen), białych krwinek (które są ważne w zwalczaniu
  zakażeń) lub płytek (komórki, które uczestniczą w krzepnięciu krwi) nieprawidłowe stężenia hormonów i
  aktywność enzymów wątrobowych we krwi nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby nieprawidłowe
  stężenie wapnia, sodu, fosforanów i potasu we krwi obecność krwi lub białka w moczu
  nieprawidłowo wysoka zasadowość krwi i innych tkanek organizmu stan, gdy nerki nie są w stanie w
  prawidłowy sposób usuwać kwasów z krwi obecność we krwi przeciwciał przeciw niektórym własnym
  komórkom organizmu

Zgłaszano następujące działania niepożądane u pacjentów otrzymujących ipilimumab w skojarzeniu z innymi
lekami przeciwnowotworowymi (częstość i nasilenie działań niepożądanych mogą się różnić w zależności od
otrzymanego połączenia leków przeciwnowotworowych):

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- zakażenia górnych dróg oddechowych
- niedoczynność tarczycy (co może powodować męczliwość lub zwiększenie masy ciała)
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (które przenoszą tlen), krwinek białych (które są
  ważne dla zwalczania zakażeń) lub płytek krwi (komórek, które pomagają w krzepnięciu krwi)
- utrata apetytu, zwiększenie (hiperglikemia) lub zmniejszenie (hipoglikemia) stężenia cukru we krwi
- ból głowy, zawroty głowy
- skrócony oddech (duszność), kaszel
- biegunka (wodniste, luźne lub miękkie stolce), wymioty lub uczucie mdłości (nudności), ból brzucha,
  zaparcie
- wysypka skórna, czasem z pęcherzami, świąd
- ból mięśni i kości (ból mięśniowo-szkieletowy), ból stawów
- uczucie zmęczenia lub osłabienie, gorączka, obrzęk (opuchnięcie)

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań
niepożądanych wymienionych powyżej.
Nie należy samodzielnie leczyć objawów za pomocą innych leków.

Częste (mogą dotyczyć do 1 na 10 osób)
- zakażenie płuc (zapalenie płuc), zapalenie oskrzeli, zapalenie oka (zapalenie spojówek)
- zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych (pewnego typu białych krwinek)
- reakcje alergiczne, reakcje związane z infuzją leku
- nadczynność tarczycy (co może powodować przyspieszenie akcji serca, nadmierną potliwość i utratę masy
  ciała), zmniejszone wydzielanie hormonów wytwarzanych przez korę nadnerczy (gruczoły znajdujące się nad
  nerkami), niedoczynność lub zapalenie przysadki mózgowej znajdującej się u podstawy mózgu, obrzęk
  tarczycy, cukrzyca
- odwodnienie, zmniejszenie stężenia albumin i fosforanów we krwi, zmniejszenie masy ciała
- zapalenie nerwów (powodujące drętwienie, osłabienie, mrowienie lub pieczenie rąk i nóg)
- niewyraźne widzenie, suchość oka
- szybkie bicie serca, zmiany rytmu lub częstości bicia serca, nieregularny lub nieprawidłowy
  rytm serca
- wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie tętnicze)
- zapalenie płuc (z objawami, takimi jak: kasłanie i trudności w oddychaniu), obecność płynu wokół płuc
- zapalenie jelit (zapalenie jelita grubego), wrzody w jamie ustnej i zmiany opryszczkowe (zapalenie jamy
  ustnej), zapalenie trzustki, suchość w ustach, zapalenie żołądka
- zapalenie wątroby
- przebarwienia skóry (bielactwo), zaczerwienienie skóry, nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów,
  pokrzywka (swędząca wysypka z obecnością bąbli), suchość skóry
- zapalenie stawów, skurcz mięśni, osłabienie mięśni
- niewydolność nerek (w tym nagłe wstrzymanie czynności nerek)
- ból, ból w klatce piersiowej, dreszcze

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań
niepożądanych wymienionych powyżej.
Nie należy samodzielnie leczyć objawów za pomocą innych leków.

Niezbyt częste (mogą dotyczyć do 1 na 100 osób)
- zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych z pojawieniem się gorączki
- zakwaszenie krwi na skutek zaburzeń cukrzycowych (cukrzycowa kwasica ketonowa)
- zwiększenie stężenia kwasów we krwi
- zapalenie mózgu; uszkodzenie nerwów, powodujące drętwienie i osłabienie (polineuropatia); opadanie stopy
  (porażenie nerwu strzałkowego); zapalenie nerwów spowodowane atakiem własnego organizmu, co powoduje
  drętwienie, osłabienie, mrowienie lub pieczenie (neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego); słabość
  mięśni i męczliwość bez zaniku (miastenia)
- zapalenie oka powodujące zaczerwienienie lub ból
- nieregularny lub nieprawidłowy rytm serca, zapalenie mięśnia sercowego, wolny rytm serca
- zapalenie dwunastnicy
- choroba skóry z powstawaniem pogrubionych, czerwonych plam na skórze, często ze srebrzystym złuszczaniem
  (łuszczyca), ciężkie zaburzenia skórne, które przebiegają z powstawaniem zaczerwienionych, często
  swędzących zmian, przypominających wysypkę występującą w odrze, która rozpoczyna się na kończynach, a
  czasem na twarzy i reszcie ciała (rumień wielopostaciowy), ciężkie i możliwie śmiertelne złuszczanie się skóry
  (zespół Stevensa-Johnsona)
- ból mięśni, tkliwość lub słabość mięśni niespowodowana ćwiczeniami fizycznymi (miopatia), zapalenie
  mięśni, zapalenie mięśni powodujące ich ból lub sztywność (reumatyczny ból wielomięśniowy)
- zapalenie nerek

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań
niepożądanych wymienionych powyżej.

Nie należy samodzielnie leczyć objawów za pomocą innych leków.

Rzadkie (mogą dotyczyć do 1 na 1000 osób)
- nieinfekcyjne, przemijające i odwracalne zapalenie błony ochronnej otaczającej mózg i rdzeń kręgowy
  (aseptyczne zapalenie opon mózgowych)
- przewlekła choroba związana z gromadzeniem się komórek zapalnych w różnych narządach i tkankach,
  najczęściej płucach (sarkoidoza)
- niedoczynność przytarczyc
- przemijające zapalenie nerwów, które powoduje ból, osłabienie i porażenie kończyn (zespół Guillaina-
  Barrego), zapalenie nerwów
- ból, drętwienie, mrowienie lub osłabienie rąk albo nóg; problemy z pęcherzem lub jelitami, w tym potrzeba
  częstszego oddawania moczu, nietrzymanie moczu, trudności w oddawaniu moczu i zaparcia (zapalenie
  rdzenia kręgowego/poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego)
- perforacja jelit
- ciężkie i mogące prowadzić do zgonu łuszczenie skóry (toksyczna nekroliza naskórka), zmiany w dowolnym
  obszarze skóry i (lub) narządów płciowych, które są związane z wysychaniem, ścieńczeniem, świądem i bólem
  (liszaj twardzinowy lub inne zmiany liszajowate)
- przewlekła choroba stawów (spondyloartropatia), choroba, w której układ odpornościowy atakuje gruczoły
  wytwarzające płyny ustrojowe, takie jak łzy i ślina (zespół Sjogrena), sztywność mięśni i stawów, skurcz
  mięśni (rabdomioliza)
- choroba zapalna (najprawdopodobniej pochodzenia autoimmunologicznego) wpływająca na oczy, skórę,
  błony bębenkowe uszu, mózg i rdzeń kręgowy (zespół Vogta-Koyanagi-Harady), odłączenie błony
  znajdującej się na tylnej ścianie gałki ocznej (surowicze odwarstwienie siatkówki)
- zapalenie pęcherza moczowego. Objawy mogą obejmować częste i (lub) bolesne oddawanie moczu,
  konieczność oddawania moczu, krew w moczu, ból lub ucisk w podbrzuszu
- brak lub zmniejszenie wytwarzania przez trzustkę enzymów trawiennych
  (zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki)
- celiaklia (charakteryzująca się objawami, takimi jak ból brzucha, biegunka i wzdęcia po spożyciu
  pokarmów zawierających gluten)

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza w przypadku zaobserwowania któregokolwiek z działań
niepożądanych wymienionych powyżej.

Nie należy samodzielnie leczyć objawów za pomocą innych leków.

Inne odnotowane działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może
być określona na podstawie dostępnych danych):
- odrzucenie przeszczepionego narządu litego
- grupa powikłań metabolicznych występujących po leczeniu nowotworu, charakteryzujących się dużym
  stężeniem potasu i fosforanów we krwi oraz małym stężeniem wapnia we krwi (zespół rozpadu guza)
- zapalenie błony otaczającej serce i gromadzenie płynu wokół serca (zaburzenia osierdzia)
- stan, w którym układ immunologiczny produkuje zbyt dużo komórek zwalczających zakażenie zwanych
  histiocytami i limfocytami, które mogą wywoływać różne objawy (zwane limfohistiocytozą hemofagocytarną).
  Objawy mogą obejmować powiększenie wątroby i (lub) śledziony, wysypkę skórną, powiększenie węzłów
  chłonnych, trudności w oddychaniu, skłonność do tworzenia siniaków, zaburzenia nerek i zaburzenia serca.

Zmiany w wynikach badań

Lek YERVOY w skojarzeniu może powodować zmiany w wynikach badań zlecanych przez lekarza.
Należą do nich:
- nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększona aktywność enzymów wątrobowych:
  aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej, gamma glutamylotransferazy lub
  fosfatazy alkalicznej we krwi; zwiększone stężenie produktów przemiany bilirubiny we krwi)
- nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększona ilość kreatyniny we krwi)
- podwyższona aktywność enzymu, który rozkłada tłuszcze, a także enzymu rozkładającego skrobię
- zwiększone lub zmniejszone stężenie wapnia i potasu
- zwiększone lub zmniejszone stężenie magnezu lub sodu we krwi
- zwiększone stężenie hormonu tyreotropowego

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Ipilimumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym i nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P-450 oraz inne enzymy metabolizujące leki. Przeprowadzono badanie interakcji lekowych ipilimumabu podawanego w monoterapii i w skojarzeniu z chemioterapią (z dakarbazyną lub paklitakselem/karboplatyną), oceniające interakcje z izozymami CYP (w szczególności CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 i CYP3A4) u pacjentów z nieleczonym wcześniej zaawansowanym czerniakiem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między ipilimumabem a paklitakselem/karboplatyną, dakarbazyną lub jej metabolitem, 5-aminoimidazolo-4-karboksamidem (AIC). Należy unikać stosowania ogólnego kortykosteroidów przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu z powodu ich potencjalnego wpływu na aktywność farmakodynamiczną i skuteczność ipilimumabu. Jednakże po włączeniu ipilimumabu można stosować ogólnie kortykosteroidy oraz inne leki immunosupresyjne w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego. Wydaje się, że ogólne stosowanie kortykosteroidów po włączeniu ipilimumabu nie zaburza jego skuteczności. Krwotoki z przewodu pokarmowego są działaniem niepożądanym związanym z ipilimumabem, dlatego pacjentów, u których konieczne jest równoczesne stosowanie ipilimumab i leczenia zmniejszającego krzepliwość należy dokładnie monitorować.

Bristol Myers Squibb Services Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
+48 22-260-6400
www.bms.com