Zirabev 25 mg/ml konc. i rozp. do sporządzenia roztworu do infuzji

1 ml koncentratu zawiera 25 mg bewacyzumabu. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, przeciwciało monoklonalne. Bewacyzumab wiąże się z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), kluczowym mediatorem waskulogenezy i angiogenezy, hamując wiązanie VEGF z receptorami Flt-1 (VEGFR-1) i KDR (VEGFR-2) na powierzchni komórek śródbłonka. Neutralizacja biologicznej aktywności VEGF cofa nowopowstałe unaczynienie guza, normalizuje pozostające unaczynienie guza oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń w guzie, przez co hamuje wzrost guza. We wszystkich badaniach bewacyzumab był podawany w infuzji dożylnej. Szybkość infuzji ustalana była w zależności od tolerancji leku przez pacjenta, przy czym początkowy czas trwania infuzji wynosił 90 min. Farmakokinetyka bewacyzumabu była liniowa w przedziale dawek 1-10 mg/kg mc. Z oceny metabolizmu bewacyzumabu u królików po podaniu pojedynczej dawki dożylnej leku wynika, że jego profil metaboliczny jest zbliżony do oczekiwanego profilu natywnej cząsteczki IgG, która nie wiąże się z VEGF. Metabolizm i wydalanie bewacyzumabu są podobne do tych właściwych dla endogennej IgG, tj. następują głównie drogą rozkładu proteolitycznego przez organizm, w tym przez komórki śródbłonka. Nie zależą głównie od wydalania przez nerki lub wątrobę. Związanie się IgG z fragmentem Fc receptora chroni ją przez rozkładem komórkowym i wydłuża T_0,5. Zgodnie z modelem opartym na dwóch kompartmentach, T_0,5 w fazie eliminacji wynosił 18 dni dla typowej kobiety oraz 20 dni dla typowego mężczyzny.

Lek w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych fluoropirymidyny jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem okrężnicy lub odbytnicy. Terapia skojarzona leku z chemioterapią opartą o paklitaksel jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2) patrz ChPL. Terapia skojarzona lekiem z kapecytabiną jest wskazana jako leczenie pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z rozsianym rakiem piersi, u których inny rodzaj chemioterapii, w tym taksany lub antracykliny, nie został uznany za odpowiedni. Pacjenci, którzy otrzymali taksany lub antracykliny w ramach leczenia uzupełniającego w czasie ostatnich 12 miesięcy nie powinni być leczeni preparatem w skojarzeniu z kapecytabiną. W celu uzyskania dalszych informacji dotyczących statusu receptora HER2, patrz CHPL. Lek w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym zaawansowanym, z przerzutami lub nawrotowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca, o histologii innej niż w przeważającym stopniu płaskonabłonkowa. Lek w skojarzeniu z erlotynibem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym, zaawansowanym, przerzutowym lub nawrotowym niepłaskonabłonkowym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca z aktywującymi mutacjami w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Lek w skojarzeniu z interferonem alfa-2a jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym i (lub) rozsianym rakiem nerki. Lek w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych pacjentów z zaawansowanym (w stadium IIIB, IIIC i IV wg klasyfikacji FIGO Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa) rakiem jajnika, rakiem jajowodu i pierwotnym rakiem otrzewnej. Lek w skojarzeniu z karboplatyną i gemcytabiną lub w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwszym nawrotem wrażliwego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, u których nie stosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor VEGF. Lek w skojarzeniu z paklitakselem, topotekanem lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotem opornego na związki platyny raka jajnika, raka jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej, którzy otrzymali wcześniejnie więcej niż dwa schematy chemioterapii i u których niestosowano wcześniej bewacyzumabu ani innych inhibitorów VEGF lub leków działających na receptor VEGF. Lek w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną lub alternatywnie u pacjentek, które nie mogą być leczone związkami platyny, w skojarzeniu z paklitakselem i topotekanem, jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentek z przetrwałym, nawrotowym lub przerzutowym rakiem szyjki macicy.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Nadwrażliwość na produkty otrzymywane z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO) lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała. Ciąża.

Stosowanie bewacyzumabu jest przeciwwskazane w ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą w trakcie terapii stosować skuteczne metody antykoncepcyjne (także w okresie do 6 mies. po otrzymaniu ostatniej dawki leku).  Immunoglobuliny klasy IgG przenikają przez łożysko i zakłada się, że bewacyzumab hamuje angiogenezę u płodu, dlatego jest prawdopodobne, że podawanie bewacyzumabu podczas ciąży może spowodować poważne uszkodzenia u nienarodzonego dziecka. Nie wolno karmić piersią w trakcie terapii bewacyzumabem i w okresie przynajmniej 6 mies. od otrzymania ostatniej dawki bewacyzumabu. W badaniach oceniających toksyczność dawki powtarzanej na modelach zwierzęcych wykazano, że bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na płodność kobiet. W ramach badania III fazy dotyczącego leczenia uzupełniającego chorych na raka jelita grubego przeprowadzono dodatkowe badanie obejmujące kobiety przed menopauzą. Wykazano w nim częstsze występowanie nowych przypadków niewydolności jajników w grupie kobiet leczonych bewacyzumabem w porównaniu z grupą kontrolną. Po zaprzestaniu leczenia bewacyzumabem czynność jajników powróciła u większości pacjentek. Długoterminowy wpływ leczenia bewacyzumabem na płodność nie jest znany. Przed zastosowaniem leku u kobiety w wieku rozrodczym należy przedyskutować z pacjentką sposoby zachowania płodności.

Dożylnie. Podawanie leku musi być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Rak okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami (mCRC). Zalecana dawka to zarówno 5 mg/kg mc. lub 10 mg/kg mc. podawana co 2 tyg., jak i 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana co 3 tyg. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rozsiany rak piersi (mBC). Zalecane dawkowanie: 10 mg/kg mc. raz na 2 tyg. lub 15 mg/kg mc. raz na 3 tyg. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC). Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny. Bewacyzumab jest podawany jako uzupełnienie chemioterapii opartej na pochodnych platyny przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii do wystąpienia progresji choroby. Zalecana dawka bewacyzumabu wynosi 7,5 mg/kg mc. lub 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tyg. we wlewie dożylnym. U pacjentów z NSCLC zaobserwowano korzyści kliniczne zarówno po podaniu dawki 7,5 mg/kg mc. jak i 15 mg/kg mc. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z niepłaskonabłonkowym NSCLC z aktywującymi mutacjami w genie EGFR w skojarzeniu z erlotynibem. Przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem w skojarzeniu z erlotynibem należy wykonać badanie statusu mutacji w genie EGFR. Istotne jest, aby wybrać zwalidowaną (potwierdzoną) i rzetelną metodę, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich oznaczeń. Zalecana dawka bewacyzumabu stosowanego w skojarzeniu z erlotynibem to 15 mg/kg mc. podawane raz na 3 tyg. Zaleca się, aby leczenie bewacyzumabem w skojarzeniu z erlotynibem kontynuować do czasu progresji choroby. W celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania i sposobu podawania erlotynibu należy zapoznać się z pełnymi drukami informacyjnymi erlotynibu. Zaawansowany i (lub) rozsiany rak nerki (mRCC). Zalecane dawkowanie bewacyzumabu to 10 mg/kg mc. raz na 2 tyg. Zaleca się prowadzenie leczenia aż do wystąpienia progresji choroby zasadniczej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Rak jajnika, rak jajowodu i pierwotny rak otrzewnej. Leczenie pierwszego rzutu. Bewacyzumab jest stosowany łącznie z karboplatyną i paklitakselem przez maksymalnie 6 cykli leczenia, a następnie w monoterapii aż do progresji choroby lub przez maksymalnie 15 mies. lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności, zależnie od tego, które z tych zjawisk wystąpi wcześniej. Zalecana dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tyg. we wlewie dożylnym. Leczenie nawrotu choroby wrażliwej na związki platyny. Bewacyzumab jest stosowany w skojarzeniu albo z karboplatyną i gemcytabiną przez 6 do 10 cykli, albo w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 do 8 cykli, a następnie w monoterapii aż do stwierdzenia progresji choroby. Zalecana dawka bewacyzumabu to 15 mg/kg mc. raz na 3 tyg. Leczenie nawrotu choroby opornej na związki platyny. Bewacyzumab jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących leków - paklitakselem, topotekanem (podawany w odstępach tygodniowych) lub pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Zalecana dawka bewacyzumabu wynosi 10 mg/kg mc. co 2 tyg. W przypadku stosowania bewacyzumabu w skojarzeniu z topotekanem (podawanym w dniach 1-5, co 3 tyg.), zalecana dawka bewacyzumabu wynosi 15 mg/kg mc. co 3 tyg. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Rak szyjki macicy. Bewacyzumab jest stosowany w skojarzeniu z jednym z następujących schematów chemioterapii: paklitaksel z cisplatyną lub paklitaksel z topotekanem. Zalecana dawka bewacyzumabu to 15 mg/kg mc. podawana raz na 3 tyg. Zaleca się kontynuowanie leczenia do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma potrzeby modyfikowania dawek u pacjentów w wieku ≥65 lat. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leczenia u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bewacyzumabu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie ma wskazań do stosowania bewacyzumabu u dzieci i młodzieży w leczeniu raka okrężnicy, odbytnicy, piersi, płuca, jajnika, jajowodu, otrzewnej, szyjki macicy i nerki. Sposób podania. Pierwszą dawkę należy podać w 90-min wlewie dożylnym. W przypadku, gdy pacjent dobrze tolerował podanie leku, drugą dawkę można podać w postaci 60-min wlewu. Jeżeli i w tym przypadku tolerancja była dobra, kolejne wlewy mogą być podawane w ciągu 30 min. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Nie potrząsać fiolką. Nie zaleca się zmniejszania dawki leku w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli jest to wskazane, terapia powinna być trwale przerwana lub odłożona w czasie.

Perforacje żołądkowo-jelitowe i przetoki. Podczas terapii bewacyzumabem pacjenci mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia perforacji w obrębie żołądka, jelit i pęcherzyka żółciowego. Proces zapalny wewnątrz jamy brzusznej może być czynnikiem ryzyka perforacji żołądkowo-jelitowej u pacjentów z rozsianym rakiem okrężnicy lub odbytnicy, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas podawania leku tej grupie chorych. Wcześniejsza radioterapia jest czynnikiem ryzyka dla perforacji żołądkowo-jelitowych u pacjentek leczonych bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy, wszystkie pacjentki z perforacjami żołądkowo-jelitowymi były uprzednio poddawane radioterapii. Należy zakończyć terapię w przypadku wystąpienia u pacjenta perforacji żołądkowo-jelitowej. Pacjentki leczone bewacyzumabem z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy są narażone na większe ryzyko powstawania przetoki pomiędzy pochwą a przewodem pokarmowym. Uprzednia radioterapia jest istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Wszystkie pacjentki z przetokami pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą były uprzednio poddawane radioterapii. Wznowa nowotworu w obszarach poddawanych radioterapii jest dodatkowym istotnym czynnikiem ryzyka powstawania przetok pomiędzy przewodem pokarmowym a pochwą. Przetoki inne niż żołądkowo-jelitowe. Pacjenci leczeni bewacyzumabem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko powstawania przetok. Należy całkowicie zaprzestać podawania bewacyzumabu, jeśli u pacjenta rozwinie się przetoka tchawiczo-przełykowa lub jakakolwiek przetoka 4. stopnia (wg. NCI-CTCAE wersja 3.0). Dostępne są nieliczne dane dotyczące nieprzerwanego stosowania bewacyzumabu u pacjentów z innymi rodzajami przetok. W przypadkach stwierdzenia wewnętrznej przetoki, poza przewodem pokarmowym, należy rozważyć zaprzestanie podawania bewacyzumabu. Komplikacje w gojeniu ran. Bewacyzumab może mieć niekorzystny wpływ na proces gojenia ran. Donoszono o przypadkach komplikacji w gojeniu ran o ciężkim przebiegu, włączając komplikacje związane z zespoleniami, w tym zakończone zgonem. Terapii nie należy rozpoczynać w okresie krótszym niż 28 dni po większym zabiegu chirurgicznym lub do momentu całkowitego wygojenia się ran po zabiegu. U pacjentów, u których wystąpiło utrudnione gojenie ran w trakcie terapii, podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu całkowitego wygojenia ran. Terapia powinna być wstrzymana w związku z operacjami planowanymi. U chorych przyjmujących bewacyzumab zgłaszano rzadkie przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym zakończone zgonem. Zdarzenie to jest zazwyczaj wtórne do powikłanego gojenia ran, perforacji układu pokarmowego lub powstania przetoki. U chorych, u których wystąpiło martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać terapię bewacyzumabem i wdrożyć niezwłocznie odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia bewacyzumabem należy odpowiednio kontrolować istniejące już uprzednio nadciśnienie tętnicze. Nie ma danych dotyczących wpływu bewacyzumabu w grupie pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym w chwili rozpoczynania terapii. Generalnie zaleca się kontrolę ciśnienia tętniczego podczas terapii. W większości przypadków nadciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane standardowymi metodami leczenia nadciśnienia tętniczego, odpowiednimi dla sytuacji danego pacjenta. U pacjentów otrzymujących schematy chemioterapii zawierające cisplatynę, nie zaleca się do leczenia nadciśnienia tętniczego stosowania leków moczopędnych. W przypadku, gdy nie udaje się uzyskać kontroli nadciśnienia, lub u pacjenta rozwinie się przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa, należy trwale przerwać stosowanie bewacyzumabu. Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania bewacyzumabu należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Rzadko donoszono o rozwijaniu się u pacjentów leczonych bewacyzumabem objawów podmiotowych i przedmiotowych odpowiadających zespołowi tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES). Rozpoznanie PRES należy potwierdzić metodami obrazowania mózgu, zwłaszcza metodą rezonansu magnetycznego (MRI). U osób z PRES zaleca się stosowanie leczenia określonych objawów, w tym kontrolę nadciśnienia, jak również odstawienie bewacyzumabu. Nie zbadano bezpieczeństwa ponownego rozpoczęcia leczenia bewacyzumabem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wywiadzie zwiększa się ryzyko wystąpienia białkomoczu podczas terapii bewacyzumabem. Z danych wynika, że występowanie proteinurii wszystkich stopni może być zależne od dawki. Zaleca się kontrolę białkomoczu, z użyciem testów paskowych, przed rozpoczęciem i w trakcie terapii. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi białkomocz stopnia 4. (zespół nerczycowy). Zakrzepica zatorowa tętnic. W badaniach klinicznych częstość występowania zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic, włączając w to incydenty naczyniowo-mózgowe (CVAs), przemijające napady niedokrwienne mózgu (TIAs) i zawał mięśnia sercowego (MIs), była zwiększona u pacjentów leczonych bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Występowanie tętniczej zakrzepicy zatorowej lub cukrzycy w wywiadzie lub wiek powyżej 65 lat u pacjentów przyjmujących bewacyzumab z chemioterapią, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepów z zatorami w obrębie tętnic w trakcie terapii. Należy zatem zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem tych grup pacjentów. Leczenie należy całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpi zakrzepica zatorowa tętnic. Zakrzepica zatorowa żył. U pacjentów leczonych bewacyzumabem może wystąpić zwiększone ryzyko żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości płucnej. Pacjentki leczone bewacyzumabem w skojarzeniu z paklitakselem i cisplatyną z powodu przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy mogą być narażone na większe ryzyko wystąpienia zakrzepicy zatorowej żył. U pacjentów z zagrażającymi życiu (stopień 4) zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi, w tym zatorowością płucną, należy przerwać stosowanie leku. Pacjentów z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi stopnia 3. lub niższego należy dokładnie kontrolować. Krwotoki. Bewacyzumab należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których wystąpi krwawienie stopnia 3. lub 4. w trakcie terapii. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do OUN byli rutynowo wyłączani z badań klinicznych bewacyzumabu w oparciu o badania obrazowe lub objawy kliniczne. Dlatego ryzyko krwawienia do OUN u takich pacjentów nie było ocenione w prospektywnych randomizowanych badaniach klinicznych. Pacjenci powinni być kontrolowani w kierunku objawów krwawienia do OUN i terapia bewacyzumabem powinna być przerwana w przypadku krwawienia wewnątrzczaszkowego. Nie ma danych dotyczących profilu bezpieczeństwa bewacyzumabu u pacjentów z wrodzoną skazą krwotoczną, nabytą koagulopatią lub u pacjentów otrzymujących pełne dawki leków przeciwzakrzepowych z powodu zakrzepicy zatorowej przed rozpoczęciem terapii bewacyzumabem - należy zachować ostrożność przed rozpoczęciem leczenia w tej grupie pacjentów. Niemniej, pacjenci, u których wystąpi zakrzepica żylna, nie mają zwiększonego ryzyka krwawień w stopniu 3. lub wyższym podczas jednoczesnego podawania w pełnej dawce warfaryny i bewacyzumabu. U pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca przyjmujących bewacyzumab istnieje ryzyko wystąpienia ciężkich, w niektórych przypadkach śmiertelnych, krwotoków płucnych/krwioplucia. Pacjenci z przebytymi ostatnio krwotokami płucnymi/krwiopluciem (>2,5 ml czerwonej krwi), nie powinni przyjmować bewacyzumabu. W badaniach klinicznych obserwowano objawy wskazujące na zastoinową niewydolność serca. Zdarzenia tego typu obejmowały od bezobjawowego zmniejszenia frakcji wyrzutowej komory lewej do objawowej zastoinowej niewydolności serca, wymagającej leczenia lub hospitalizacji. Należy zachować ostrożność podczas leczenia bewacyzumabem pacjentów z klinicznie istotną chorobą sercowo-naczyniową, taką jak występująca wcześniej choroba wieńcowa lub zastoinowa niewydolność serca. Większość pacjentów, u których wystąpiła zastoinowa niewydolność serca, miała raka piersi z przerzutami i otrzymywała wcześniej antracykliny, została poddana wcześniej radioterapii lewej ściany klatki piersiowej lub były obecne inne czynniki ryzyka wystąpienia zastoinowej niewydolności serca. U pacjentów leczonych antracyklinami, którzy uprzednio nie otrzymywali antracyklin, nie obserwowano zwiększenia częstości występowania zastoinowej niewydolności serca dowolnego stopnia w grupie leczonej antracykliną z bewacyzumabem w porównaniu do grupy leczonej wyłącznie antracyklinami. Zastoinowa niewydolność serca stopnia co najmniej 3. występowała nieco częściej u pacjentów otrzymujących bewacyzumab w skojarzeniu z chemioterapią niż u pacjentów leczonych wyłącznie chemioterapią. U pacjentów otrzymujących niektóre rodzaje chemioterapii toksyczne dla szpiku jednocześnie z bewacyzumabem obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej (w tym również przypadków śmiertelnych) oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii w porównaniu do pacjentów otrzymujących tylko chemioterapię. Dotyczyło to przede wszystkim schematów zawierających pochodne platyny lub taksany stosowanych w leczeniu chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, raka piersi z przerzutami oraz schematu zawierającego paklitaksel i topotekan stosowanego u chorych na przetrwałego, nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji podczas wlewu/reakcji nadwrażliwości (w tym wstrząsu anafilaktycznego) zaleca się uważne obserwowanie chorych podczas podania bewacyzumabu. Jeśli taka reakcja wystąpi należy przerwać podanie i włączyć odpowiednie terapie. Systematyczna premedykacja nie jest zalecana. Wśród pacjentów z chorobą nowotworową leczonych bewacyzumabem obserwowano przypadki martwicy kości szczęki lub żuchwy, większość z tych pacjentów była leczona równocześnie lub w przeszłości bisfosfonianami w postaci dożylnej. Stosowanie bisfosfonianów jest uznanym czynnikiem ryzyka wystąpienia martwicy kości szczęki lub żuchwy. Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego lub sekwencyjnego stosowania bewacyzumabu i bisfosfonianów w postaci dożylnej. Inwazyjne procedury dentystyczne uznaje się za dodatkowy czynnik ryzyka. Przed rozpoczęciem stosowania bewacyzumabu należy rozważyć badanie stomatologiczne i odpowiednie zabiegi profilaktyczne. U pacjentów wcześniej leczonych lub w trakcie leczenia bisfosfonianami w postaci dożylnej należy, o ile to możliwe, unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych. Zaburzenia oka. Lek nie jest wytwarzany do podawania do ciała szklistego gałki ocznej. Donoszono o pojedynczych przypadkach oraz seriach ciężkich zdarzeń niepożądanych dotyczących oka, zgłaszanych po niezgodnym z rejestracją podaniu bewacyzumabu do ciała szklistego gałki ocznej z fiolek przeznaczonych do zastosowania dożylnego u chorych na raka. Do tych działań niepożądanych należało: zakaźne zapalenie struktur wewnętrznych oka, zapalenie wewnątrzgałkowe, takie jak jałowe wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie ciała szklistego, odwarstwienie siatkówki, przedarcie warstwy barwnikowej siatkówki, wzrost ciśnienia śródgałkowego, krwawienie wewnątrzgałkowe, takie jak krwotok do ciała szklistego lub krwotok siatkówkowy, krwawienie spojówkowe. Niektóre z powyższych działań spowodowały utratę wzroku różnego stopnia, łącznie z trwałą ślepotą. Terapia anty-VEGF zastosowana do ciała szklistego gałki ocznej może powodować zmniejszenie stężenia krążącego VEGF. Po zastosowaniu inhibitorów VEGF we wstrzyknięciu do ciała szklistego gałki ocznej zgłaszano przypadki ogólnoustrojowych działań niepożądanych, w tym krwawienia niedotyczące gałki ocznej oraz epizody tętniczej zakrzepicy zatorowej. Substancje pomocnicze. Fiolka 4 ml zawiera 3,0 mg sodu, co odpowiada 0,15% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Fiolka 16 ml zawiera 12,1 mg sodu, co odpowiada 0,61% maksymalnej zalecanej przez WHO 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Poniżej wymienione działania niepożądane były obserwowane, gdy bewacyzumab był stosowany
w skojarzeniu z chemioterapią. Nie oznacza to koniecznie, że działania te były powodowane przez
bewacyzumab.

Reakcje alergiczne
Jeśli wystąpi reakcja alergiczna należy natychmiast poinformować lekarza lub innego członka zespołu
medycznego. Objawy takiej reakcji mogą obejmować: trudności w oddychaniu lub ból w klatce
piersiowej. Może również wystąpić rumień, nagłe zaczerwienienie skóry, wysypka skórna, dreszcze
i uczucie zimna, nudności lub wymioty, obrzęk, zawroty głowy, szybkie bicie serca i utrata
przytomności.

Należy natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną w przypadku któregokolwiek z poniższych
działań niepożądanych.

Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować bardzo często (mogą wystąpić
częściej niż u 1 na 10 osób) należą:
- podwyższone ciśnienie krwi,
- uczucie zdrętwienia lub mrowienia w dłoniach i stopach,
- zmniejszona liczba krwinek, w tym krwinek białych, które wspomagają zwalczanie zakażeń
  (mogące objawiać się gorączką), oraz krwinek, które wpływają na krzepliwość krwi,
- uczucie osłabienia oraz brak energii,
- uczucie zmęczenia,
- biegunka, nudności, wymioty i ból brzucha.

Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować często (mogą wystąpić nie częściej
niż u 1 na 10 osób) należą:
- perforacja jelita,
- krwawienie, w tym krwawienie w płucach u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca,
- blokowanie tętnic przez zakrzepy,
- blokowanie żył przez zakrzepy,
- blokowanie naczyń krwionośnych płuc przez zakrzepy,
- blokowanie żył w nogach przez zakrzepy,
- niewydolność serca,
- problemy z gojeniem ran po zabiegach chirurgicznych,
- zaczerwienienie, złuszczanie, tkliwość, ból lub pęcherze na palcach lub stopach,
- zmniejszenie liczby krwinek czerwonych we krwi,
- osłabienie,
- zaburzenia żołądka i jelit,
- bóle mięśniowe i bóle stawów, osłabienie mięśni,
- suchość w jamie ustnej z uczuciem pragnienia i (lub) zmniejszeniem ilości moczu
  lub ciemniejsze zabarwienie moczu,
- zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego, płuc i dróg oddechowych,
  układu rozrodczego i moczowego
- owrzodzenia w jamie ustnej i przełyku, które mogą być bolesne i powodować trudności
  z połykaniem,
- ból, w tym ból głowy, ból pleców, ból miednicy, ból okolicy odbytu,
- miejscowe gromadzenie się ropy,
- zakażenia, w szczególności zakażenia krwi lub pęcherza moczowego,
- niedostateczna ilość krwi dostarczana do mózgu lub udar,
- senność,
- krwawienie z nosa,
- zwiększenie częstości rytmu serca (tętna),
- zaparcia w obrębie jelit,
- nieprawidłowe wyniki badania moczu (obecność białka w moczu),
- duszność lub małe stężenie tlenu we krwi,
- zakażenia skóry lub tkanki podskórnej,
- przetoka: nieprawidłowe połączenie lub przejście w kształcie rurki między narządami
  wewnętrznymi i skórą lub innymi tkankami, które zazwyczaj nie są ze sobą połączone,
  włączając połączenia między pochwą i jelitami u chorych z rakiem szyjki macicy,
- reakcje alergiczne (objawami mogą być: trudności w oddychaniu, zaczerwienienie twarzy,
  wysypka, zmniejszone lub zwiększone ciśnienie krwi, zmniejszone stężenie tlenu we krwi,
  ból w klatce piersiowej lub nudności/wymioty).

