Zoledronic Acid Accord 4 mg/100 ml roztwór do infuzji

1 fiolka (5 ml) koncentratu zawiera 4 mg kwasu zoledronowego (w postaci jednowodnej). 1 worek (100 ml) zawiera 4 mg kwasu zoledronowego - ten preparat zawiera sód.

Lek z klasy bisfosfonianów, inhibitor resorpcji kości przez osteoklasty. Kwas zoledronowy hamuje resorpcję kości, nie wpływając negatywnie na tworzenie, mineralizację oraz właściwości mechaniczne tkanki kostnej. Kwas zoledronowy ma także właściwości przeciwnowotworowe, które mogą wpływać na jego ogólną skuteczność w leczeniu przerzutów nowotworowych do kości: in vivo - hamowanie resorpcji kości przez osteoklasty, co zmienia mikrośrodowisko szpiku kostnego, czyniąc go mniej podatnym na wzrost komórek nowotworowych, działanie antyangiogenne i działanie przeciwbólowe; in vitro - hamowanie proliferacji osteoblastów, bezpośrednie działanie cytostatyczne i proapoptotyczne na komórki nowotworowe, synergizm działania cytostatycznego z innymi lekami przeciwnowotworowymi, działanie przeciwadhezyjne i przeciwinwazyjne. Po rozpoczęciu infuzji stężenie kwasu w osoczu gwałtownie zwiększa się, osiągając stężenie maksymalne pod koniec infuzji. Następnie obserwuje się szybkie zmniejszenie stężenia leku do <10% wartości maksymalnej po 4 h i <1% wartości maksymalnej po 24 h. Następnie przez długi okres, do drugiej infuzji kwasu zoledronowego w 28. dniu, obserwowano bardzo małe stężenia, nieprzekraczające 0,1 % wartości maksymalnej. Eliminacja leku odbywa się trójfazowo: w formie szybkiego, dwufazowego usuwania leku z krążenia ogólnego z T_0,5α wynoszącym 0,24 h i T_0,5ß wynoszącym 1,87 h, po którym następuje długa faza eliminacji z T_0,5γ w końcowej fazie eliminacji wynoszącym 146 h. Nie stwierdzono kumulacji kwasu zoledronowego w osoczu po wielokrotnym podaniu co 28 dni. Kwas zoledronowy nie jest metabolizowany i wydala się przez nerki w formie niezmienionej. W ciągu pierwszych 24 h, 39 ±16% podanej dawki leku pojawia się w moczu, podczas gdy pozostała część wiąże się przede wszystkim z tkanką kostną. Z kości lek uwalnia się bardzo powoli do krążenia ogólnego i jest wydalany przez nerki. Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych kwasu zoledronowego jest duża. W badaniu in vitro kwas zoledronowy wykazywał słabe powinowactwo do elementów morfotycznych krwi ludzkiej, przy średnim stosunku stężeń krew/osocze wynoszącym 0,59 w zakresie stężeń od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza jest małe, a niezwiązana frakcja waha się od 60% przy stężeniu kwasu zoledronowego 2 ng/ml do 77% przy stężeniu 2000 ng/ml.

Zapobieganie powikłaniom kostnym (złamania patologiczne, złamania kompresyjne kręgów, napromienianie, operacje kości lub hiperkalcemia wywołana chorobą nowotworową) u dorosłych pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości. Leczenie hiperkalcemii wywołanej chorobą nowotworową (TIH) u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne bisfosfoniany lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania kwasu zoledronowego u kobiet w ciąży. Badania nad wpływem kwasu zoledronowego na płodność zwierząt wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Leku nie należy stosować w okresie ciąży. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić unikanie zajścia w ciążę. Karmienie piersią: Nie wiadomo, czy kwas zoledronowy przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet karmiących piersią. Płodność: Kwas zoledronowy badano na szczurach w poszukiwaniu możliwych działań niepożądanych na płodność pokolenia rodzicielskiego i pierwszego pokolenia potomnego. Obserwowano nasilenie farmakologicznych działań kwasu zoledronowego, co przypisywano hamującemu wpływowi na metabolizm wapnia w kościach, powodującemu hipokalcemię okołoporodową, skutek grupy bisfosfonianów, trudne porody i wcześniejsze zakończenie badania. Wyniki te wykluczyły możliwość definitywnego określenia wpływu kwasu zoledronowego na płodność u ludzi.

Lek może być przepisywany i podawany pacjentom wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w dożylnym podawaniu bisfosfonianów. Dożylnie. Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku). Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: 4 mg co 3-4 tyg., pacjenci powinni także otrzymywać doustną suplementację preparatami wapnia w dawce 500 mg/dobę oraz witaminą D w dawce 400 j.m./dobę. Podejmując decyzję o leczeniu pacjentów z przerzutami do kości w celu zapobiegania powikłaniom kostnym należy uwzględnić, że początek działania preparatu występuje po 2-3 mies. Leczenie TIH: zalecana dawka w leczeniu hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy skorygowane o stężenia albuminy ≥12 mg/dl lub ≥3 mmol/l) to jednorazowa dawka 4 mg. Zaburzenie czynności nerek. TIH: u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek należy rozważyć zastosowanie preparatu wyłącznie po dokonaniu oceny ryzyka względem korzyści wynikających z leczenia. W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest <400 µmol/l lub 4,5 mg/dl. Zapobieganie powikłaniom kostnym u pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym z zajęciem kości: rozpoczynając terapię preparatem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim lub z przerzutami guzów litych do kości, należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy oraz klirens kreatyniny (Ccr). Preparat nie jest wskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii (Ccr <30 ml/min). W badaniach klinicznych wyłączono z leczenia pacjentów, u których stężenie kreatyniny w surowicy przekraczało 265 µmol/l lub 3,0 mg/dl. U pacjentów z przerzutami do kości i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przed rozpoczęciem terapii zaleca się następujące dawkowanie kwasu zoledronowego: CCr >60 ml/min - 4 mg; Ccr 50-60 ml/min - 3,5 mg; Ccr 40-49 ml/min - 3,3 mg; Ccr 30-39 ml/min - 3 mg. Po rozpoczęciu terapii, przed podaniem każdej następnej dawki preparatu, należy oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy, a leczenie należy przerwać, jeśli czynność nerek ulegnie pogorszeniu. W badaniach klinicznych pogorszenie czynności nerek definiowano w następujący sposób: dla pacjentów z prawidłowym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (<1,4 mg/dl lub <124 µmol/l), zwiększenie o 0,5 mg/dl lub 44 µmol/l; dla pacjentów z nieprawidłowym początkowym stężeniem kreatyniny w surowicy (>1,4 mg/dl lub >124 µmol/l), zwiększenie o 1,0 mg/dl lub 88 µmol/l. W badaniach klinicznych wznawiano podawanie kwasu zoledronowego tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny powróciło do zakresu wartości wyjściowej ±10%. Leczenie preparatem należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką podawano w chwili przerwania terapii. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zaleca się stosowanie zmniejszonych dawek kwasu zoledronowego. Nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek Ccr < 30 ml/min. Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności kwasu zoledronowego u dzieci do 17 lat, brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Pobraną z fiolki ilość koncentratu należy rozcieńczyć w 100 ml roztworu (0,9% roztwór chlorku sodu lub 5% roztwór glukozy). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek definiowaną jako Ccr > 60 ml/min, roztwór do infuzji nie może być dodatkowo rozcieńczany. W celu przygotowania zmniejszonych dawek dla pacjentów z wyjściowym Ccr ≤ 60 ml/min należy odlać wskazaną objętość roztworu do infuzji i zastąpić ją taką samą ilością jałowego roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%), lub 5% roztworu glukozy do wstrzykiwań (patrz CHPL). Oba preparaty należy podawać w pojedynczej infuzji dożylnej, trwającej nie krócej niż 15 min. Nie wolno mieszać obu postaci leku z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe (takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu). Preparat należy podawać jako osobny roztwór dożylny, przez oddzielną  linię infuzyjną.

Pacjenci leczeni kwasem zoledronowym muszą być odpowiednio nawodnieni. Należy unikać przewodnienia u pacjentów z ryzykiem wystąpienia niewydolności krążenia. Po rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym należy dokładnie monitorować standardowe parametry metaboliczne związane z hiperkalcemią, tj. stężenie wapnia, fosforanów i magnezu w surowicy. W przypadku wystąpienia hipokalcemii, hipofosfatemii lub hipomagnezemii może być konieczne wprowadzenie krótkotrwałej terapii uzupełniającej. Pacjenci z nieleczoną hiperkalcemią mają zazwyczaj w pewnym stopniu zaburzoną czynność nerek, dlatego u takich pacjentów należy rozważyć dokładne monitorowanie czynności nerek. Stan pacjentów z TIH i objawami pogorszenia czynności nerek należy odpowiednio ocenić, decydując czy oczekiwana korzyść wynikająca z podawania kwasu zoledronowego przewyższa możliwe ryzyko. Do czynników, które mogą zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek należą: odwodnienie, zaburzenie czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia, podawanie wielu cykli kwasu zoledronowego i innych bisfosfonianów oraz zastosowanie innych leków o toksycznym działaniu na nerki. Mimo, że ryzyko to jest mniejsze, jeśli kwas zoledronowy podawany jest w dawce 4 mg przez 15 minut, pogorszenie czynności nerek nadal jest możliwe. Donoszono o pogorszeniu czynności nerek do niewydolności nerek i konieczności przeprowadzenia dializ u pacjentów po dawce początkowej lub pojedynczej 4 mg kwasu zoledronowego. U niektórych pacjentów otrzymujących kwas zoledronowy długotrwale w zalecanych dawkach w celu zapobiegania powikłaniom kostnym może także wystąpić, chociaż rzadziej, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. Przed podaniem każdej kolejnej dawki kwasu zoledronowego należy oznaczyć stężenie kreatyniny w surowicy. Rozpoczynając terapię u pacjentów z przerzutami do kości oraz łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, zaleca się podanie mniejszych dawek kwasu zoledronowego. U pacjentów z objawami pogorszenia czynności nerek podczas leczenia, kwas zoledronowy należy odstawić. Terapię powinno się wznowić jedynie wówczas, gdy stężenie kreatyniny w surowicy powróci do wartości wyjściowych z 10% odchyleniem. Leczenie kwasem zoledronowym należy wznowić, podając taką samą dawkę, jaką stosowano przed przerwaniem leczenia. Brak szczegółowych danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z istniejącą ciężką niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny w surowicy ≥400 µmol/l lub ≥4,5 mg/dl dla pacjentów z TIH i ≥265 µmol/l lub ≥3,0 mg/dl dla pacjentów z nowotworami i przerzutami do kości) oraz istnieją tylko ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące tych pacjentów (CCr <30 ml/min) - nie zaleca się stosowania kwasu zoledronowego u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Z uwagi na ograniczone dane kliniczne w grupie pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, nie można podać specjalnych zaleceń dla tej grupy pacjentów. Przed rozpoczęciem leczenia u chorych, u których występują równocześnie czynniki ryzyka (np. nowotwór, chemioterapia, radioterapia, kortykosteroidy, zła higiena jamy ustnej), należy rozważyć wykonanie badania stomatologicznego oraz zastosowanie właściwej profilaktyki stomatologicznej, ze względu na ryzyko martwicy kości żuchwy. W tej grupie chorych, jeżeli to możliwe, należy unikać inwazyjnych zabiegów stomatologicznych w trakcie leczenia. U chorych, u których dojdzie do martwicy kości szczęki w trakcie leczenia bisfosfonianami, chirurgiczne zabiegi stomatologiczne mogą nasilić to powikłanie. W przypadku chorych wymagających zabiegów dentystycznych, brak jest danych sugerujących, czy zakończenie leczenia bisfosfonianami zmniejsza ryzyko wystąpienia martwicy kości szczęki. Postępowanie z każdym pacjentem powinno być oparte na podstawie klinicznej oceny przeprowadzonej przez lekarza prowadzącego, w oparciu o indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów przyjmujących bisfosfoniany, u których występują objawy związane z uchem, w tym przewlekłe zakażenia ucha, należy rozważyć możliwość wystąpienia martwicy kości przewodu słuchowego zewnętrznego. Istnieją doniesienia o występowaniu ciężkiego i sporadycznie powodującego niesprawność bólu kości, stawów i (lub) mięśni u pacjentów leczonych kwasem zoledronowym. Czas pojawienia się objawów może być różny, od 1 dnia do kilku miesięcy po rozpoczęciu leczenia. U większości pacjentów objawy te ulegają złagodzeniu po zakończeniu leczenia. U części pacjentów wystąpiły nawroty objawów po powtórnym rozpoczęciu leczenia kwasem zoledronowym lub innym bisfosfonianem. Ze względu na ryzyko wystąpienia nietypowych złamań podkrętarzowych i trzonu kości udowej, pacjentów leczonych preparatem należy obserwować pod kątem występowania objawów, takich jak ból w obrębie uda, biodra lub pachwiny, a w przypadku wystąpienia powyższych symptomów, należy zbadać pacjenta pod kątem obecności niecałkowitego złamania kości udowej. Złamania często występują obustronnie, dlatego w przypadku stwierdzenia złamania trzonu kości udowej, należy zbadać kość udową w drugiej kończynie. U pacjentów, u których podejrzewa się nietypowe złamanie kości udowej, należy rozważyć odstawienie preparatu do czasu określenia stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Zaleca się ostrożność podczas stosowania preparatu z lekami, o których wiadomo, że powodują hipokalcemię, ponieważ mogą one mieć synergiczne działanie skutkujące ciężką hipokalcemią. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy oznaczyć stężenie wapnia w surowicy i skorygować istniejącą hipokalcemię. Pacjenci powinni otrzymywać odpowiednią suplementację wapniem i witaminą D. Nie należy stosować kwasu zoledronowego jednocześnie z innymi bisfosfonianami, ponieważ łączne skutki działania tych leków nie są znane. Fiolka (5 ml) koncentratu zawiera <1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, iż jest uznawany za "wolny od sodu". Jednak, jeśli przed podaniem preparatu do rozcieńczenia użyty zostanie roztwór soli kuchennej (0,9% w/v roztwór chlorku sodu), wówczas otrzymana dawka sodu będzie wyższa. Worek (100 ml) zawiera 14,9 mmola (342,9 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

Bardzo często: hipofosfatemia. Często: niedokrwistość, ból głowy, zapalenie spojówek, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt, ból kości, ból mięśni, ból stawów, uogólniony ból, zaburzenie czynności nerek, gorączka, objawy grypopodobne (w tym zmęczenie, dreszcze, złe samopoczucie i zaczerwienienie), zwiększenie stężenia kreatyniny i mocznika we krwi, hipokalcemia. Niezbyt często: trombocytopenia, leukopenia, reakcja nadwrażliwości, niepokój, zaburzenia snu, zawroty głowy, parestezje, zaburzenia smaku, niedoczulica, przeczulica, drżenie, senność, niewyraźne widzenie, zapalenie twardówki i zapalenie oczodołu, nadciśnienie, niedociśnienie, migotanie przedsionków, niedociśnienie objawiające się omdleniem lub zapaścią sercową, duszność, kaszel, skurcz oskrzeli, biegunka, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, zapalenie jamy ustnej, suchość w jamie ustnej, świąd, wysypka (w tym wysypka rumieniowata i grudkowata), wzmożona potliwość, skurcze mięśni, martwica kości szczęki, ostra niewydolność nerek, krwiomocz, białkomocz, osłabienie, obrzęki obwodowe, reakcje w miejscu podania (w tym ból, podrażnienie, obrzmienie, stwardnienie), ból w klatce piersiowej, zwiększenie masy ciała, reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, pokrzywka, hipomagnezemia, hipokaliemia. Rzadko: pancytopenia, obrzęk naczynioruchowy, splątanie, zapalenie błony naczyniowej oka, bradykardia, arytmia serca (wtórna do hipokalcemii), choroba śródmiąższowa płuc, nabyty zespół Fanconiego, zapalenie stawów i obrzęk stawów jako objaw reakcji ostrej fazy, hiperkaliemia, hipernatremia. Bardzo rzadko: drgawki, niedoczulica i tężyczka (wtórne do hipokalcemii), zapalenie nadtwardówki, martwica kości przewodu słuchowego zewnętrznego (działanie niepożądane leków z grupy bisfosfonianów) i innych miejsc anatomicznych, w tym kości udowej i biodra. Donoszono o przypadkach martwicy kości (szczęki), przede wszystkim u pacjentów z rakiem, leczonych lekami hamującymi resorpcję kości, takimi jak kwas zoledronowy. Wielu z tych pacjentów otrzymywało także chemioterapię oraz kortykosteroidy i stwierdzono u nich objawy miejscowego zakażenia, w tym zapalenia szpiku. Większość tych doniesień dotyczy pacjentów z rozpoznaniem raka, po ekstrakcji zębów lub innych zabiegach stomatologicznych. W jednym randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym badaniu trwającym 3 lata oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwasu zoledronowego w dawce 5 mg podawanego raz na rok i porównywano go z placebo w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej (PMO) - zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania migotania przedsionków. Dysproporcji obserwowanej w tym badaniu nie stwierdzano w innych badaniach z kwasem zoledronowym, także w badaniach z kwasem zoledronowym stosowanym w dawce 4 mg podawanym co 3-4 tyg. pacjentom onkologicznym. Mechanizm odpowiedzialny za zwiększoną częstość występowania migotania przedsionków w tym jednym badaniu klinicznym nie jest znany. Reakcja ostrej fazy (gorączka, bóle mięśni, ból głowy, bóle kończyn, nudności, wymioty, biegunka i bóle stawów) może wystąpić ≤3 dni po podaniu kwasu zoledronowego w infuzji, a reakcję tę określa się również terminem "objawy grypopodobne" lub "objawy po podaniu dawki". Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano nietypowe złamania podkrętarzowe i trzonu kości udowej (działanie niepożądane leków należących do klasy bisfosfonianów). Wtórnie do przypadków ciężkiej hipokalcemii zgłaszano występowanie arytmii serca i neurologicznych zdarzeń niepożądanych (w tym drgawek, niedoczulicy i tężyczki).

Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji kwasu zoledronowego z powszechnie stosowanymi lekami przeciwnowotworowymi, diuretykami, antybiotykami i lekami przeciwbólowymi. Kwas zoledronowy wiąże się w niewielkim stopniu z białkami osocza i nie hamuje aktywności enzymów ludzkiego cytochromu P450 in vitro, ale nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji. Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku podawania bisfosfonianów z antybiotykami z grupy aminoglikozydów, kalcytoniną lub pętlowymi lekami moczopędnymi, ponieważ łącznie mogą one wywoływać efekt addycyjny, w wyniku czego mniejsze stężenie wapnia w surowicy utrzymuje się przez okres dłuższy niż wymagany. Wskazana jest ostrożność w czasie równoczesnego stosowania kwasu zoledronowego z innymi lekami potencjalnie nefrotoksycznymi. Podczas leczenia kwasem zoledronowym należy również zwrócić uwagę na możliwość powstania hipomagnezemii. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim ryzyko pogorszenia czynności nerek może zwiększać się wtedy, gdy kwas zoledronowy podaje się w skojarzeniu z talidomidem. Donoszono o przypadkach występowania martwicy kości szczęki u pacjentów stosujących jednocześnie kwas zoledronowy i leki antyangiogenne - zachować ostrożność. Nie wolno mieszać obu postaci leku z roztworami do infuzji zawierającymi wapń lub inne kationy dwuwartościowe (takimi jak roztwór Ringera z dodatkiem mleczanu).

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa