Zejula 100 mg kapsułki twarde

1 kaps. lub 1 tabl. powl. zawiera 100 mg niraparybu w postaci jednowodnego tozylanu. Preparat zawiera laktozę. Kapsułki zawierają barwnik tartrazynę.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor enzymów polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), PARP 1 i PARP 2, które odgrywają rolę w procesach naprawy DNA. W badaniach in vitro wykazano, że cytotoksyczne działanie niraparybu może zachodzić w mechanizmie hamowania aktywności enzymatycznej PARP i promocji tworzenia kompleksów DNA prowadzącym do uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórek. Nasilenie działania cytotoksycznego niraparybu obserwowano w liniach komórek nowotworowych niezależnie od zaburzeń ekspresji genów supresorowych nowotworów (BRCA 1 i BRCA 2). Przeprowadzono badania surowiczego raka jajnika o niskim stopniu zróżnicowania przeszczepianego ortotopowo i hodowanego u myszy po pobraniu ksenograftu nowotworu od dawcy ludzkiego (PDX). Wykazano, że niraparyb hamuje wzrost nowotworów z mutacją BRCA 1 i BRCA 2, z mutacją BRCA typu „dzikiego” z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR) oraz w nowotworach BRCA typu „dzikiego” bez wykrywalnego niedoboru HR. Po podaniu niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg na czczo u zdrowych osób niraparyb w osoczu wykrywano po 30 min od podania, a średnie C_max występowało po ok. 3 h od podania. Po wielokrotnym podaniu doustnym dawek niraparybu od 30 mg do 400 mg raz na dobę obserwowano 2-3 krotną kumulację leku. Ekspozycja ogólnoustrojowa dla niraparybu zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 30-400 mg. Biodostępność bezwzględna niraparybu wynosi ok. 73%, co wskazuje na minimalny efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Zmienność osobniczą biodostępności oszacowano współczynnikiem zmienności (CV) wynoszącym 31%. Po podaniu niraparybu w kapsułkach w dawce 300 mg z pokarmem wysokotłuszczowym nie stwierdzono istotnych zmian farmakokinetyki. Wartości C_max i AUC_inf niraparybu podawanego w postaci tabletek, po posiłku wysokotłuszczowym u pacjentów z guzami litymi, zwiększyły się odpowiednio o 11% i 28% w porównaniu do podawania na czczo. Niraparyb wiąże się w umiarkowanym stopniu (83%) z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminą. Metabolizowany jest głównie przez karboksyloesterazy (CE) do głównego nieaktywnego metabolitu M1. Główne metabolity leku w krążeniu ustrojowym to M1 (który powstaje po glukuronidacji M1) i M10. Po podaniu doustnym niraparybu w pojedynczej dawce 300 mg średni T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 48-51 h (ok. 2 dni). Niraparyb jest głównie wydalany z żółcią i moczem. W moczu odzyskano 47,5% a w stolcu 38,8% dawki.

Monoterapia podtrzymująca u dorosłych pacjentek z zaawansowanym (w stopniu III lub IV według klasyfikacji FIGO), niskozróżnicowanym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź po ukończeniu chemioterapii pierwszego rzutu opartej na pochodnych platyny. Monoterapia podtrzymująca u dorosłych pacjentek z platynowrażliwym, nawrotowym, niskozróżnicowanym surowiczym rakiem jajnika (ang. high grade), jajowodu lub pierwotnym rakiem otrzewnej, u których uzyskano częściową lub pełną odpowiedź na chemioterapię pochodnymi platyny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Lek nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia i nie powinny być w ciąży w chwili jego rozpoczęcia. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach. Jednakże na podstawie mechanizmu działania niraparybu, można oczekiwać, że jego zastosowanie u kobiet w ciąży spowoduje działanie toksyczne na zarodki lub płody, w tym również działanie teratogenne lub letalne na zarodki. Karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas leczenia niraparybem i przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. W badaniach na szczurach i psach obserwowano odwracalne hamowanie spermatogenezy.

Doustnie. Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu leków onkologicznych. Leczenie podtrzymujące pierwszego rzutu w raku jajnika. Zalecana dawka początkowa to 200 mg raz na dobę; natomiast u pacjentek o mc. ≥77 kg, z liczbą płytek krwi ≥150 000/µl zalecana dawka początkowa to 300 mg raz na dobę. Leczenie podtrzymujące w nawrotowym raku jajnika. Należy stosować 300 mg raz na dobę. Pacjentki powinny przyjmować lek codziennie o zbliżonej porze. Jeśli występują nudności, lek można podawać wieczorem, przed snem. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu wystąpienia progresji choroby lub toksyczności. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki pacjentka powinna zażyć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dostosowanie dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych. Na ogół w pierwszej kolejności zaleca się przerwanie leczenia (lecz nie na dłużej niż 28 kolejnych dni), aby uzyskać ustąpienie działań niepożądanych, a następnie wznowienie leczenia w pierwotnej dawce. Jeśli ponownie wystąpią działania niepożądane, zaleca się przerwanie leczenia, a następnie wznowienie go w mniejszej dawce. Jeśli działania niepożądane nadal utrzymują się po 28-dniowej przerwie w leczeniu, zaleca się odstawienie leku. Jeśli przerwa w leczeniu i zmniejszenie dawki nie pozwalają na ustąpienie działań niepożądanych, zaleca się odstawienie leku. Zalecane modyfikacje dawkowania w razie wystąpienia działań niepożądanych. Dawka początkowa 200 mg: pierwsze zmniejszenie dawki - 100 mg na dobę; drugie zmniejszenie dawki - odstawienie leku. Dawka początkowa 300 mg: pierwsze zmniejszenie dawki - 200 mg na dobę; drugie zmniejszenie dawki - 100 mg na dobę (jeśli konieczne jest dalsze zmniejszanie dawki, do mniej niż 100 mg na dobę, lek należy odstawić). Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia niehematologicznych działań niepożądanych. Niehematologiczne działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilania ≥3 w skali CTCAE, jeśli zastosowanie profilaktyki nie jest możliwe lub gdy działania niepożądane nie ustępują pomimo leczenia: pierwszy epizod - przerwać leczenie niraparybem na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego, wznowić leczenie niraparybem w zmniejszonej dawce, zgodnie z powyższymi zaleceniami; drugi epizod - przerwać leczenie niraparybem na okres do maksymalnie 28 dni lub do ustąpienia działania niepożądanego, wznowić leczenie niraparybem w zmniejszonej dawce zgodnie z powyższymi zaleceniami lub odstawić lek. Działania niepożądane związane z leczeniem w stopniu nasilenia ≥3 w skali CTCAE utrzymujące się przez ponad 28 dni stosowania leku w dawce 100 mg na dobę - odstawić leczenie. Modyfikacja dawkowania w razie wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. Podczas leczenia niraparybem zwłaszcza w jego początkowym okresie, obserwowano hematologiczne działania niepożądane. Z tego powodu w 1. miesiącu leczenia zaleca się wykonywanie raz w tygodniu pełnej morfologii krwi i w razie konieczności modyfikację dawkowania. Po zakończeniu 1. miesiąca leczenia zaleca się wykonywanie pełnej morfologii krwi raz na miesiąc, a następnie w regularnych odstępach czasu). W zależności od wyników badań laboratoryjnych w indywidualnych przypadkach konieczna może być cotygodniowa kontrola morfologii krwi w drugim miesiącu leczenia. Hematologiczne działania niepożądane wymagające przetoczenia krwi lub podania krwiotwórczych czynników wzrostu: jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości ≤10 000/μl, należy rozważyć przetoczenie płytek krwi; jeśli istnieją inne czynniki ryzyka krwawienia, np. skojarzone leczenie przeciwpłytkowe lub przeciwzakrzepowe, należy rozważyć przerwanie leczenia skojarzonego i (lub) przetoczenie płytek krwi w przypadku małopłytkowości o większej liczbie płytek; wznowić leczenie niraparybem w zmniejszonej dawce. Liczba płytek krwi <100 000/μl. Pierwszy epizod: przerwać stosowanie leku na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi raz w tygodniu do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥100 000/μl; wznowić leczenie niraparybem w tej samej lub mniejszej dawce w zależności od oceny klinicznej; jeśli liczba płytek w dowolnym momencie osiągnie wartość <75 000/μl, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce, zgodnie z zaleceniami powyżej. Drugi epizod: przerwać leczenie niraparybem na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi raz w tygodniu do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości ≥100 000/μl; Wznowić leczenie niraparybem w zmniejszonej dawce; lek należy odstawić, jeśli liczba płytek krwi nie powróci do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono już dawkę do 100 mg raz na dobę. Liczba neutrofilów <1000/µl lub stężenie hemoglobiny <8 g/dl: przerwać leczenie niraparybem na okres do maksymalnie 28 dni i kontrolować morfologię krwi co tydzień, do czasu gdy liczba neutrofilów powróci do wartości ≥1 500/µl lub stężenie hemoglobiny ≥9 g/dl; wznowić leczenie niraparybem w zmniejszonej dawce; lek należy odstawić, jeśli liczba neutrofilów i (lub) stężenie hemoglobiny nie powrócą do akceptowalnych wartości w ciągu 28-dniowej przerwy w leczeniu, lub jeśli u pacjentki uprzednio zmniejszono dawkę do 100 mg raz na dobę. Potwierdzone rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) - odstawić lek na stałe. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentek z małą masą ciała w leczeniu podtrzymującym w nawrotowym raku jajnika częstość występowania działań niepożądanych w 3. lub 4. stopniu nasilenia była większa niż u pacjentek o dużej masie ciała. Po 3 cyklach leczenia jedynie u 13% spośród pacjentek o małej mc. stosowano dawkę 300 mg na dobę. U pacjentek o mc. mniejszej niż 58 kg można rozważyć rozpoczęcie leczenia od dawki 200 mg na dobę. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek w podeszłym wieku (≥65 lat). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku 75 lat lub starszych. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub pacjentek hemodializowanych z powodu schyłkowej niewydolności nerek. W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (AspAT >GGN i bilirubina całkowita (TB) ≤GGN lub dowolne AspAT i TB >1,0-1,5 x GGN). U pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB >1,5-3 x GGN) zalecana dawka początkowa leku wynosi 200 mg raz na dobę. Brak danych dotyczących pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (dowolne AspAT i TB >3 x GGN). W tej grupie pacjentek podczas leczenia należy zachować ostrożność. Brak danych klinicznych dotyczących pacjentek z wynikiem 2-4 w skali sprawności ECOG. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa i skuteczności stosowania niraparybu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, popijając wodą. Kapsułek nie należy rozgryzać ani kruszyć; przyjmować niezależnie od posiłków. Lek w postaci tabletek zaleca się przyjmować bez posiłku (co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku) lub z lekkim posiłkiem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych, w celu monitorowania istotnych klinicznie zmian parametrów hematologicznych podczas leczenia, zaleca się kontrolę pełnej morfologii krwi raz na tydzień w 1. miesiącu terapii, następnie co miesiąc przez 10 kolejnych miesięcy, a następnie w regularnych odstępach czasu. Jeśli wystąpią ciężkie, utrzymujące się hematologiczne działania niepożądane, w tym pancytopenia, nieustępujące po przerwaniu leczenia na 28 dni, lek należy odstawić. Ze względu na ryzyko małopłytkowości należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych leków o znanym działaniu przeciwpłytkowym. U pacjentek z mniejszą masą ciała lub mniejszą liczbą płytek krwi na początku leczenia ryzyko wystąpienia małopłytkowości stopnia 3+ może być większe. Przypadki zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej (MDS/AML), w tym przypadki zakończone zgonem, obserwowano u pacjentek stosujących lek w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym. W badaniach klinicznych, pacjentki, u których rozpoznano MDS/AML otrzymywały uprzednio niraparyb przez okres od 0,5 miesiąca do >4,9 lat. Opisane przypadki miały charakter typowy dla wtórnej MDS/AML w przebiegu leczenia przeciwnowotworowego. Wszystkie pacjentki w tej grupie otrzymywały schematy chemioterapii pochodnymi platyny i wiele z nich otrzymywało także inne leki powodujące uszkodzenie DNA oraz radioterapię. U niektórych pacjentek uprzednio występowała supresja szpiku kostnego. Częstość występowania MDS/AML była większa w kohorcie mutacji gBRCA (7,4%) niż w kohorcie bez mutacji gBRCA (non-gBRCA) (1,7%). W przypadku podejrzenia MDS/AML lub długotrwałej toksyczności hematologicznej, pacjentkę należy skierować do hematologa w celu dalszej diagnostyki. Jeśli MDS/AML zostanie rozpoznany, należy przerwać leczenie niraparybem i rozpocząć odpowiednią terapię. Lek można stosować wyłącznie u pacjentek z prawidłowo leczonym nadciśnieniem tętniczym. Przez pierwsze 2 mies. leczenia ciśnienie tętnicze należy kontrolować przynajmniej co tydzień, a następnie co miesiąc w 1. roku leczenia, i w regularnych odstępach czasu w dalszym toku terapii. U niektórych pacjentek można rozważyć kontrolę ciśnienia tętniczego w warunkach domowych, z zaleceniem powiadomienia lekarza w razie zwiększenia ciśnienia tętniczego. U pacjentek z nadciśnieniem tętniczym należy stosować leczenie hipotensyjne, a w razie konieczności również dostosować dawkę niraparybu. Lek należy odstawić w razie wystąpienia przełomu nadciśnieniowego lub jeśli klinicznie istotne nadciśnienia tętniczego nie może być właściwie kontrolowane poprzez zastosowanie typowego leczenia hipotensyjnego. W razie wystąpienia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), zaleca się przerwanie stosowania niraparybu i leczenie poszczególnych objawów, w tym nadciśnienia tętniczego. Bezpieczeństwo ponownego wdrożenia leczenia niraparybem u pacjentów, u których wystąpił wcześniej PRES, nie zostało ustalone. Na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na niraparyb mogła być zwiększona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy ich uważnie obserwować. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat w postaci kapsułek zawiera tartrazynę, która może wywołać reakcje alergiczne.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy bezzwłocznie powiadomić lekarza, jeśli pacjentka zauważy którekolwiek z poniższych
CIĘŻKICH działań niepożądanych – pacjentka może wymagać pilnego leczenia:

Bardzo często (mogą występować u 1 na 10 osób lub częściej)
- Siniaki lub krwawienie po urazach trwające dłużej niż zwykle – objawy te mogą świadczyć
  - zmniejszonej liczbie płytek krwi (małopłytkowości).
- Duszność, uczucie silnego zmęczenia, bladość skóry lub szybkie bicie serca – objawy te mogą
  świadczyć o zmniejszonej liczbie czerwonych krwinek (niedokrwistości).
- Gorączka lub zakażenie – zmniejszona liczba białych krwinek (neutropenia) może zwiększyć
  ryzyko zakażenia. Objawy mogą obejmować gorączkę, dreszcze, uczucie osłabienia lub
  splątanie, kaszel, ból lub uczucie pieczenia podczas oddawania moczu. Niektóre zakażenia
  mogą być ciężkie i mogą prowadzić do zgonu.
- Zmniejszenie liczby białych krwinek (leukopenia).

Często (mogą występować u 1 na 10 osób lub rzadziej)
- Reakcje alergiczne (w tym ciężka reakcja alergiczna mogąca zagrażać życiu). Do objawów
  należą uwypuklona i swędząca wysypka (pokrzywka), obrzęk – czasem twarzy lub ust (obrzęk
  naczynioruchowy), powodujący trudności w oddychaniu oraz omdlenia lub utratę przytomności.
- Mała liczba krwinek spowodowana chorobą szpiku kostnego lub nowotworem krwi w związku
  z wystąpieniem zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML).

Niezbyt często (mogą występować u 1 na 100 osób lub rzadziej)
- Gorączka z małą liczbą białych krwinek (gorączka neutropeniczna)
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, białych i płytek krwi (pancytopenia)

Rzadko (mogą występować u 1 na 1000 osób lub rzadziej)
- Nagłe zwiększenie ciśnienia krwi, które może wymagać pilnej interwencji medycznej, może
  prowadzić do uszkodzenia narządów wewnętrznych i które może zagrażać życiu.
- Stan mózgu z objawami, takimi jak napady drgawkowe, ból głowy, dezorientacja i zaburzenia
  widzenia (zespół odwracalnej tylnej encefalopatii lub PRES), który wymaga pilnej interwencji
  medycznej, może prowadzić do uszkodzenia narządów wewnętrznych i który może zagrażać
  życiu.

Jeśli wystąpią inne działania niepożądane, należy omówić to z lekarzem. Mogą wystąpić:

Bardzo często (mogą występować u 1 na 10 osób lub częściej)
- Nudności
- Zmniejszenie liczby białych krwinek
- Zmniejszenie liczby płytek krwi
- Zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość)
- Uczucie zmęczenia
- Uczucie osłabienia
- Zaparcia
- Wymioty
- Ból brzucha
- Bezsenność
- Ból głowy
- Zmniejszenie apetytu
- Katar lub uczucie zatkanego nosa
- Biegunka
- Duszność
- Ból pleców
- Ból stawów
- Nadciśnienie tętnicze
- Niestrawność (dyspepsja)
- Zawroty głowy
- Kaszel
- Zakażenie układu moczowego
- Kołatania serca (uczucie przerywanego lub silniejszego niż zwykle bicia serca)

Często (mogą wystąpić u 1 na 10 osób lub rzadziej)
- Wysypka skórna występująca pod wpływem światła, podobna do oparzeń słonecznych
- Opuchnięcie stóp, kostek, nóg i (lub) rąk
- Zmniejszenie stężenia potasu we krwi
- Zapalenie lub obrzęk dróg oddechowych znajdujących się między nosem i jamą ustną
  a płucami, zapalenie oskrzeli.
- Wzdęcia
- Uczucie lęku, nerwowość lub niepokój
- Uczucie smutku, przygnębienia
- Krwawienie z nosa
- Zmniejszenie masy ciała
- Bóle mięśni
- Zaburzenia koncentracji, rozumienia, pamięci i myślenia (zaburzenia poznawcze)
- Zaczerwienienie oczu
- Szybkie bicie serca, mogące powodować zawroty głowy, bóle w klatce piersiowej lub duszność
- Suchość w jamie ustnej
- Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i (lub) przewodu pokarmowego
- Wysypka
- Zwiększone wyniki niektórych parametrów dotyczących krwi
- Nieprawidłowe wyniki badań krwi
- Zaburzenia smaku

Niezbyt często (mogą wystąpić u 1 na 100 osób lub rzadziej)
- Stan dezorientacji
- Zapalenie płuc, które może powodować, duszność i trudności w oddychaniu (niezakaźne
  zapalenie płuc)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u pacjentki wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy
niepożądane niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub
pielęgniarce. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania”
wymienionego w Załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić
więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje farmakodynamiczne. Nie badano skojarzonego stosowania niraparybu ze szczepionkami lub ze środkami immunosupresyjnymi. Istnieją ograniczone dane dotyczące skojarzonego stosowania niraparybu i innych leków o działaniu cytotoksycznym. Należy zatem zachować ostrożność podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu ze szczepionkami, lekami immunosupresyjnymi lub innymi lekami o działaniu cytotoksycznym. Interakcje farmakokinetyczne. Niraparyb jest substratem enzymów CYP (CYP1A2 i CYP3A4), substratem karboksyloesteraz (CE) i glukuronylotransferaz UDP (UGT) in vivo. W warunkach in vivo metabolizm tlenowy niraparybu jest minimalny. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego stosowania niraparybu z lekami hamującymi enzymy CYP (np. itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) lub indukującymi enzymy CYP (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina). Niraparyb jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Jednak ze względu na wysoki współczynnik przenikalności i biodostępność leku, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z lekami hamującymi transportery typu efflux jest małe. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania niraparybu podczas skojarzonego stosowania z lekami hamującymi P-gp (np. amiodaron, werapamil) lub BCRP (np. ozymertynib, welpataswir i eltrombopag). Niraparyb nie jest substratem pompy eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP) ani białka związanego z opornością wielolekową 2 (MRP 2). Główny metabolit leku (M1) nie jest substratem P-gp, BCRP, BSEP ani MRP 2. Sam niraparyb nie jest substratem białka odpowiedzialnego za usuwanie wielu leków i toksyn (MATE) 1 lub 2, natomiast M1 jest substratem obu transporterów. Niraparyb ani M1 nie są substratami polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) ani transportera kationów organicznych 1 (OCT1). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania niraparybu podczas skojarzonego stosowania z lekami hamującymi transportery wychwytu OATP1B1 lub 1B3 (np. gemfibrozyl, rytonawir) lub OCT1 (np. dolutegrawir). Niraparyb ani M1 nie są substratami transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2). Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawkowania niraparybu podczas skojarzonego stosowania z lekami hamującymi transportery wychwytu OAT1 (np. probenecyd) lub OAT3 (np. probenecyd, diklofenak) lub OCT2 (np. cymetydyna, chinidyna). Niraparyb ani M1 nie działają hamująco na aktywne metabolicznie enzymy CYP, w tym CYP1A1/2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5. Pomimo że hamowanie enzymu CYP3A4 w wątrobie jest mało prawdopodobne, nie ustalono, czy hamowanie CYP3A4 występuje w jelitach przy odpowiednich stężeniach niraparybu. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez układ CYP3A4, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyklosporyna, takrolimus, alfentanyl, ergotamina, pimozyd, kwetiapina i halofantryna). Niraparyb nie wykazywał działania hamującego na izoformy UGT (UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9 i UGT2B7) w stężeniach nie większych niż 200 µM in vitro. Z tego względu niraparyb wykazuje niewielką zdolność hamowania UGT mającą znaczenie kliniczne. Niraparyb ani M1 nie powodują indukcji enzymów CYP3A4 in vitro. W warunkach in vitro niraparyb w dużych stężeniach powoduje niewielką indukcję CYP1A2. Nie można wykluczyć znaczenia klinicznego tego efektu. M1 nie powoduje indukcji CYP1A2. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania niraparybu w skojarzeniu z substancjami czynnymi metabolizowanymi przez enzym CYP1A2, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym (np. klozapina, teofilina i ropinirol). Niraparyb nie hamuje aktywności białka BSEP ani MRP2. W warunkach in vitro niraparyb wykazuje bardzo słabe działanie hamujące wobec P-gp i BCRP. Istotne klinicznie interakcje związane z hamowaniem aktywności tych transporterów są mało prawdopodobne, jednak nie można ich wykluczyć. Zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego stosowania niraparybu z substratami BCRP (irynotekan, rozuwastatyna, symwastatyna, atorwastatyna i metotreksat). Niraparyb hamuje aktywność transporterów MATE1 i MATE2. Nie można wykluczyć zwiększenia stężenia osoczowego stosowanych w skojarzeniu leków będących substratami tych transporterów (np. metformina). Wydaje się, że główny metabolit leku (M1) nie powoduje hamowania aktywności P-gp, BCRP, BSEP, MRP2 ani MATE1/2. Niraparyb ani M1 nie hamują aktywności polipeptydu transportowego anionów organicznych 1B1 (OATP1B1) ani 1B3 (OATP1B3). W warunkach in vitro niraparyb wykazuje słabe działanie hamujące aktywność transportera kationów organicznych 1 (OCT1). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania niraparybu z substancjami czynnymi transportowanymi przez OCT1 (np. metformina). Niraparyb ani M1 nie powodują hamowania aktywności transportera anionów organicznych 1 (OAT1), 3 (OAT3) ani transportera kationów organicznych 2 (OCT2).

GSK Commercial Sp. z o.o.
ul. Rzymowskiego 53
02-697 Warszawa
22-576-90-00
pl.gsk.com