Do ciężkich działań niepożądanych, które mogą występować rzadko (mogą wystąpić
nie częściej niż u 1 na 1 000 osób) należą:
- nagła, ciężka reakcja alergiczna, w tym trudności w oddychaniu, obrzęk, zawroty głowy,
  szybkie bicie serca, pocenie i utrata przytomności (wstrząs anafilaktyczny).

Do ciężkich działań niepożądanych, których częstość występowania jest nieznana
(nie może być określona na podstawie dostępnych danych), należą:
- ciężkie zakażenia skóry lub tkanek położonych głębiej pod skórą, zwłaszcza jeśli wcześniej
  wystąpiły perforacje jelita lub problemy z gojeniem ran,
- szkodliwy wpływ na zdolność rozrodczą kobiet (w celu uzyskania dalszych informacji patrz
  akapity poniżej z wykazem działań niepożądanych),
- zaburzenie czynności mózgu objawiające się drgawkami (napady drgawkowe), bólem
  głowy, splątaniem oraz zaburzeniami widzenia (zwane zespołem tylnej odwracalnej
  encefalopatii lub PRES, ang. Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome),
- objawy wskazujące na zmiany w normalnym funkcjonowaniu mózgu (bóle głowy,
  zaburzenia widzenia, splątanie lub drgawki) oraz wysokie ciśnienie krwi,
- powiększenie i osłabienie ściany naczynia krwionośnego lub rozdarcie ściany naczynia
  krwionośnego (tętniak i rozwarstwienie tętnicy),
- zatykanie bardzo małych naczyń krwionośnych w nerkach,
- nieprawidłowo zwiększone ciśnienie krwi w naczyniach krwionośnych płuc, powodujące
  przyspieszoną pracę prawej strony serca,
- dziura w przegrodzie nosowej (płytce kostnej oddzielającej nozdrza od siebie),
- dziura w żołądku lub jelitach,
- otwarta rana lub dziura w błonie śluzowej żołądka lub jelita cienkiego (objawy mogą
  obejmować bóle brzucha, wzdęcia, czarne smoliste stolce lub krew w stolcu lub
  w wymiocinach),
- krwawienie z dolnej części jelita grubego,
- zmiany w dziąsłach z odsłonięciem kości szczęki, które nie goją się i mogą być związane
  z bólem i zapaleniem otaczających tkanek (w celu uzyskania dalszych informacji patrz
  akapity poniżej z wykazem działań niepożądanych),
- dziura w pęcherzyku żółciowym (objawy mogą obejmować bóle brzucha, gorączkę
  i nudności/wymioty).

Należy skontaktować się tak szybko jak to możliwe z lekarzem w przypadku wystąpienia
któregoś z niżej wymienionych działań niepożądanych.

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 osób) działania niepożądane, które nie były
określane jako ciężkie, to:
- zaparcia,
- utrata apetytu,
- gorączka,
- problemy dotyczące oczu (w tym zwiększone łzawienie),
- zmiany w mowie,
- zmiany w odczuwaniu smaku,
- katar,
- suchość skóry, łuszczenie i zapalenie skóry, zmiany koloru skóry,
- zmniejszenie masy ciała,
- krwawienie z nosa.

Do częstych (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 osób) działań niepożądanych, które nie były
ciężkie, można zaliczyć:
- zmiany głosu i chrypka.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat występuje zwiększone ryzyko następujących działań
niepożądanych:
- zakrzepów w tętnicach mogące prowadzić do udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego,
- zmniejszenia liczby białych krwinek we krwi oraz krwinek, które wpływają na krzepliwość
  krwi,
- biegunka,
- nudności,
- ból głowy,
- zmęczenie,
- zwiększone ciśnienie krwi.

Zirabev może również powodować zmiany w wynikach badań laboratoryjnych zleconych przez
lekarza, w tym: zmniejszoną liczbę białych krwinek we krwi, szczególnie neutrofili (jednego z typów
białych krwinek, które chronią organizm przed zakażeniami), obecność białka w moczu, zmniejszone
stężenie potasu, sodu lub fosforu (minerały) we krwi, zwiększone stężenie cukru we krwi, zwiększoną
aktywność fosfatazy zasadowej (enzym), zmniejszone stężenie hemoglobiny (substancja występująca
w krwinkach czerwonych przenosząca tlen), które mogą mieć ciężki charakter.

Ból w jamie ustnej, ból zębów i (lub) szczęki/żuchwy, opuchlizna lub owrzodzenie wewnątrz jamy
ustnej, drętwienie szczęki lub żuchwy, uczucie ciężkości szczęki/żuchwy lub obluzowania zęba mogą
być objawami uszkodzenia kości szczęki/żuchwy (martwica kości). W przypadku wystąpienia
któregokolwiek z tych objawów należy niezwłocznie poinformować lekarza oraz stomatologa.

Kobiety przed menopauzą, (u których występuje cykl menstruacyjny) mogą zaobserwować
nieregularne krwawienia miesięczne lub ich zaniknięcie, z możliwym upośledzeniem płodności. Jeśli
pacjentka rozważa posiadanie dzieci, powinna przedyskutować tę kwestię z lekarzem przed
rozpoczęciem leczenia.

Zirabev został wynaleziony i stworzony do leczenia chorych na raka poprzez wstrzyknięcie leku do
krwioobiegu. Nie został wynaleziony ani stworzony do wstrzyknięcia do oka. W związku z tym nie
jest zarejestrowany do zastosowania w ten sposób. Po podaniu leku Zirabev do oka (stosowanie
niezgodne z rejestracją) mogą wystąpić poniższe działania niepożądane:
- zakażenie lub zapalenie gałki ocznej,
- zaczerwienienie oka, ruchome punkty lub plamy w polu widzenia (mroczki), ból oka,
- błyski światła z towarzyszącymi mroczkami, które mogą prowadzić do częściowej utraty
  wzroku,
- wzrost ciśnienia śródgałkowego,
- krwawienie wewnątrz oka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Na podstawie analiz farmakokinetyki w badanej populacji nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu podawanej jednocześnie chemioterapii na farmakokinetykę bewacyzumabu. Nie występowała ani istotna statystycznie, ani znacząca klinicznie różnica w klirensie bewacyzumabu przyjmowanego w monoterapii w porównaniu do pacjentów, którzy przyjmowali bewacyzumab w skojarzeniu z interferonem alfa-2a, erlotynibem lub lekami stosowanymi w chemioterapii (IFL, 5-FU/LV, karboplatyna/paklitaksel, kapecytabina, doksorubicyna lub cisplatyna/gemcytabina). Nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu bewacyzumabu na farmakokinetykę jednocześnie podawanego interferonu alfa-2a, erlotynibu (i jego aktywnego metabolitu OSI-420) lub chemioterapii z zastosowaniem irynotekanu (i jego aktywnego metabolitu SN38), kapecytabiny, oksaliplatyny (oznaczanych za pomocą pomiaru stężenia wolnej i całkowitej platyny) oraz cisplatyny. Nie jest możliwe wyciągnięcie wniosków na temat wpływu bewacyzumabu na właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny. W dwóch badaniach klinicznych dotyczących przerzutowego raka nerkowokomórkowego, odnotowano przypadki mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej (MAHA) u 7 z 19 pacjentów leczonych bewacyzumabem (10 mg/kg mc. co 2 tyg.) w skojarzeniu z jabłczanem sunitynibu (50 mg na dobę). MAHA jest chorobą hemolityczną, mogącą objawiać się fragmentacją erytrocytów, niedokrwistością i małopłytkowością. Ponadto, u niektórych pacjentów z MAHA może występować nadciśnienie tętnicze (z przełomem nadciśnieniowym włącznie), zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy krwi i objawy neurologiczne. Wszystkie wymienione objawy były odwracalne, po zaprzestaniu przyjmowania bewacyzumabu i jabłczanu sunitynibu. U chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka piersi z przerzutami leczonych schematami zawierającymi pochodne platyny lub taksany obserwowano częstsze występowanie ciężkiej neutropenii, gorączki neutropenicznej oraz infekcji z lub bez ciężkiej neutropenii (w tym również przypadków śmiertelnych). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności jednoczesnego stosowania radioterapii i bewacyzumabu. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR w skojarzeniu z bewacyzumabem i schematami chemioterapii - nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Przeciwciała monoklonalne przeciwko EGFR nie powinny być stosowane w skojarzeniu ze schematami chemioterapii z bewacyzumabem w leczeniu raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami. Stosowanie u chorych na raka okrężnicy lub odbytnicy z przerzutami przeciwciał monoklonalnych anty EGFR panitumumabu i cetuksymabu w skojarzeniu z bewacyzumabem i chemioterapią związane jest ze skróceniem PFS i OS oraz ze wzrostem toksyczności w porównaniu do bewacyzumabu z chemioterapią.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl