Zelboraf 240 mg tabletki powlekane

1 tabl. zawiera 240 mg wemurafenibu (koprecypitat wemurafenibu i octano-bursztynianu hypromelozy).

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinazy białkowej. Wemurafenib jest inhibitorem kinazy serynowo-treoninowej BRAF. Mutacje genu BRAF powodują konstytutywną aktywację białek BRAF, co może prowadzić do proliferacji komórki, przy nieobecności czynników wzrostu. Wemurafenib może silnie hamować kinazy BRAF z aktywującymi mutacjami w kodonie 600. Całkowita biodostępność preparatu jest nieznana. Wemurafenib po podaniu pojedynczej dawki 960 mg ulega wchłanianiu z medianą czasu T_max wynoszącą w przybliżeniu 4 h. Wemurafenib wykazuje znaczną zmienność parametrów pomiędzy pacjentami. Kumulacja leku występuje przy wielokrotnym podawaniu 2 razy na dobę. Pożywienie (posiłek bogaty w tłuszcze) zwiększa względną biodostępność pojedynczej dawki 960 mg. Wpływ pożywienia na ekspozycję w stanie stacjonarnym nie jest znany. Ciągłe przyjmowanie leku na pusty żołądek może doprowadzić do znacznego obniżenia ekspozycji w stanie stacjonarnym w porównaniu z przyjmowaniem leku z lub w krótkim czasie po posiłku. Sporadyczne przyjęcie leku na pusty żołądek na ograniczony wpływ na ekspozycje w stanie stacjonarnym. Ekspozycja na lek może być zmienna w zależności od składu, objętości i pH płynu w przewodzie pokarmowym, jak również nasilenia perystaltyki i czasu pasażu oraz składu żółci. W stanie stacjonarnym średnia ekspozycja na wemurafenib w osoczu jest stabilna przy 24 h odstępach między dawkami. Lek w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza w warunkach in vitro (>99%). W warunkach in vitro głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm wemurafenibu jest CYP3A4. U ludzi wykryto także metabolity sprzężone (glukuronidacja i glikolyzacja). Związek macierzysty był głównym (95%) związkiem występującym w osoczu. Szacunkowy T_0,5 wemurafenibu wynosi 51,6 h (zakres 29,8-119,5 h). Większość pochodnych wemurafenibu (94%) wydalana jest z kałem, a <1% z moczem.

Lek wskazany jest w monoterapii dorosłych chorych na nieresekcyjnego lub z przerzutami czerniaka, wykazującego mutację BRAF V600.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych dotyczących stosowania wemurafenibu u kobiet w okresie ciąży. Nie wykazano działania teratogennego wemurafenibu na szczurze lub królicze zarodki/płody. W badaniach na zwierzętach wykazano, że wemurafenib przekracza barierę łożyskową i może mieć szkodliwy wpływ na płód, gdy jest podawany kobiecie w ciąży. Wemurafenibu nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że prawdopodobne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia oraz przez przynajmniej 6 mies. po jego zakończeniu. Wemurafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Nie wiadomo, czy wemurafenib przenika do mleka kobiecego. Należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia wemurafenibem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach oceniających wpływ wemurafenibu na płodność. W badaniach dotyczących toksyczności wielokrotnego podania leku u szczurów i psów nie uzyskano histopatologicznych zmian w narządach rozrodczych samców i samic.

Doustnie. Leczenie wemurafenibem powinno zostać zainicjowane i nadzorowane przez wykwalifikowanego lekarza specjalistę posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu obecność mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych. Zalecana dawka wynosi 960 mg (4 tabl.) 2 razy na dobę (równowartość dobowej dawki wynoszącej 1920 mg). Lek można przyjmować z pokarmem lub bez, jednak należy unikać stałego przyjmowania obu dziennych dawek na pusty żołądek. Leczenie wemurafenibem powinno być prowadzone do momentu progresji nowotworu lub wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, można ją przyjąć do 4 h przed kolejną, aby zachować schemat podawania preparatu 2 razy na dobę. Nie należy przyjmować obu dawek w tym samym czasie. W przypadku występowania wymiotów po podaniu wemurafenibu pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki leku - należy kontynuować leczenie bez modyfikacji. Dostosowanie dawkowania. W przypadku dostosowywania dawkowania nie zaleca się zmiany dawkowania na dawkę mniejszą niż 480 mg 2 razy na dobę. Modyfikacja dawkowania w oparciu o stopień działań niepożądanych (CTC-AE). Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane): kontynuacja stosowania leku w dawce 960 mg 2 razy na dobę. Stopień 2 (nietolerowane) lub stopień 3: pierwsze wystąpienie jakiegokolwiek działania niepożądanego stopnia 2. lub 3. - przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia 0-1; wznowić podawanie leku w dawce 720 mg 2 razy na dobę (lub 480 mg 2 razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszana); drugie wystąpienie jakiegokolwiek działania niepożądanego stopnia 2. lub 3. lub utrzymywanie się go po przerwaniu leczenia - przerwać leczenie do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia 0-1; wznowić podawanie leku w dawce 480 mg 2 razy na dobę (lub zakończyć leczenie, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg 2 razy na dobę); trzecie wystąpienie jakiegokolwiek działania niepożądanego stopnia 2. lub 3. lub utrzymywanie go się po drugim zmniejszeniu dawki - zakończyć leczenie. Stopień 4: pierwsze wystąpienie jakiegokolwiek działania niepożądanego stopnia 4 - zakończyć leczenie lub przerwać leczenie wemurafenibem do uzyskania złagodzenia objawów do stopnia 0-1; wznowić podawanie leku w dawce 480 mg 2 razy na dobę (lub zakończyć leczenie, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg 2 razy na dobę); drugie wystąpienie jakiegokolwiek działania niepożądanego stopnia 4 lub utrzymywanie go się po pierwszym zmniejszeniu dawki - zakończyć leczenie. Modyfikacja dawkowania w oparciu o wydłużenie odstępu QT. QTc >500 ms przed leczeniem - nie zaleca się leczenia. QTc >500 ms i jednocześnie odstęp QTc wydłużył się o ponad 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia - zakończyć leczenie. Pierwsze wystąpienie QTc >500 ms podczas leczenia i odstęp QTc wydłużył się o mniej niż 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia - tymczasowo przerwać leczenie aż QTc zmniejszy się poniżej 500 ms; wznowić podawanie leku w dawce 720 mg 2 razy na dobę (lub 480 mg 2 razy na dobę, jeśli dawka była już zmniejszana). Drugie wystąpienie QTc >500 ms podczas leczenia i odstęp QTc wydłużył się o mniej niż 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia - tymczasowo przerwać leczenie aż QTc zmniejszy się poniżej 500 ms; wznowić podawanie leku w dawce 480 mg 2 razy na dobę (lub zakończyć leczenie, jeśli dawka była już zmniejszana do 480 mg 2 razy na dobę). Trzecie wystąpienie QTc >500 ms podczas leczenia i odstęp QTc wydłużył się o mniej niż 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia - zakończyć leczenie. Jeśli u pacjenta wystąpi rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC), zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić zwiększone narażenie i należy ich uważnie monitorować. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności wemurafenibu u dzieci <18 lat. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności wemurafenibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijać wodą. Nie należy ich żuć ani rozkruszać.

Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem należy potwierdzić za pomocą zwalidowanego testu występowanie mutacji BRAF V600 w komórkach nowotworowych pacjenta. Nie określono skuteczności oraz bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z nowotworem, w którym wykryto rzadkie mutacje BRAF V600 E inne niż BRAF V600E i V600K. Nie należy stosować wemurafenibu u pacjentów z czerniakiem bez mutacji BRAF. U pacjentów, u których doszło do ciężkiej reakcji nadwrażliwości lub ciężkich reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół DRESS) należy ostatecznie zakończyć leczenie wemurafenibem. U pacjentów poddawanych naświetlaniu przed, w czasie i po leczeniu w emurafenibem. Nasilenie toksyczności radioterapii. Zgłaszano przypadki nawrotu objawów popromiennych lub zwiększenie wrażliwości na radioterapię. Większość przypadków dotyczyła powikłań skórnych, ale obserwowano także powikłania dotyczące narządów wewnętrznych, zakończone zgonem pacjenta. Należy zachować ostrożność, stosując wemurafenib jednocześnie lub sekwencyjnie z radioterapią. Nie zaleca się leczenia wemurafenibem u pacjentów z niemożliwymi do wyrównania zaburzeniami elektrolitowymi (w tym z zaburzeniami stężenia magnezu), zespołem wydłużonego QT lub u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Przed rozpoczęciem leczenia wemurafenibem, po 1. mies. leczenia i po zmianie dawkowania należy wykonać u wszystkich pacjentów EKG oraz zbadać stężenia elektrolitów (w tym magnezu). Dalszą obserwację, co miesiąc przez pierwsze 3 mies. leczenia a następnie co 3 mies. lub częściej, jeżeli istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się w szczególności u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia wemurafenibem u pacjentów z odstępem QTc powyżej 500 ms. Jeżeli w trakcie leczenia odstęp QT przekroczy 500 ms, należy czasowo przerwać leczenie wemurafenibem, wyrównać zaburzenia elektrolitowe (w tym magnezu) i skontrolować sercowe czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmia). Po zmniejszeniu odstępu QTc poniżej 500 ms, należy wznowić leczenie mniejszą dawką leku, zgodnie z danymi z pola "Dawkowanie". Zaleca się zakończenie leczenia wemurafenibem, jeżeli jednocześnie odstęp QTc wynosi powyżej 500 ms i wydłużył się o ponad 60 ms w porównaniu z wartościami sprzed leczenia. W trakcie leczenia pacjentów należy rutynowo obserwować w celu wykrycia reakcji ocznych (zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki i niedrożność żył siatkówki). Ze względu na ryzyko wystąpienia raka kolczystokomórkowego skóry (cuSCC) zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia poddać wszystkich pacjentów ocenie dermatologicznej oraz rutynowo monitorować w czasie trwania leczenia. Wszystkie podejrzane zmiany skórne należy usuwać, materiał poddać ocenie dermatopatologicznej, a leczenie prowadzić zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Co miesiąc w czasie leczenia oraz do 6 mies. po jego zakończeniu należy badać pacjenta celem wykrycia cuSCC. U pacjentów, u których doszło do rozwoju cuSCC, zaleca się kontynuowanie leczenia bez modyfikacji dawki wemurafenibu. Pacjentów należy monitorować przez okres 6 mies. od zakończenia leczenia wemurafenibem lub do momentu rozpoczęcia kolejnego leczenia przeciwnowotworowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności informowania lekarza o wystąpieniu jakichkolwiek zmian skórnych. Odnotowano przypadki występowania raka płaskonabłonkowego w innej lokalizacji niż skóra (non-cuSCC) u pacjentów otrzymujących wemurafenib. Pacjentów należy poddać badaniu głowy i szyi, obejmującemu przynajmniej wzrokową ocenę błony śluzowej jamy ustnej oraz ocenę palpacyjną węzłów chłonnych, przed rozpoczęciem leczenia oraz co 3 mies. w trakcie leczenia. Ponadto, u pacjentów należy wykonywać badanie klatki piersiowej metodą tomografii komputerowej przed rozpoczęciem leczenia oraz co 6 mies. w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem i po zakończeniu leczenia, lub gdy istnieją ku temu wskazania kliniczne, zaleca się wykonanie badania odbytu i badania narządów miednicy (u kobiet). Po przerwaniu leczenia wemurafenibem, pacjenta należy monitorować w kierunku rozwoju non-cuSCC przez okres do 6 mies. lub do momentu rozpoczęcia innego leczenia przeciwnowotworowego. W razie nieprawidłowych wyników badań należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia nowych pierwotnych ognisk czerniaka należy prowadzić monitorowanie w celu wykrycia zmian skórnych, jak opisano powyżej dla cuSCC. Postępowanie w przypadku nowych pierwotnych ognisk czerniaka obejmowało wycięcie zmiany, a pacjenci kontynuowali leczenie bez modyfikacji dawki leku. Wemurafenib może powodować progresję nowotworów związanych z mutacją RAS - należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem wemurafenibu u pacjentów z uprzednio występującymi lub współistniejącymi nowotworami związanymi z mutacją RAS. U pacjentów stosujących wemurafenib występowało zapalenie trzustki - należy podjąć szybką diagnostykę bólów brzucha o niejasnej przyczynie (łącznie z pomiarem aktywności amylazy i lipazy); pacjenci kontynuujący leczenie wemurafenibem po epizodzie zapalenia trzustki wymagają ścisłej kontroli. Ze względu na ryzyko wystąpienia uszkodzenia wątroby (w tym ciężkiego uszkodzenia wątroby), przed rozpoczęciem leczenia oraz co miesiąc w trakcie leczenia, lub częściej, jeżeli istnieją wskazania kliniczne należy sprawdzać aktywność enzymów wątrobowych (aminotransferaz i fosfatazy zasadowej) oraz stężenie bilirubiny. W razie nieprawidłowych wyników należy zmniejszyć dawkę leku, czasowo przerwać leczenie lub trwale zakończyć leczenie. U pacjentów leczonych wemurafenibem opisywano toksyczne działanie na nerki, od zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek i ostrej martwicy cewek nerkowych. Należy oznaczyć stężenie kreatyniny w osoczu przed rozpoczęciem leczenia i monitorować w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby spowodowanym przerzutami do tego narządu, bez towarzyszącej hiperbilirubinemii, można obserwować zgodnie z ogólnymi zaleceniami. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby (może wystąpić zwiększone narażenie) - konieczna jest więc ścisła obserwacja, zwłaszcza po pierwszych kilku tyg. leczenia, ponieważ w dłuższym okresie czasu (kilka tyg.) może dojść do kumulacji leku. Ponadto, co miesiąc przez pierwsze 3 mies. pacjentów należy poddać badaniu EKG. Wemurafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek; pacjentów należy uważnie monitorować. Ze względu na występowanie nadwrażliwości na światło należy zalecić wszystkim pacjentom unikanie ekspozycji na światło słoneczne w trakcie leczenia wemurafenibem (pacjenci powinni nosić odzież ochronną oraz stosować filtry przeciwsłoneczne o szerokim zakresie ochrony UVA/UVB oraz balsamy do ust o wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej ≥30, kiedy przebywają na zewnątrz). W razie wystąpienia nadwrażliwości na światło stopnia 2. (brak tolerancji) lub wyższego, zaleca się modyfikację dawki leku. Podczas stosowania leku zgłaszano przypadki przykurczu Dupuytrena i włókniakowatości rozcięgna podeszwowego; w większości przypadków ich nasilenie oceniano na stopień 1 lub 2, ale w przypadki przykurczu Dupuytrena zgłaszano także ciężkie przypadki, prowadzące do niepełnosprawności. Interakcje. Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na leki metabolizowane głównie przez CYP1A2 i zmniejszać ekspozycję osoczową na leki metabolizowane głównie przez CYP3A4. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 i CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym. Przed zastosowaniem razem z wemurafenibem należy rozważyć modyfikację dawkowania dla leków metabolizowanych głównie przez CYP1A2 lub CYP3A4 na podstawie ich okna terapeutycznego. Należy zachować ostrożność oraz rozważyć dodatkowe kontrolowanie wskaźnika INR w przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i warfaryny. Wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową na preparaty, które są substratami glikoproteiny P (P-gp); należy zachować ostrożność, przy jednoczesnym podawaniu z substratami P-gp. W przypadku jednoczesnego stosowania wemurafenibu i substratów glikoproteiny P z wąskim indeksem terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren) można rozważyć zmniejszenie dawki i (lub) dodatkowe monitorowanie stężenia leku. Należy w miarę możliwości unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4, P-gp i glukuronidacji (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny (hiperycyna), które mogą prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na wemurafenib. Należy zachować ostrożność w przypadku podawania wemurafenibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/P-gp. Należy dokładnie obserwować pacjenta pod względem bezpieczeństwa leczenia i odpowiednio dostosowywać dawkę, o ile jest to wskazane klinicznie. Należy rozważyć alternatywne leczenie o mniejszym potencjale indukującym, aby utrzymać skuteczność wemurafenibu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ipilimumabu i wemurafenibu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie reakcje alergiczne
W przypadku wystąpienia któregokolwiek z poniższych objawów:
- obrzęk twarzy, warg lub języka;
- trudności w oddychaniu;
- wysypka;
 - omdlenie;
należy natychmiast skontaktować się z lekarzem. Nie należy przyjmować kolejnych dawek leku
Zelboraf do momentu rozmowy z lekarzem.

U pacjentów poddawanych naświetlaniom przed, w czasie lub po terapii lekiem Zelboraf może
wystąpić nasilenie działań niepożądanych radioterapii. Działania niepożądane mogą dotyczyć
organów/narządów poddawanych naświetlaniom, takich jak skóra, przełyk, pęcherz, wątroba, odbyt i
płuca.
Należy natychmiast poinformować lekarza, jeżeli wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
- wysypka na skórze, pęcherze, łuszczenie lub odbarwienie skóry;
- duszność, której może towarzyszyć kaszel, gorączka lub dreszcze (zapalenie płuc);
- trudności w połykaniu lub ból podczas połykania, bóle w klatce piersiowej, zgaga lub kwaśny
  refluks (zapalenie przełyku).

Należy skontaktować się z lekarzem jak tylko będzie to możliwe, w razie zauważenia
jakichkolwiek zmian na skórze.

Poniżej wymieniono działania niepożądane według ich częstości występowania:

Działania niepożądane występujące bardzo często (u więcej niż 1 na 10 osób):
- wysypka, świąd, sucha lub łuszcząca skóra;
- zmiany skórne, w tym brodawki;
- rodzaj raka skóry (rak kolczystokomórkowy skóry);
- zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej (zaczerwienienie, łuszczenie skóry lub
  występowanie pęcherzy na rękach i stopach);
- oparzenie słoneczne, nadwrażliwość na światło słoneczne;
- zmniejszenie apetytu;
- ból głowy;
- zmiany smaku;
- biegunka;
- zaparcia;
- nudności, wymioty;
- łysienie;
- bóle stawów lub mięśni, bóle mięśniowo-kostne;
- bóle kończyn;
- ból pleców;
- uczucie zmęczenia;
- zawroty głowy;
- gorączka;
- obrzęki najczęściej w obrębie nóg (obrzęki obwodowe);
- kaszel.

Działania niepożądane występujące często (nie częściej niż 1 na 10 osób):
- rodzaje raka skóry (rak podstawnokomórkowy, nowe pierwotne ognisko czerniaka);
- pogrubienie tkanek pod wewnętrzną stroną dłoni, które może powodować zagięcie palców do
  wewnątrz dłoni; w ciężkich przypadkach może prowadzić do niepełnosprawności;
- zapalenie oka (zapalenie naczyniówki oka);
- porażenie nerwu twarzowego (postać porażenia twarzy, które jest często odwracalne);
- uczucie mrowienia i pieczenia rąk i stóp;
- zapalenie stawów;
- zapalenie cebulek włosów;
- utrata masy ciała;
- zapalenie naczyń krwionośnych;
- zaburzenia dotyczące nerwów, mogące powodować ból, utratę czucia oraz (lub) osłabienie mięśni
  (neuropatie obwodowe);
- nieprawidłowe wyniki testów oceniających czynność wątroby (zwiększenie aktywności
  aminotransferazy alaninowej, fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny);
- zmiany w aktywności elektrycznej serca (wydłużenie odstępu QT);
- zapalenie tkanki tłuszczowej położonej pod skórą;
- nieprawidłowe wyniki badań krwi pozwalające ocenić czynność nerek (zwiększenie stężenia
  kreatyniny);
- nieprawidłowe wyniki testów oceniających czynność wątroby (zwiększenie aktywności gamma-
  glutamylotransferazy);
- zmniejszenie liczby krwinek białych (neutropenia);
- mała liczba płytek krwi (trombocytopenia).

Działania niepożądane występujące niezbyt często (nie częściej niż u 1 na 100 osób):
- reakcje alergiczne obejmujące obrzęk twarzy oraz trudności w oddychaniu;
- zahamowanie przepływu krwi w części oka (niedrożność żyły siatkówki);
- zapalenie trzustki;
- nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych oceniających czynność wątroby lub uszkodzenie
  wątroby, w tym ciężkie uszkodzenie wątroby, kiedy wątroba nie może spełniać wszystkich swoich
  funkcji;
- rodzaj nowotworu (rak płaskonabłonkowy w innej lokalizacji niż skóra);
- pogrubienie głębokich tkanek pod podeszwami stóp, które w ciężkich przypadkach może
  prowadzić do niepełnosprawności;

Rzadko (mogą wystąpić u 1 na 1000 osób)
- Pogorszenie istniejącej uprzednio choroby nowotworowej z mutacją RAS (przewlekłej białaczki
  mielomonocytowej, gruczolakoraka trzustki).
- Rodzaj ciężkiej reakcji skórnej charakteryzującej się wysypką z towarzyszącą gorączką i
  zapaleniem narządów wewnętrznych, takich jak wątroba i nerka
- choroba zapalna ogbejmująca głównie skórę, płuca i oczy (sarkoidoza)
- Uszkodzenia nerek charakteryzujące się stanem zapalnym (ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)
  lub uszkodzeniem cewek nerkowych (ostra martwica cewek nerkowych).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Badania in vivo u pacjentów z rozsianym czerniakiem wykazały, że wemurafenib jest umiarkowanym inhibitorem CYP1A2 i induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP1A2 o wąskim oknie terapeutycznym (np. agomelatyna, alosetron, duloksetyna, melatonina, ramelteon, takryna, tyzanidyna, teofilina) nie jest zalecane. Jeśli skojarzenie takie jest konieczne, należy zachować ostrożność, ponieważ wemurafenib może zwiększać ekspozycję osoczową leków będących substratami CYP1A2. Można rozważyć zmniejszenie dawki jednocześnie podawanego leku będącego substratem CYP1A2, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Jednoczesne podawanie wemurafenibu zwiększyło ekspozycję osoczową (AUC) kofeiny (substrat CYP1A2) 2,6-krotnie. Wemurafenib zwiększył C_max 2,2-krotnie oraz AUC 4,7-krotnie tyzanidyny w pojedynczej dawce 2 mg (substrat CYP1A2). Nie zaleca się równoczesnego stosowania wemurafenibu z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4,o wąskim oknie terapeutycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy wziąć pod uwagę, że wemurafenib może zmniejszać stężenia substratów CYP3A4 w osoczu, a tym samym ich skuteczność może być zmniejszona. W związku z tym skuteczność tabletek antykoncepcyjnych metabolizowanych przez CYP3A4, stosowanych jednocześnie z wemurafenibem może być zmniejszona. Należy rozważyć dostosowanie dawki substratów CYP3A4 o wąskim oknie terapeutycznym, jeśli jest to klinicznie wskazane. W badaniu klinicznym jednoczesne podawanie wemurafenibu zmniejszyło AUC midazolamu (substrat CYP3A4) średnio o 39% (max. o 80%). In vitro obserwowano nieznaczną indukcję enzymów CYP2B6 przez wemurafenib przy stężeniu wemurafenibu 10 µM. Obecnie nie wiadomo, czy wemurafenib przy stężeniu osoczowym równym 100 µM obserwowanym u pacjentów w stanie stacjonarnym (ok. 50 µg/ml) może obniżać stężenie w osoczu innych równocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez układ CYP2B6, takich jak bupropion. Jednoczesne podanie wemurafenibu spowodowało zwiększenie AUC S-warfaryny o 18% (substrat CYP2C9). Należy zachować ostrożność i rozważyć dodatkowe monitorowanie INR, gdy wemurafenib stosuje się jednocześnie z warfaryną. W badaniach in vitro wemurafenib hamował CYP2C8 - nie można wykluczyć ryzyka klinicznie istotnego wpływu na jednocześnie podawane substraty CYP2C8. Jednoczesne podawanie substratów CYP2C8 o wąskim oknie terapeutycznym należy wykonywać z ostrożnością, ponieważ wemurafenib może zwiększyć ich stężenia. Z uwagi na długi T_0,5 wemurafenibu, pełny wpływ hamujący na działanie innego równocześnie stosowanego leku może nie być widoczny przed 8. dniem stosowania wemurafenibu. Po zaprzestaniu stosowania wemurafenibu konieczny może być okres 8 dni przerwy w celu uniknięcia interakcji z kolejnym lekiem. U pacjentów stosujących wemurafenib zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii. U większości pacjentów stosowano schemat naświetlań w dawkach ≥2 Gy/dzień (hipofrakcjonowanie). Wemurafenib jest inhibitorem transporterów wypływu, glikoproteiny P (P-gp) i BCRP - białko oporności raka piersi. Należy zachować ostrożność stosując wemurafenib równocześnie z substratami P-gp (np. aliksiren, ambrisentan, kolchicyna, eteksylan dabigatranu, digoksyna, ewerolimus, feksofenadyna, lapatynib, marawirok, nilotynib, pozakonazol, ranolazyna, sirolimus, sitagliptyna, talinolol, topotekan) i można rozważyć zmniejszenie dawki stosowanego równocześnie leku, jeśli istnieją wskazania kliniczne. Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie stężenia leku w przypadku substratów glikoproteiny P z wąskim indeksem terapeutycznym (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu, aliskiren). Wpływ wemurafenibu na leki, które są substratami BCRP jest nieznany. Nie można wykluczyć, że wemurafenib może zwiększać ekspozycję na leki transportowane przez BCRP (np. metotreksat, mitoksantron, rosuwastatyna). Wiele leków przeciwnowotworowych jest substratami BCRP, dlatego istnieje teoretyczne ryzyko wystąpienia interakcji z wemurafenibem. Możliwy wpływ wemurafenibu na inne transportery jest obecnie nieznany. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub induktorów albo inhibitorów/induktorów aktywności białka transportującego może zmieniać stężenia wemurafenibu. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 960 mg wemurafenibu i ryfampicyny, znacząco zmniejszyła się osoczowa ekspozycja wemurafenibu o ok. 40%. Badania in vitro wykazały, że wemurafenib jest substratem transporterów pomp lekowych P-gp i BCRP. nie wiadomo czy werumafenib jest substratem także dla innych białek transportujących. Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub induktorów albo inhibitorów/induktorów aktywności białka transportującego może zmieniać stężenia wemurafenibu. Jednoczesne podawanie itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4/P-gp zwiększało AUC wemurafenibu w stanie stacjonarnym o ok. 40%. Należy zachować ostrożność podczas stosowania wemurafenibu w skojarzeniu z silnymi inibitorami CYP3A4, glukuronidacji i (lub) białek transportujących (np. rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, posakonazol, nefazodon, atazanawir). Należy dokładnie obserwować pacjenta i w razie konieczności, odpowiednio dostosowywać dawkę. Jednoczesne stosowanie silnych induktorów glikoproteiny P (P-gp), glukuronidacji i (lub) CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina lub dziurawiec zwyczajny) może spowodować niepełną ekspozycję na wemurafenib i należy tego unikać. Wpływ induktorów i inhibitorów P-gp i BCRP na ekspozycję na wemurafenib jest nieznany. Nie można wykluczyć, że na parametry farmakokinetyczne wemurafenibu oddziałują leki, które hamują lub wpływają na P-gp (np. werapamil, cyklosporyna, rytonawir, chinidyna, itrakonazol) lub na BCRP (np. cyklosporyna, gefitynib).

Roche Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 28
02-672 Warszawa
22-345-18-88
[email protected]
www.roche.pl