Zaltrap 25 mg/ml konc. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji zawiera 25 mg afliberceptu. 1 fiolka 4 ml (8 ml) zawiera 100 mg (200 mg) afliberceptu. 

Lek przeciwnowtworowy. Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z części wiążących VEGF z zewnątrzkomórkowych domen ludzkiego receptora VEGF 1 i 2 powiązanego z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Lek wytwarzany jest metodą rekombinacji DNA z wykorzystaniem systemu ekspresji genu ssaków w liniach komórkowych K-1 z komórek jajnika chomika chińskiego. Aflibercept działa jako rozpuszczalny fałszywy receptor wiążący się z VEGF-A, przy czym cechuje się większym powinowactwem niż natywne receptory oraz związane ligandy PlGF i VEGF-B. Poprzez działanie jako pułapka ligandów, zapobiega wiązaniu endogennych ligandów do ich pokrewnych receptorów i dzięki temu blokuje sygnalizację poprzez receptory. Lek blokuje aktywację receptorów VEGF i proliferację komórek śródbłonka, hamując wzrost nowych naczyń krwionośnych dostarczających guzowi tlen i składniki odżywcze. Lek wiąże się z ludzkim VEGF-A, ludzkim PlGF oraz ludzkim VEGF-B tworząc stabilne obojętne kompleksy bez wykrywalnej aktywności biologicznej. Podawanie afliberceptu u myszy z wszczepionym guzem ksenogenicznym lub allogenicznym skutkowało zahamowaniem wzrostu różnych typów nowotworu. Podczas zachowania zalecanego dawkowania 4 mg/kg mc. co 2 tyg, stężenie wolnego afliberceptu zbliżone było do stężenia w stanie równowagi podczas 2. cyklu leczenia, zasadniczo przy braku kumulacji. Nie przeprowadzono dotychczas badań metabolizmu afliberceptu, gdyż substancja ta jest białkiem i uważa się, że ulega on rozkładowi do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów. Wolny aflibercept wydalany jest głównie na drodze wiązania z endogennym VEGF z wytworzeniem stabilnego nieczynnego kompleksu. Podobnie jak w przypadku innych dużych białek, zarówno wolny jak i związany aflibercept wydalane są wolniej w wyniku innych mechanizmów biologicznych takich jak katabolizm proteolityczny. W dawkach większych niż 2 mg/kg mc., klirens wolnego afliberceptu wynosi około 1,0 l/dobę podczas końcowego T_0,5 wynoszącego 6 dni. Białka o dużej masie cząsteczkowej nie są wydalane przez nerki, stąd też uważa się, że wydalanie nerkowe afliberceptu jest minimalne.

W skojarzeniu z irynotekanem/5-fluorouracylem/kwasem folinowym (schemat chemioterapii FOLFIRI) u dorosłych pacjentów z rakiem jelita grubego i odbytnicy z przerzutami, w przypadku oporności lub progresji choroby po uprzednim zastosowaniu schematu zawierającego oksaliplatynę.

Nadwrażliwość na aflibercept lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Podawanie do oka i (lub) do ciała szklistego z uwagi na właściwości hiperosmotyczne preparatu. Aby uzyskać dodatkowe informacje o przeciwwskazaniach dotyczących stosowania składowych schematu FOLFIRI (irynotekanu, 5-FU i kwasu folinowego) należy zapoznać się z odpowiednimi aktualnymi charakterystykami preparatów.

Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności unikania zajścia w ciążę w czasie leczenia preparatem i poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie trwania leczenia i przez okres przynajmniej 6 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki leku. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania afliberceptu u kobiet w ciąży. W badaniach prowadzonych na zwierzętach wykazano toksyczne działanie na funkcje rozrodcze. Angiogeneza jest procesem o krytycznym znaczeniu dla rozwoju płodu, stąd zahamowanie angiogenezy po podaniu ZALTRAP może skutkować działaniami niepożądanymi w ciąży. Preparat można stosować w ciąży tylko w przypadku, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy ją poinformować o potencjalnych niebezpieczeństwach dla płodu. Karmienie piersią. Nie przeprowadzono dotychczas badań oceniających wpływ leku na wytwarzanie mleka, jego obecności w mleku, ani jego działania na dziecko karmione piersią, w związku z tym nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję o odstawieniu/wstrzymaniu leczenia preparatem biorąc pod uwagę korzyści płynące dla dziecka z karmienia piersią oraz korzyści z leczenia dla karmiącej piersią matki. Płodność. Wyniki badań prowadzonych na małpach wskazują, że leczenie afliberceptem ma prawdopodobnie ujemny wpływ na płodność, zarówno mężczyzn jak i kobiet.

Infuzja dożylna. Preparat należy stosować pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka leku, podawanego w infuzji dożylnej przez 1 h wynosi 4 mg/kg mc., po czym stosuje się schemat FOLFIRI. Powyższy sposób podawania uważa się za jeden cykl leczenia. W skład schematu FOLFIRI wchodzi podanie irynotekanu w dawce 180 mg/m² pc. w infuzji dożylnej przez 90 min i równocześnie kwasu folinowego (roztwór racemiczny) w dawce 400 mg/m² pc. w infuzji dożylnej przez 2 h w dniu 1. przy użyciu wenflonu dożylnego typu Y, po czym podaje się 5-fluorouracyl (5-FU) w dawce 400 mg/m² pc. w bolusie dożylnym, a następnie 5-FU w dawce 2400 mg/m² pc. w ciągłej infuzji dożylnej przez 46 h. Cykl leczenia powtarza się co 2 tyg. Leczenie preparatem należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub do momentu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. Modyfikacja dawki. Leczenie należy przerwać w następujących przypadkach: ciężki krwotok, perforacja przewodu pokarmowego, powstanie przetoki, nadciśnienie tętnicze niekontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych lub wystąpienie przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej, niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej, tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (ATE), żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe stopnia 4. (w tym zatorowość płucna), zespół nerczycowy lub mikroangiopatia zakrzepowa (TMA), ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy i reakcja anafilaktyczna), zaburzenia gojenia ran wymagające interwencji lekarskiej, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) znany także jako zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Leczenie należy czasowo wstrzymać na przynajmniej 4 tyg. przed planowymi zabiegami chirurgicznymi. Opóźnienie leczenia lub modyfikacja dawki według schematu ZALTRAP/FOLFIRI. Neutropenia lub trombocytopenia: podawanie preparatów według schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy odłożyć do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić ≥1,5 x 10⁹/l lub liczba płytek krwi będzie wynosić ≥75 x 10⁹/l. Gorączka neutropeniczna lub posocznica neutropeniczna: w kolejnych cyklach dawkę irynotekanu należy zmniejszyć o 15-20%. W przypadku nawrotu, należy w kolejnych cyklach dodatkowo zmniejszyć dawki bolusu i infuzji 5-FU o 20%. W przypadku nawrotu po zmniejszeniu dawek irynotekanu i 5-FU, należy rozważyć zmniejszenie dawki ZALTRAP do 2 mg/kg mc. Należy rozważyć zastosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Łagodne do umiarkowanych reakcje nadwrażliwości na ZALTRAP (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd): Infuzję należy czasowo wstrzymać do czasu ustąpienia reakcji. Można zastosować leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi. Ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym skurcz oskrzeli, duszność, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne): Należy przerwać podawanie preparatów według schematu ZALTRAP/FOLFIRI i wdrożyć odpowiednie leczenie. Nadciśnienie tętnicze: Podawanie ZALTRAP należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego. W przypadku nawrotu znaczącego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego, pomimo zastosowania optymalnego leczenia, podawanie ZALTRAP należy wstrzymać do czasu uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego, a dawkę leku w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Białkomocz. Podawanie ZALTRAP należy wstrzymać, gdy obserwuje się białkomocz ≥2 g na 24 h i przywrócić gdy białkomocz będzie wynosić <2 g na 24 h. W przypadku nawrotu, leczenie należy wstrzymać do czasu, gdy białkomocz zmniejszy się do <2 g na 24 h, a następnie zmniejszyć dawkę leku do 2 mg/kg mc. Modyfikacja dawki według schematu FOLFIRI w czasie stosowania w skojarzeniu z preparatem ZALTRAP. Ciężkie zapalenie jamy ustnej i erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa: Należy zmniejszyć dawkę bolusu 5-FU oraz dawkę podawaną w infuzji o 20%. Ciężka biegunka: należy zmniejszyć dawkę irynotekanu o 15-20%. W przypadku nawrotu ciężkiej biegunki w kolejnym cyklu, należy zmniejszyć dawkę bolusu 5-FU i dawkę infuzji także o 20%. W przypadku, gdy ciężka biegunka utrzymuje się po zmniejszeniu obu dawek, należy przerwać podawanie preparatów w schemacie FOLFIRI. Należy wdrożyć leczenie lekami przeciwbiegunkowymi i nawadnianie w miarę potrzeby. Aby uzyskać dodatkowe informacje o działaniach toksycznych irynotekanu, 5-FU lub kwasu folinowego, należy zapoznać się z odpowiednimi aktualnymi charakterystykami preparatów. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki preparatu ZALTRAP. Nie przeprowadzono dotąd badań nad produktem leczniczym ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Z danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Brak danych dotyczących stosowania afliberceptu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono dotąd badań nad ZALTRAP u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. danych klinicznych wynika, że nie są konieczne zmiany dawki początkowej afliberceptu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania preparatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, dlatego też w leczeniu tej grupy pacjentów należy zachować ostrożność. ZALTRAP nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu: rak jelita grubego z przerzutami. Sposób podawania. Preparat podaje się wyłącznie w infuzji dożylnej przez 1 h. Z uwagi na hiperosmolalność (1000 mOsmol/kg) koncentratu ZALTRAP, nie wolno podawać leku w postaci nierozcieńczonego koncentratu jako pojedynczej dawki ani w bolusie dożylnym. Leku nie wolno wstrzykiwać do ciała szklistego. Każda fiolka koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego (pojedyncza dawka) zastosowania.

U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień, w tym ciężkich i niekiedy śmiertelnych zdarzeń krwotocznych, w związku z tym pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia z przewodu pokarmowego i innych ciężkich krwawień. Afliberceptu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi krwawieniami. U pacjentów leczonych preparatami podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano małopłytkowość. Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek przed rozpoczęciem leczenia, przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu oraz w miarę potrzeby klinicznej. Podawanie leków w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba płytek krwi będzie wynosić ≥75 x 10⁹/l. U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano perforację przewodu pokarmowego, włącznie z przypadkami śmiertelnymi dlatego należy monitorować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów perforacji przewodu pokarmowego. Leczenia preparatem należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpiła perforacja przewodu pokarmowego. U pacjentów leczonych afliberceptem obserwowano powstawanie przetok w obrębie przewodu pokarmowego i poza nim, w takim przypadku należy przerwać leczenie. U pacjentów leczonych preparatami podawanymi w schemacie ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego stopnia 3.-4. (w tym nadciśnienie i jeden przypadek nadciśnienia samoistnego). Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić kontrolę obecnego wcześniej nadciśnienia tętniczego. Jeśli nie można zapewnić kontroli nadciśnienia tętniczego, nie należy rozpoczynać leczenia afliberceptem. Zaleca się monitorowanie ciśnienia krwi co 2 tyg. w czasie leczenia, w tym przed każdym podaniem preparatu lub w miarę potrzeby klinicznej. W przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia afliberceptem, należy dążyć do odpowiedniej kontroli ciśnienia za pomocą odpowiednich leków i regularnie monitorować ciśnienie krwi. W przypadku nawrotu znaczącego z medycznego punktu widzenia nadciśnienia tętniczego lub ciężkiego nadciśnienia tętniczego, pomimo zastosowania optymalnego leczenia, należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu uzyskania kontroli nadciśnienia tętniczego, a dawkę afliberceptu w kolejnych cyklach zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Lek należy całkowicie odstawić, jeżeli nie jest możliwe zapewnienie kontroli nadciśnienia tętniczego przy użyciu odpowiednich preparatów obniżających ciśnienie albo po zmniejszeniu dawki afliberceptu lub w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej. Nadciśnienie tętnicze może nasilić objawy współistniejących chorób układu krążenia. Należy zachować ostrożność w czasie leczenia ZALTRAP pacjentów ze znamiennymi klinicznie chorobami układu krążenia, takimi jak choroba niedokrwienna serca lub zastoinowa niewydolność krążenia w wywiadzie. U pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia klasy III lub IV NYHA nie należy stosować preparatu. U pacjentów leczonych ZALTRAP obserwowano niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej, w związku z tym u pacjentów otrzymujących preparat należy rozważyć wykonanie wyjściowej i okresowej oceny czynności lewej komory serca. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca i zmniejszenia frakcji wyrzutowej. Należy przerwać podawanie leku u pacjentów, u których wystąpi niewydolność serca i zmniejszenie frakcji wyrzutowej. Leczenia afliberceptem należy zaprzestać u pacjentów, u których doszło do tętniczego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego (w tym przemijające napady niedokrwienne, udar mózgu, dusznicę bolesną, zakrzepy wewnątrzsercowe, zawał mięśnia sercowego, zatory tętnicze oraz niedokrwienne zapalenie jelita grubego). Leczenie ZALTRAP należy przerwać u pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi zagrażającymi życiu (stopnia 4.) w tym zakrzepicę żył głębokich (DVT) i zatorowość płucną (rzadko zakończone zgonem). U pacjentów z zakrzepicą żył głębokich stopnia 3. należy rozpocząć leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze wskazaniami klinicznymi i można w tej grupie kontynuować leczenie afliberceptem. W przypadku nawrotu pomimo odpowiedniego leczenia przeciwzakrzepowego, należy przerwać leczenie. Pacjentów ze zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy uważnie monitorować. U pacjentów leczonych preparatem obserwowano białkomocz, zespół nerczycowy i mikroangiopatię zakrzepową (TMA). Obecność lub nasilenie białkomoczu należy monitorować testem paskowym moczu i (lub) badaniem stosunku białka do kreatyniny w moczu (UPCR) przed każdym podaniem afliberceptu. U pacjentów z wynikiem testu paskowego moczu ≥2+ dla białka lub UPCR wynoszącym >1 lub współczynnik stężenia białka w moczu do kreatyniny (protein/creatinine ratio, PCR) >100 mg/mmol należy wykonać 24-h zbiórkę moczu. Podanie afliberceptu należy wstrzymać, gdy białkomocz wynosi ≥2 g/24 h i można je wznowić, gdy białkomocz zmniejszy się do <2 g/24 h. W przypadku nawrotu, podawanie należy wstrzymać do momentu, gdy białkomocz zmniejszy się poniżej wartości 2 g/24 h, a dawkę preparatu należy zmniejszyć do 2 mg/kg mc. Leczenie afliberceptem należy przerwać u pacjentów, u których dojdzie do rozwoju zespołu nerczycowego lub TMA. Zaleca się monitorowanie morfologii krwi z oznaczeniem różnicowania krwinek przed rozpoczęciem leczenia i przed rozpoczęciem każdego z cykli podawania afliberceptu, ze względu na zwiększoną częstość powikłań neutropenicznych (gorączka neutropeniczna i zakażenia neutropeniczne). Podawanie leków według schematu ZALTRAP/FOLFIRI należy opóźnić do momentu, gdy liczba neutrofilów będzie wynosić ≥1,5 x 10⁹/l. U pacjentów, u których występuje zwiększone ryzyko powikłań neutropenicznych, przy pierwszym wystąpieniu neutropenii stopnia 3. lub wyższego, należy rozważyć zastosowanie lecznicze G-CSF i profilaktyki wtórnej. U pacjentów leczonych według schematu ZALTRAP/FOLFIRI obserwowano zwiększoną częstość ciężkich biegunek. Należy zmodyfikować dawki leków podawanych według schematu FOLFIRI, wdrożyć leki przeciwbiegunkowe i nawadnianie w miarę potrzeby. W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości (w tym skurczu oskrzeli, duszności, obrzęku naczynioworuchowego i anafilaksji), należy przerwać podawanie afliberceptu i wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości na ZALTRAP o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (w tym zaczerwienienie twarzy, wysypka, pokrzywka i świąd), należy wstrzymać podawanie afliberceptu do czasu ustąpienia reakcji. Można rozpocząć leczenie kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W kolejnych cyklach należy rozważyć zastosowanie wstępnego leczenia kortykosteroidami i (lub) lekami przeciwhistaminowymi. Należy zachować ostrożność w czasie ponownego leczenia pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości reakcje nadwrażliwości, gdyż obserwowano u niektórych pacjentów ponowne występowanie reakcji nadwrażliwości pomimo stosowania profilaktyki, w tym leków kortykosteroidowych. Podczas leczenia afliberceptem obserwowano możliwość zaburzenia gojenia ran (rozejście brzegów rany, nieszczelność zespoleń jelitowych). Leczenie należy wstrzymać na przynajmniej 4 tyg. przed planowymi zabiegami chirurgicznymi. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia preparatem na przynajmniej 4 tyg. przed dużymi zabiegami chirurgicznymi, do czasu całkowitego wygojenia rany operacyjnej. W przypadku mniejszych zabiegów chirurgicznych, takich jak cewnikowanie żył centralnych, biopsja czy usunięcie zęba, można rozpocząć/wznowić leczenie afliberceptem po całkowitym wygojeniu rany operacyjnej. Leczenie należy przerwać u pacjentów z zaburzeniami gojenia ran wymagającymi interwencji lekarskiej. Odnotowano przypadki martwicy kości szczęki (ONJ) u pacjentów onkologicznych leczonych preparatem Zaltrap. Niektórzy z nich wcześniej lub równocześnie byli leczeni bisfosfonianami podawanymi dożylnie, w przypadku których istnieje potwierdzone ryzyko rozwoju ONJ. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub kolejnego leczenia Zaltrap i bisfosfonianami podawanymi dożylnie. Zidentyfikowany czynnik ryzyka stanowią również inwazyjne zabiegi stomatologiczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego i odpowiednich profilaktycznych zabiegów stomatologicznych. W miarę możliwości należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych u pacjentów leczonych Zaltrap i otrzymujących w przeszłości lub otrzymujących aktualnie bisfosfoniany dożylnie. Zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) nie obserwowano w głównym badaniu rejestracyjnym III fazy prowadzonym z udziałem pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami. W innych badaniach obserwowano występowanie zespołu PRES u pacjentów leczonych afliberceptem w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii. Do objawów zespołu PRES mogą należeć zaburzenia świadomości, drgawki, nudności, wymioty, ból głowy lub zaburzenia widzenia. Rozpoznanie zespołu PRES potwierdza badanie rezonansu magnetycznego. Leczenia należy zaprzestać u pacjentów, u których wystąpił zespół PRES. U pacjentów w podeszłym wieku ≥65 lat występuje zwiększone ryzyko biegunek, zawrotów głowy, osłabienia, utraty masy ciała i odwodnienia. Zaleca się uważne monitorowanie pacjentów w celu szybkiego wykrycia i leczenia przedmiotowych i podmiotowych objawów biegunki i odwodnienia oraz zminimalizowanie potencjalnego ryzyka. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych afliberceptem. Nie jest wymagane dostosowanie dawki afliberceptu w tej grupie pacjentów. U pacjentów z wynikiem oceny ogólnego stanu zdrowia w skali sprawności ECOG wynoszącym ≥2 lub obciążonych istotnymi chorobami współistniejącymi może występować zwiększone ryzyko złego wyniku klinicznego i pacjentów tych należy uważnie monitorować w celu wczesnego wykrycia pogorszenia stanu klinicznego. Lek jest roztworem hiperosmotycznym, a jego skład nie zapewnia zgodności ze środowiskiem wewnątrz gałki ocznej, dlatego preparatu nie wolno podawać we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Działania niepożądane wymienione poniżej obserwowano, gdy lek ZALTRAP podawano
z chemioterapią.

Ciężkie działania niepożądane

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjent zauważy
którekolwiek z następujących działań niepożądanych - być może wymagane będzie udzielenie
natychmiastowej pomocy lekarskiej:
• Krwawienie: bardzo często (może występować u więcej niż 1 osoby na 10) - w tym
  krwawienia z nosa, lecz może także obejmować ciężkie krwawienie z jelita lub innych części
  ciała, które mogą także prowadzić do zgonu. Do objawów mogą należeć uczucie zmęczenia,
  osłabienia i (lub) zawroty głowy lub zmiana zabarwienia stolca.

• Ból w jamie ustnej, ból zęba i (lub) szczęki, obrzęk lub niegojące się owrzodzenia
  w obrębie jamy ustnej lub szczęki, wydzielina, zdrętwienie lub uczucie ciężkości szczęki bądź
  też ruszanie się zęba: niezbyt często (może występować nie więcej niż u 1 osoby na 100) -
  mogą to być objawy uszkodzenia kości szczęki (martwicy kości). W przypadku wystąpienia
  takich objawów w trakcie lub po zakończeniu stosowania leku ZALTRAP należy natychmiast
  poinformować lekarza i lekarza stomatologa.

• Powstawanie otworów w jelicie (nazywane także „perforacją przewodu pokarmowego”):
  niezbyt często (może występować nie więcej niż u 1 osoby na 100) - powstanie otworu
  w ścianie żołądka, przełyku, jelita cienkiego lub grubego. Może to prowadzić do zgonu. Do
  objawów mogą należeć ból brzucha, wymioty, gorączka lub dreszcze.

• Powstawanie połączeń wewnątrz ciała pomiędzy narządami wewnętrznymi a innymi
  tkankami (nazywanych „przetokami”): często (mogą występować nie więcej niż u 1 osoby
  na 10) - takie nieprawidłowe połączenia mogą na przykład wytworzyć się pomiędzy jelitem
  a skórą. Niekiedy, zależnie od miejsca gdzie takie połączenie powstaje, pacjent może zauważyć
  nieprawidłową wydzielinę z takiego miejsca. W razie wątpliwości należy skonsultować się z
  lekarzem.

• Wysokie ciśnienie krwi (nazywane także „nadciśnieniem”): bardzo często (może występować u
  więcej niż 1 osoby na 10) - może ono wystąpić na nowo lub może dojść do pogorszenia obecnie
  istniejącego nadciśnienia. Jeśli ciśnienie krwi nie jest kontrolowane, może to doprowadzić do
  udaru mózgu oraz zaburzeń czynności serca i nerek. Lekarz powinien kontrolować ciśnienie
  krwi przez cały czas trwania leczenia.

• Niewydolność serca (nazywane także niewydolnością krążenia); niezbyt często (może
  występować nie więcej niż u 1 osoby na 100) - do objawów mogą należeć skrócenie oddechu
  podczas kładzenia się lub wysiłku, nadmierne zmęczenie lub obrzęk nóg.

• Zatkanie tętnic przez zakrzep krwi (nazywane także „tętniczym zdarzeniem zakrzepowo-
  zatorowym”): często (może występować nie więcej niż u 1 osoby na 10) - może to prowadzić
  do udaru mózgu lub zawału serca. Do objawów mogą należeć ból w klatce piersiowej lub
  uczucie ucisku w klatce piersiowej, nagłe uczucie utraty czucia lub osłabienia czucia w zakresie
  twarzy, rąk lub nóg. Do innych objawów należą uczucie splątania, zaburzenia wzroku,
  chodzenia, koordynacji lub równowagi, mogą też wystąpić problemy z wypowiadaniem słów
  lub niewyraźna mowa.

• Zatkanie żył przez zakrzep krwi (nazywane także „żylnym zdarzeniem zakrzepowo-
  zatorowym”): często (może występować nie więcej niż u 1 osoby na 10) - może także
  obejmować zakrzep krwi w płucach lub nogach. Do objawów mogą należeć ból w klatce
  piersiowej, kaszel, duszność, trudności w oddychaniu lub krwioplucie. Do innych objawów
  mogą należeć obrzęk jednej lub obu nóg, ból lub tkliwość jednej lub obu nóg w czasie stania
  lub chodzenia, ocieplenie skóry zajętej nogi, zaczerwienienie lub przebarwienie skóry zajętej
  nogi lub widoczne żyły.

• Białko w moczu (nazywane także „białkomoczem”): bardzo często (może występować u więcej
  niż 1 osoby na 10) - bardzo często obserwowane w wynikach badań. Może obejmować obrzęk
  stóp lub całego ciała i może wiązać się z chorobą nerek.

• Mała liczba białych komórek krwi (nazywana także „neutropenią”): bardzo często (może
  występować u więcej niż 1 osoby na 10) - może powodować ciężkie zakażenia. Lekarz
  prowadzący będzie regularnie badać próbki krwi pacjenta, aby monitorować liczbę białych
  komórek krwi przez cały czas leczenia. Może też przepisać lek zwany „G-CSF”, który pomaga
  zapobiegać powikłaniom nadmiernie obniżonej liczby białych komórek krwi. Do objawów
  zakażenia mogą należeć gorączka, dreszcze, kaszel, uczucie pieczenia w czasie oddawania
  moczu lub bóle mięśni. Pacjent powinien często mierzyć swoją temperaturę w czasie leczenia
  tym lekiem.

• Biegunka i odwodnienie: bardzo często (może występować u więcej niż 1 osoby na 10) dla
  biegunki oraz często (może występować nie więcej niż u 1 osoby na 10) dla odwodnienia -
  ciężka biegunka i wymioty mogą spowodować utratę nadmiernej ilości płynów ustrojowych
  (stan zwany „odwodnieniem”) i minerałów (elektrolitów). Do objawów mogą należeć zawroty
  głowy, szczególnie podczas wstawania z pozycji siedzącej. Pacjenci mogą wymagać pobytu w
  szpitalu, aby zapewnić odpowiednie leczenie. Lekarz prowadzący może przepisać pacjentowi
  leki w celu przerwania biegunki lub wymiotów.

• Reakcje alergiczne: często (mogą występować nie więcej niż u 1 osoby na 10) - mogą wystąpić
  w ciągu kilku minut po otrzymaniu infuzji. Do objawów reakcji alergicznych mogą należeć
  wysypka lub swędzenie, zaczerwienienie skóry, zawroty głowy lub omdlenie, duszność,
  uczucie ściskania w klatce piersiowej lub gardle lub obrzęk twarzy. Należy natychmiast
  powiadomić lekarza lub pielęgniarkę, jeśli doszło u pacjenta do wystąpienia któregokolwiek z
  tych objawów po podaniu leku ZALTRAP.

• Trudno gojące się lub niegojące się rany: niezbyt często (mogą występować nie więcej niż u
  1 osoby na 100) - gdy rana goi się z trudnością lub rozchodzą się jej brzegi, bądź gdy
  dochodzi do rozejścia brzegów już wygojonej rany. Lekarz prowadzący wstrzyma
  podawanie tego leku na przynajmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem
  chirurgicznym oraz do pełnego zagojenia rany operacyjnej.

• Działania niepożądane dotyczące układu nerwowego (nazywane „zespołem odwracalnej tylnej
  encefalopatii” lub „PRES”- ang. posterior reversible encephalopathy syndrome): niezbyt często
  (mogą występować nie więcej niż u 1 osoby na 100) - do objawów mogą należeć ból głowy,
  zaburzenia widzenia, uczucie splątania lub drgawki, z lub bez podwyższonego ciśnienia krwi.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli pacjent zauważy którekolwiek
z następujących działań niepożądanych.
Inne działania niepożądane:

Bardzo często (mogą występować u więcej niż 1 osoby na 10)
• zmniejszenie liczby białych komórek krwi (leukopenia)
• zmniejszenie liczby określonego rodzaju komórek krwi uczestniczących w jej krzepnięciu
  (trombocytopenia)
• osłabienie łaknienia
• ból głowy
• krwawienia z nosa
• zmiana głosu np. chrypka
• duszności
• bolesne owrzodzenia w jamie ustnej
• ból brzucha
• obrzęk i osłabienie czucia rąk i stóp występujące w czasie stosowania chemioterapii (nazywane
  „zespołem erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej”)
• uczucie zmęczenia lub osłabienia
• utrata masy ciała
• zaburzenia czynności nerek ze zwiększeniem stężenia kreatyniny (wskaźnik czynności nerek)
  we krwi
• zaburzenia czynności wątroby ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych.

Często (mogą występować nie więcej niż u 1 osoby na 10)
• zakażenie układu moczowego
• zapalenie wewnątrz nosa i w górnej części gardła
• ból w jamie ustnej lub ból gardła
• katar
• hemoroidy, krwawienia lub ból odbytu
• stan zapalny w jamie ustnej
• ból zęba
• zmiana zabarwienia skóry.

Niezbyt często (mogą występować nie więcej niż u 1 osoby na 100)
• zwiększenie stężenia białka w moczu, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, opuchlizna
  spowodowane zatrzymaniem płynów (obrzęk) (stan zwany „zespołem nerczycowym”)
• zakrzepy krwi w bardzo małych naczyniach krwionośnych (stan zwany „mikroangiopatią
  zakrzepową”).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
• powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Populacyjne badania farmakokinetyczne oraz porównania między badaniami klinicznymi nie ujawniły jakichkolwiek interakcji farmakokinetycznych między afliberceptem a preparatami podawanymi według schematu FOLFIRI.

Sanofi Sp. z o.o.
ul. Marcina Kasprzaka 6
01-211 Warszawa
22-280-00-00
www.sanofi.pl