Zenofor SR 500 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 500 mg, 750 mg lub 1000 mg chlorowodorku metforminy.

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy pochodnych biguanidu. Metformina zmniejsza stężenie glukozy na czczo i po posiłkach. Nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. Metformina zmniejsza podstawową hiperinsulinemię, a w połączeniu z insuliną zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę. Metformina wykazuje działania przeciwcukrzycowe w następujących mechanizmach: zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie; ułatwia obwodowy wychwyt i wykorzystanie glukozy, częściowo poprzez zwiększenie działania insuliny. Metformina zmienia obrót glukozy w jelitach: zwiększa się wchłanianie z krążenia i zmniejsza wchłanianie z pożywienia. Dodatkowe mechanizmy przypisywane jelitom obejmują zwiększenie uwalniania glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1) i zmniejszenie resorpcji kwasów żółciowych. Metformina zmienia mikrobiom jelitowy. Metformina może poprawić profil lipidowy u osób z hiperlipidemią. W badaniach klinicznych stosowanie metforminy wiązało się z utrzymaniem masy ciała lub z niewielką utratą masy ciała. Metformina jest aktywatorem kinazy białkowej monofosforanu adenozyny (AMPK) i zwiększa zdolność transportową wszystkich typów błonowych transporterów glukozy (GLUTs). Po doustnym podaniu leku w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu wchłanianie metforminy jest znacznie wolniejsze niż po podaniu tabl. o natychmiastowym uwalnianiu, a C_max występuje po 7 h. Po pojedynczej doustnej dawce 2000 mg tabletek dla metforminy o przedłużonym uwalnianiu wartość AUC jest zbliżona do wartości występującej po podawaniu 2 razy na dobę tabletek 1000 mg metforminy o natychmiastowym uwalnianiu. Skład posiłku nie ma wpływu na wchłanianie metforminy z postaci o przedłużonym uwalnianiu. Po wielokrotnym podawaniu metforminy w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu, w dawce do 2000 mg, nie zaobserwowano kumulacji leku. Po jednorazowym podaniu doustnym jednej tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierającej 1000 mg metforminy po posiłku, średnie C_max metforminy w osoczu występuje średnio po ok. 5 h (zakres 4-10 h). Wiązanie leku z białkami osocza jest nieznaczne. Metformina przenika do erytrocytów. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi przedział dystrybucji. Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Po podaniu dawki doustnej pozorny końcowy T_0,5 wynosi ok. 6,5 h.  W przypadku zaburzenia czynności nerek T_0,5 w fazie eliminacji jest dłuższy.

Leczenie cukrzycy typu 2 u dorosłych, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, gdy za pomocą diety i ćwiczeń fizycznych nie można uzyskać odpowiedniej kontroli glikemii. Lek może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub z insuliną.

Nadwrażliwość na chlorowodorek metforminy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Każdy rodzaj ostrej kwasicy metabolicznej (takiej jak kwasica mleczanowa, cukrzycowa kwasica ketonowa). Cukrzycowy stan przedśpiączkowy. Ciężka niewydolność nerek (GFR <30 ml/min). Jakikolwiek ostry stan, mogący spowodować zaburzenia czynności nerek, taki jak: odwodnienie, ciężkie zakażenie, wstrząs. Choroba, która może spowodować niedotlenienie tkanek (w szczególności choroba o ostrym przebiegu lub zaostrzenie choroby przewlekłej), taka jak: niewyrównana niewydolność serca, niewydolność oddechowa, niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego, wstrząs. Niewydolność wątroby, ostre zatrucie alkoholem, alkoholizm.

Niekontrolowana hiperglikemia w fazie prekoncepcyjnej i w czasie ciąży wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, utraty ciąży, nadciśnienia wywołanego ciążą, stanu przedrzucawkowego i śmiertelności okołoporodowej. Ważne jest, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi jak najbardziej zbliżone do prawidłowego przez cały okres ciąży, by zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z hiperglikemią u matki i jej dziecka. Metformina przenika przez łożysko w stężeniach, które mogą być tak wysokie, jak stężenia u matki. Duża ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (ponad 1000 ujawnionych przypadków) z badania kohortowego opartego na rejestrze i opublikowanych danych (metaanalizy, badania kliniczne i rejestry) nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad wrodzonych ani toksyczności dla płodu/noworodka po ekspozycji na metforminę w fazie prekoncepcyjnej i (lub) w czasie ciąży. Istnieją ograniczone i niejednoznaczne dowody wpływu metforminy na długoterminowe wyniki dotyczące masy ciała dzieci narażonych w okresie życia płodowego. Wydaje się, że metformina nie wpływa na rozwój motoryczny i społeczny u dzieci w wieku do 4 lat, które były narażone na metforminę w okresie życia płodowego, chociaż dane dotyczące długoterminowych wyników są ograniczone. Jeśli jest to klinicznie konieczne, stosowanie metforminy można rozważyć w czasie ciąży i w fazie prekoncepcyjnej jako uzupełnienie leczenia insuliną lub alternatywę dla insuliny. Metformina przenika do mleka ludzkiego. Nie obserwowano działań niepożądanych u karmionych piersią noworodków/niemowląt. Z uwagi na dostępność jedynie ograniczonych danych, nie zaleca się stosowania metforminy w trakcie karmienia piersią. Decyzję o tym, czy przerwać karmienie piersią, należy podjąć po rozważeniu korzyści wynikających z karmienia piersią i potencjalnego ryzyka występowania działań niepożądanych u dziecka. Nie stwierdzono wpływu metforminy na płodność samców ani samic szczura stosując metforminę w dawkach do 600 mg/kg mc./dobę, czyli w dawkach około 3 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki dobowej u człowieka, porównując dawki w przeliczeniu na powierzchnię ciała.

Doustnie. Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥90 ml/min). Monoterapia w leczeniu cukrzycy typu 2 i leczenie skojarzone z innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi: zazwyczaj dawka początkowa to 1 tabl. o przedłużonym uwalnianiu zawierająca 500 mg metforminy stosowana raz na dobę, przyjmowana z wieczornym posiłkiem. Po 10 - 15 dniach należy dostosować dawkę na podstawie pomiaru stężenia glukozy we krwi. Stopniowe zwiększanie dawki może poprawić tolerancję leku w przewodzie pokarmowym. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 2000 mg metforminy przyjmowana z wieczornym posiłkiem. Dawkę należy zwiększać o 500 mg w odstępach co 10-15 dni do maksymalnej dawki 2000 mg raz na dobę, przyjmowanej z wieczornym posiłkiem. Jeśli po zastosowaniu leku w dawce 2000 mg raz na dobę nie uzyska się właściwej kontroli stężenia glukozy, należy rozważyć podawanie leku w dawce 1000 mg 2 razy na dobę, przy czym obie dawki należy przyjmować z posiłkiem. Jeśli nadal nie uzyska się kontroli glikemii, można zmienić leczenie pacjenta na stosowanie standardowej tabletki metforminy w maksymalnej dawce 3000 mg na dobę. W przypadku pacjentów uprzednio leczonych metforminą w tabletkach, początkowa dawka leku powinna odpowiadać dobowej dawce metforminy w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu. W przypadku pacjentów przyjmujących uprzednio tabletki metforminy w dawce powyżej 2000 mg na dobę, nie zaleca się zamiany na metforminę w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu. W przypadku planowanej zmiany z innego doustnego leku przeciwcukrzycowego należy odstawić ten lek i rozpocząć podawanie metforminy w postaci tabl. o przedłużonym uwalnianiu w dawce określonej powyżej. Preparat jest przeznaczony dla pacjentów, którzy są już leczeni metforminą w tabletkach (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu). Dawka preparatu powinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy (o przedłużonym lub natychmiastowym uwalnianiu), do maksymalnej dawki 1500 mg podawanej z wieczornym posiłkiem. Po 10 – 15 dniach zaleca się sprawdzenie, czy dawka preparatu, jest odpowiednia na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi. Leczenie skojarzone z insuliną. Metformina i insulina mogą być stosowane w leczeniu skojarzonym w celu osiągnięcia lepszej kontroli stężenia glukozy we krwi. Zwykle początkowa dawka metforminy to 1 tabl. zawierająca 500 mg raz na dobę, natomiast dawkę insuliny dostosowuje się na podstawie wyników badania stężenia glukozy we krwi. W przypadku pacjentów leczonych już metforminą i insuliną w terapii skojarzonej, dawka preparatu powinna być równoważna dobowej dawce tabletek metforminy, maksymalnie do 1500 mg podawanej z wieczornym posiłkiem, podczas gdy dawkę insuliny dostosowuje się na podstawie wyników pomiarów stężenia glukozy we krwi. Szczególne grupy pacjentów. Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia metforminą, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3-6 mies. GFR 60-89 ml/min: całkowita maksymalna dawka dobowa - 2000 mg, można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek; GFR 45-59 ml/min: całkowita maksymalna dawka dobowa - 2000 mg, przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej, dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej; GFR 30-44 ml/min: całkowita maksymalna dawka dobowa - 1000 mg, przed rozważaniem rozpoczęcia leczenia metforminą, należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej, dawka początkowa nie jest większa niż połowa dawki maksymalnej; GFR <30 ml/min - metformina jest przeciwwskazana. U pacjentów w podeszłym wieku dawkę metforminy należy dostosować na podstawie parametrów czynności nerek; podczas leczenia konieczna jest regularna ocena czynności nerek. Korzyści w zmniejszeniu ryzyka lub opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 2 u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się rozpoczynania stosowania metforminy u tych pacjentów. Ze względu na brak odpowiednich danych, leku nie należy stosować u dzieci. Sposób podania. Lek należy przyjmować z posiłkiem i połykać w całości popijając szklanką wody. W przypadku gdy lek stosowany jest raz na dobę, należy przyjmować go razem z wieczornym posiłkiem.

Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogorszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji metforminy, co zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej. W przypadku odwodnienia (ciężka biegunka lub wymioty, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) należy tymczasowo zaprzestać stosowania metforminy i zwrócić się do lekarza. U pacjentów leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie lekami, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie leków mogących wywołać kwasicę mleczanową. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia od wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi (<7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (>5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i stosunku mleczanów do pirogronianów. Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z GFR <30 ml/min i należy ją tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność nerek. Pacjenci z niewydolnością serca są bardziej narażeni na wystąpienie niedotlenienia i niewydolności nerek. Metformina może być stosowana u pacjentów ze stabilną, przewlekłą niewydolnością serca, jeżeli regularnie kontroluje się czynność serca i czynność nerek. Metformina jest przeciwwskazana u pacjentów z ostrą i niestabilną niewydolnością serca. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności terapeutycznej w zmniejszeniu ryzyka lub opóźnienia wystąpienia cukrzycy typu 2 u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie zaleca się rozpoczynania stosowania metforminy u tych pacjentów. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasicy mleczanowej. Należy przerwać stosowanie metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować jej przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna. Podawanie metforminy musi być przerwane bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 h po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna. Metformina może zmniejszać stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Ryzyko małego stężenia witaminy B₁₂ wzrasta wraz ze zwiększeniem dawki metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka, o których wiadomo, że powodują niedobór witaminy B₁₂. W przypadku podejrzenia niedoboru witaminy B₁₂ (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy monitorować stężenie witaminy B₁₂ w surowicy. Okresowe monitorowanie stężenia witaminy B₁₂ może być konieczne u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru witaminy B₁₂. Leczenie metforminą należy kontynuować tak długo, jak długo jest tolerowane i nie jest przeciwwskazane oraz należy zastosować odpowiednie leczenie uzupełniające niedobór witaminy B₁₂ zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Metformina stosowana w monoterpaii nie wywołuje hipoglikemii, ale zaleca się ostrożność, gdy jest stosowana w skojarzeniu z insuliną lub innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. pochodne sulfonylomocznika lub meglitynidy).

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może spowodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Ciężkie działania niepożądane

Należy zaprzestać stosowania leku Zenofor SR i natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się
do najbliższego szpitala, jeżeli u pacjenta wystąpi którykolwiek z objawów kwasicy mleczanowej,
bowiem stan ten może doprowadzić do śpiączki.
Objawy kwasicy mleczanowej obejmują:
• wymioty,
• ból brzucha (ból w jamie brzusznej),
• skurcze mięśni,
• ogólnie złe samopoczucie w połączeniu z silnym zmęczeniem,
• trudności z oddychaniem,
• zmniejszenie temperatury ciała i spowolnienie akcji serca.
Kwasica mleczanowa jest nagłym stanem zagrażającym życiu, w którym jest konieczne leczenie w
szpitalu.

Należy czasowo zaprzestać stosowania leku Zenofor SR, jeśli u pacjenta występują objawy
odwodnienia (znaczna utrata wody z organizmu), takie jak ciężkie wymioty, biegunka, gorączka,
narażenie na wysoką temperaturę lub jeśli pacjent pije mniej płynów niż zwykle. Należy zwrócić się do
lekarza o dokładniejsze instrukcje.

Lek Zenofor SR może powodować nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby oraz zapalenie
wątroby, co może skutkować żółtaczką (może wystąpić u maksymalnie 1 pacjenta na 10000). Jeśli u
pacjenta wystąpi zażółcenie oczu i (lub) skóry należy natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Inne możliwe działania niepożądane są wymienione według częstości występowania w następujący
sposób:

Bardzo często (może dotyczyć więcej niż 1 na 10 pacjentów):
• Biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lub utrata apetytu. Jeśli wystąpią takie objawy, nie
  należy przerywać przyjmowania tabletek, ponieważ objawy te zwykle ustępują po około
  2 tygodniach. Pomocne może być przyjmowanie tabletek z posiłkiem lub bezpośrednio po
  posiłku.

Często (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 pacjentów)
• Zaburzenia smaku.
• Zmniejszone lub małe stężenie witaminy B₁₂ we krwi (objawy mogą obejmować skrajne
  zmęczenie (znużenie), ból i zaczerwienienie języka (zapalenie języka), uczucie mrowienia
  (parestezje) lub bladą lub żółtą skórę). Lekarz może zlecić wykonanie kilku badań, aby znaleźć
  przyczynę objawów, ponieważ niektóre z nich mogą być również spowodowane cukrzycą lub
  innymi nie związanymi z cukrzycą problemami zdrowotnymi.

Bardzo rzadko (może dotyczyć nie więcej niż 1 na 10 000 pacjentów)
• Wysypka skórna, w tym zaczerwienienie, świąd i pokrzywka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: 22 49-21-301, fax: 22 49-21-309,
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi
podmiotu odpowiedzialnego.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Niezalecane jednoczesne stosowanie: alkohol - zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby; środki kontrastowe zawierające jod - stosowanie metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie wolno wznawiać jej stosowania przez co najmniej 48 h po badaniu, po czym można wznowić podawanie metforminy pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna (donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może prowadzić do niewydolności nerek, prowadząc do kumulacji metforminy i zwiększenia zagrożenia wystąpieniem kwasicy mleczanowej). Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania. Pewne leki mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) II, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich leków w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek. Leki o własnym działaniu hiperglikemizującym (np. glikokortykosteroidy (do podawania ogólnego i miejscowego) i sympatykomimetyki) - konieczne może być częstsze wykonywanie badania stężenia glukozy we krwi, szczególnie na początku leczenia; jeżeli jest to konieczne, w czasie leczenia tymi lekami oraz po ich odstawieniu należy zmodyfikować dawkę metforminy. Metformina jest substratem obu transporterów OCT1 i OCT2. Jednoczesne stosowanie metforminy z: inhibitorami OCT1 (takim jak werapamil) może zmniejszyć skuteczność metforminy; induktorami OCT1 (takim jak ryfampicyna) może zwiększyć wchłanianie z przewodu pokarmowego i skuteczność metforminy; inhibitorami OCT2 (takimi jak cymetydyna, dolutegrawir, ranolazyna, trymetoprim, wandetanib, izawukonazol) może zmniejszyć wydalanie metforminy przez nerki i prowadzić do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu; inhibitorami OCT1 i OCT2 (takimi jak kryzotynib, olaparyb) może wpłynąć na skuteczność i wydalanie metforminy przez nerki. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ w przypadku stosowania tych preparatów jednocześnie z metforminą stężenie metforminy w osoczu może się zwiększyć. W przypadku konieczności, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy, ponieważ inhibitory/induktory OCT mogą wpłynąć na skuteczność metforminy.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl