Zolgensma roztwór do infuzji

1 ml roztworu zawiera onasemnogen abeparwowek o nominalnym stężeniu 2 x 10¹³ genomów wektora (vg). Objętość leku do pobrania z fiolek będzie nie mniejsza niż 5,5 ml lub 8,3 ml. Całkowita liczba fiolek i ich łączna objętość zawarte w każdym gotowym opakowaniu będą dostosowane do potrzeb dawkowania poszczególnych pacjentów w zależności od ich masy ciała. Preparat zawiera sód (0,2 mmol/ml).

Lek terapii genowej, który powoduje ekspresję ludzkiego białka warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (SMN). Jest to niereplikujący rekombinowany wektor oparty na wirusie związanym z adenowirusami serotypu 9 (AAV9) zawierający cDNA ludzkiego genu SMN kontrolowany hybrydowym promotorem wzmacniacza cytomegalowirusa/promotora beta-aktyny kurczaka. Onasemnogen abeparwowek wytwarzany jest w komórkach nerki płodu ludzkiego metodą rekombinacji DNA. Onasemnogen abeparwowek to terapia genowa mająca na celu wprowadzenie do komórek transdukowanych funkcjonalnej kopii genu warunkującego przeżycie neuronów ruchowych (SMN1) w leczeniu pierwotnej monogenicznej przyczyny choroby. Zapewniając alternatywne źródło do ekspresji białka SMN w neuronach ruchowych, oczekuje się, że będzie on promował przetrwanie i funkcjonowanie transdukowanych neuronów ruchowych. Onasemnogen abeparwowek jest niereplikującym rekombinowanym wektorem AAV, który wykorzystuje kapsyd AAV9 do dostarczania stabilnego i w pełni funkcjonującego ludzkiego trangenu SMN. Wykazano możliwość przedostawania się kapsydu AAV9 przez barierę krew-mózg i transdukowania neuronów ruchowych. Gen SMN1 zawarty w onasemnogenie abeparwowek jest stworzony by utrzymywać się w postaci episomalnej DNA w jądrze komórek transdukowanych i oczekuje się, że będzie stabilnie ulegał długotrwałej ekspresji w komórkach pomitotycznych. Nie jest wiadomo, aby virus AAV9 powodował choroby u ludzi. Transgen jest wprowadzany do komórek docelowych w postaci samouzupełniającej się dwuniciowej cząsteczki. Ekspresja transgenu jest aktywowana konstytutywnym promotorem (hybryda wzmacniacza cytomegalowirusa i beta-aktyny kurczaka), co skutkuje ciągłą i utrzymującą się ekspresją białka SMN.

Leczenie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA) 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i klinicznym rozpoznaniem SMA typu 1 lub pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni 5q z bialleliczną mutacją genu SMN1 i z nie więcej niż 3 kopiami genu SMN2.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak danych dotyczących stosowania u ludzi w okresie ciąży lub karmienia piersią i nie przeprowadzono badań wpływu na płodność i zdolności rozrodcze u zwierząt.

Dożylnie. Leczenie należy rozpoczynać i podawać w ośrodkach klinicznych pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie leczenia pacjentów z SMA. Badania prze rozpoczęciem leczenia. Przed podaniem leku należy wykonać wyjściowe badania laboratoryjne obejmujące między innymi: badanie wartości przeciwciał AAV9 przy użyciu odpowiednio zweryfikowanego badania; badanie czynności wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita, albumina, czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny (PTT) i INR); stężenie kreatyniny; morfologię krwi (w tym stężenie hemoglobiny i liczbę płytek krwi) oraz stężenie troponiny I. Potrzebę ścisłego monitorowania czynności wątroby, liczby płytek krwi i stężenia troponiny I po podaniu onasemnogenu abeparwowek oraz potrzebę zastosowania leczenia kortykosteroidami należy rozważyć podczas ustalania terminu podania onasemnogenu abeparwowek. Ze względu na zwiększone ryzyko ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia). W przypadku ostrych lub przewlekłych niepoddających się leczeniu aktywnych zakażeń, leczenie należy odroczyć do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta. Dawkowanie. Pacjenci otrzymają nominalną dawkę wynoszącą 1,1 × 10¹⁴ vg/kg onasemnogenu abeparwowek. Całkowita objętość dawki ustalana jest na podstawie masy ciała pacjenta. Zalecane dawki dla pacjentów o mc. od 2,6 kg do 21,0 kg: mc. 2,6-3 kg - dawka 3,3 x 10¹⁴ vg (16,5 ml); mc. 3,1-3,5 kg - dawka 3,9 x 10¹⁴ vg (19,3 ml); mc. 3,6-4 kg - dawka 4,4 x 10¹⁴ vg (22 ml); mc. 4,1-4,5 kg - dawka 5 x 10¹⁴ vg (24,8 ml); mc. 4,6-5 kg - dawka 5,5 x 10¹⁴ vg (27,5 ml); mc. 5,1-5,5 kg - dawka 6,1 x 10¹⁴ vg (30,3 ml); mc. 5,6-6 kg - dawka 6,6 x 10¹⁴ vg (33 ml); mc. 6,1-6,5 kg - dawka 7,2 x 10¹⁴ vg (35,8 ml); mc. 6,6-7 kg - dawka 7,7 x 10¹⁴ vg (38,5 ml); mc. 7,1-7,5 kg - dawka 8,3 x 10¹⁴ vg (41,3 ml); mc. 7,6-8 kg - dawka 8,8 x 10¹⁴ vg (44 ml); mc. 8,1-8,5 kg - dawka 9,4 x 10¹⁴ vg (46,8 ml); mc. 8,6-9 kg - dawka 9,9 x 10¹⁴ vg (49,5 ml); mc. 9,1-9,5 kg - dawka 1,1 x 10¹⁵ vg (52,3 ml); mc. 9,6-10 kg - dawka 1,1 x 10¹⁵ vg (55 ml); mc. 10,1-10,5 kg - dawka 1,16 x 10¹⁵ vg (57,8 ml); mc. 10,6-11 kg - dawka 1,21 x 10¹⁵ vg (60,5 ml); mc. 11,1-11,5 kg - dawka 1,27 x 10¹⁵ vg (63,3 ml); mc. 11,6-12 kg - dawka 1,32 x 10¹⁵ vg (66 ml); mc. 12,1-12,5 kg - dawka 1,38 x 10¹⁵ vg (68,8 ml); mc. 12,6-13 kg - dawka 1,43 x 10¹⁵ vg (71,5 ml); mc. 13,1-13,5 kg - dawka 1,49 x 10¹⁵ vg (74,3 ml); mc. 13,6-14 kg - dawka 1,54 x 10¹⁵ vg (77 ml); mc. 14,1-14,5 kg - dawka 1,6 x 10¹⁵ vg (79,8 ml); mc. 14,6-15 kg - dawka 1,65 x 10¹⁵ vg (82,5 ml); mc. 15,1-15,5 kg - dawka 1,71 x 10¹⁵ vg (85,3 ml); mc. 15,6-16 kg - dawka 1,1 x 10¹⁵ vg (88 ml); mc. 16,1-16,5 kg - dawka 1,82 x 10¹⁵ vg (90,8 ml); mc. 16,6-17 kg - dawka 1,87 x 10¹⁵ vg (93,5 ml); mc. 17,1-17,5 kg - dawka 1,93 x 10¹⁵ vg (96,3 ml); mc. 17,6-18 kg - dawka 1,98 x 10¹⁵ vg (99 ml); mc. 18,1-18,5 kg - dawka 2,04 x 10¹⁵ vg (101,8 ml); mc. 18,6-19 kg - dawka 2,09 x 10¹⁵ vg (104,5 ml); mc. 19,1-19,5 kg - dawka 2,15 x 10¹⁵ vg (107,3 ml); mc. 19,6-20 kg - dawka 2,2 x 10¹⁵ vg (110 ml); mc. 20,1-20,5 kg - dawka 2,26 x 10¹⁵ vg (122,8 ml); mc. 20,6-21 kg - dawka 2,31 x 10¹⁵ vg (115,5 ml). Liczba fiolek w zestawie i wymagana liczba zestawów zależy od masy ciała. Objętość dawki obliczana jest na podstawie górnej granicy zakresu masy ciała pacjenta. Schemat leczenia immunomodulującego. Po podaniu onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9. Może to powodować zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, zwiększenie stężenia troponiny I lub zmniejszenie liczby płytek krwi. Aby stłumić odpowiedź immunologiczną zaleca się zastosowanie leczenia immunomodulującego kortykosteroidami. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Przed rozpoczęciem schematu leczenia immunomodulującego oraz przed podaniem onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy jakiegokolwiek aktywnego zakażenia. Na 24 h przed wlewem onasemnogenu abeparwowek zaleca się rozpoczęcie leczenia immunomodulującego zgodnie z następującym schematem. Jeśli w dowolnym momencie u pacjenta nie wystąpi wystarczająca odpowiedź na lek będący odpowiednikiem 1 mg/kg mc./dobę prednizolonu w postaci doustnej, wówczas, uwzględniając przebieg objawów klinicznych u pacjenta, należy rozważyć szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym oraz dostosowanie dawki zalecanego schematu leczenia immunomodulującego, w tym zwiększenie dawki, dłuższy czas trwania leczenia lub wydłużenie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidów. Jeśli doustne leczenie kortykosteroidami nie będzie tolerowane, można rozważyć dożylne podanie kortykosteroidów, w zależności od wskazań klinicznych. Schemat leczenia immunomodulującego przed podaniem wlewu i po jego podaniu. Przed podaniem wlewu: 24 h przed podaniem onasemnogenu abeparwowek - prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid). Po podaniu wlewu. 30 dni (wliczając dzień podania onasemnogenu abeparwowek) - prednizolon doustnie 1 mg/kg mc. na dobę (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid). Następnie przez 28 dni u pacjentów, u których wyniki badań nie wykazują zmian (prawidłowy wynik badania klinicznego i bilirubiny całkowitej, oraz wartości AlAT i AspAT mniejsze niż 2 x GGN) po 30 dniach leczenia Następnie przez 28 dni: u pacjentów, u których wyniki badań nie wykazują zmian (prawidłowy wynik badania klinicznego i bilirubiny całkowitej, oraz wartości AlAT i AspAT mniejsze niż 2 x GGN) po 30 dniach leczenia - dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać - stopniowo zmniejszać dawkę prednizolonu (lub dawkę równoważną, jeśli stosowany jest inny kortykosteroid), np. przez 2 tyg. dawka 0,5 mg/kg mc./dobę, a następnie przez 2 tyg. dawka 0,25 mg/kg mc./dobę doustnie podawanego prednizolonu; u pacjentów z nieprawidłowymi wartościami w badaniach czynności wątroby po 30 dniach leczenia kontynuować podawanie, do czasu, gdy aktywność AspAT i AlAT spadnie do poziomu mniejszego niż 2 x GGN oraz do czasu, gdy wyniki wszelkich innych badań (np. bilirubiny całkowitej) powrócą do wartości w granicach normy, a następnie zmniejszać dawkę przez 28 dni lub dłużej, w razie potrzeby - kortykosteroidy ogólnoustrojowe (dawka równoważna doustnie podawanemu prednizolonowi 1 mg/kg mc. na dobę), dawkę kortykosteroidów ogólnoustrojowych należy stopniowo zmniejszać. Czynność wątroby należy monitorować przez co najmniej 3 mies. po wlewie onasemnogenu abeparwowek. Czynność wątroby (AlAT, AspAT, bilirubina całkowita) należy monitorować w regularnych odstępach czasu przez co najmniej 3 mies. po infuzji onasemnogenu abeparwowek (co tydzień w 1. miesiącu i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, a następnie co 2 tyg. przez kolejny miesiąc), a w innym czasie w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci z pogorszeniem wyników badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani. Jeśli lekarz zdecyduje się zastosować inny kortykosteroid niż prednizolon, należy wziąć pod uwagę podobne czynniki oraz zastosować podobne postępowanie odnośnie zmniejszania dawki po 30 dniach. Szczególne grupy pacjentów. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i zastosowanie leczenia onasemnogenem abeparwowek u tych pacjentów należy rozważyć z zachowaniem ostrożności. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Pacjenci z AlAT, AspAT lub stężeniem bilirubiny całkowitej (z wyjątkiem sytuacji, gdy odchylenia te są spowodowane żółtaczką noworodków) >2 x GGN lub dodatnim wynikiem badań serologicznych w kierunku zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C nie byli oceniani w badaniach klinicznych z onasemnogenem abeparwowek. Leczenie onasemnogenem abeparwowek należy ostrożnie rozważyć u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z bialleliczną mutacją genu SMN1 i tylko jedną kopią genu SMN2. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania u pacjentów z wyjściową wartością mian przeciwciał przeciw AAV9 większą niż 1:50. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u wcześniaków przed osiągnięciem wieku zgodnego z planowanym terminem porodu. Podanie onasemnogenu abeparwowek należy rozważyć z zachowaniem ostrożności, ponieważ jednoczesne leczenie kortykosteroidami może negatywnie wpłynąć na rozwój neurologiczny. Doświadczenie ze stosowania leku u pacjentów w wieku 2 lat lub powyżej lub o mc. powyżej 13,5 kg jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Nie należy rozważać dostosowania dawkowania. Sposób podania. Lek podaje się w postaci pojedynczej dawki we wlewie dożylnym. Lek należy podawać przez pompę infuzyjną w postaci pojedynczego i powolnego wlewu dożylnego trwającego ok. 60 min. Nie podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym ani bolusie. Zaleca się wprowadzenie drugiego ("rezerwowego") cewnika w razie niedrożności pierwszego cewnika. Po zakończeniu wlewu linię infuzyjną należy przepłukać 0,9% roztworem NaCl do wstrzykiwań. Lek zawiera organizm modyfikowany genetycznie. Z tego względu osoby z fachowego personelu medycznego powinny stosować odpowiednie środki ostrożności (zakładanie rękawiczek ochronnych, okularów ochronnych, fartuchów laboratoryjnych i rękawów) podczas przygotowywania lub podawania leku.

Istniejąca odporność na AAV9. Do procesu tworzenia przeciwciał przeciw AAV9 może dojść po naturalnej ekspozycji. Przeprowadzono kilka badań dotyczących występowania przeciwciał AAV9 w ogólnej populacji, które wskazują na niski odsetek wcześniejszej ekspozycji na AAV9 w populacji dzieci i młodzieży. Pacjentów należy zbadać w kierunku występowania przeciwciał AAV9 przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek. Ponowne badanie można przeprowadzić, jeśli miano przeciwciał AAV9 wynosiło powyżej 1:50. Dotychczas nie wiadomo, czy onasemnogen abeparwowek można bezpiecznie i skutecznie podawać w przypadku obecności przeciwciał przeciw AAV9 powyżej 1:50 lub pod jakimi warunkami można podawać lek w takich przypadkach. Zaawansowana postać SMA. SMA prowadzi do postępującego i nieodwracalnego uszkodzenia neuronów ruchowych, dlatego korzyści wynikające z leczenia onasemnogenem abeparwowek pacjentów z pełnoobjawową postacią choroby zależą od stopnia obciążenia chorobą w czasie leczenia, przy czym wcześniejsze zastosowanie leczenia skutkuje potencjalnie lepszymi korzyściami. Mimo iż u pacjentów z zaawansowaną pełnoobjawową postacią SMA rozwój dużej motoryki nie będzie taki sam jak u zdrowych rówieśników, mogą oni odnieść korzyści kliniczne z genowej terapii zastępczej, w zależności od stopnia zaawansowania choroby w czasie leczenia. Lekarz prowadzący leczenie powinien wziąć pod uwagę, że korzyści z leczenia będą znacznie zmniejszone u pacjentów z ciężkim osłabieniem siły mięśniowej i niewydolnością oddechową, pacjentów podłączonych na stałe do respiratora oraz pacjentów, którzy nie mają zdolności połykania. Nie określono profilu stosunku korzyści do ryzyka stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów z zaawansowaną postacią SMA, pacjentów utrzymywanych przy życiu poprzez stałą wentylację oraz pacjentów niemających zdolności do normalnego rozwoju. Immunogenność. Po wlewie onasemnogenu abeparwowek wystąpi odpowiedź immunologiczna na kapsyd AAV9, w tym tworzenie się przeciwciał przeciw kapsydowi AAV9 i odpowiedź immunologiczna zależna od limfocytów T, pomimo stosowania zalecanego schematu leczenia immunomodulującego. Toksyczne działania na wątrobę. Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym na ogół objawia się zwiększoną aktywnością AlAT i (lub) AspAT. Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek, typowo w ciągu 2 mies. od podania infuzji i pomimo zastosowania kortykosteroidów przed i po infuzji, zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby, w tym przypadków śmiertelnych. Hepatotoksyczność o podłożu immunologicznym może wymagać dostosowania schematu leczenia immunomodulującego, w tym dłuższego czasu trwania leczenia, zwiększenia dawki lub wydłużenia okresu zmniejszania dawki kortykosteroidu. Należy starannie rozważyć ryzyko i korzyści z leczenia onasemnogenem abeparwowek u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby lub ostrym wirusowym zakażeniem wątroby mogą podlegać zwiększonemu ryzyku ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby. Dane z małego badania z udziałem dzieci o mc. od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku ok. 1,5-9 lat) wskazują na większą częstość występowania zwiększonej aktywności AspAT lub AlAT (u 23 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania zwiększonej aktywności AspAT/AlAT w innych badaniach z udziałem pacjentów o mc. <8,5 kg (u 31 z 99 pacjentów). Podanie wektora AAV często powoduje zwiększenie aktywności aminotransferaz. Po zastosowaniu onasemnogenu abeparwowek zgłaszano występowanie ostrego ciężkiego uszkodzenia wątroby i ostrej niewydolności wątroby. Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności wątroby zakończone zgonem. Przed podaniem wlewu u wszystkich pacjentów należy wykonać kliniczną ocenę czynności wątroby oraz badania laboratoryjne. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa zwiększenia aktywności aminotransferaz, przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu należy zastosować u pacjenta leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym. Należy w regularnych odstępach czasu monitorować czynność wątroby przez co najmniej 3 mies. po wlewie, a w pozostałym okresie w zależności od wskazań klinicznych. Pacjenci z pogarszającymi się wynikami badań czynności wątroby i (lub) przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami ostrego przebiegu choroby powinni zostać niezwłocznie poddani ocenie klinicznej i być ściśle monitorowani. W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby zaleca się szybkie przeprowadzenie konsultacji z gastroenterologiem lub hepatologiem dziecięcym, dostosowanie zalecanego schematu leczenia immunomodulującego oraz przeprowadzenie dalszych badań laboratoryjnych (np. albuminy, czasu protrombinowego, PTT i INR). Wartości AspAT/AlAT/całkowitej bilirubiny należy sprawdzać co tydzień w 1. miesiącu po infuzji onasemnogenu abeparwowek i w całym okresie stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu. Nie należy rozważać zmniejszania dawki prednizolonu do czasu, gdy aktywność AspAT/AlAT wyniesie mniej niż 2 x GGN, a wszystkie inne oznaczenia (np. bilirubina całkowita) powrócą do normy. Jeśli pacjent będzie klinicznie stabilny bez odchyleń w badaniach pod koniec okresu stopniowego zmniejszania dawki kortykosteroidu, należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby co 2 tyg. przez kolejny miesiąc. Małopłytkowość. W badaniach klinicznych z zastosowaniem onasemnogenu abeparwowek obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi, w niektórych przypadkach spełniające kryteria małopłytkowości. W większości przypadków najmniejsze wartości liczby płytek krwi występowały w 1. tyg. po wlewie onasemnogenu abeparwowek. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki, w których liczba płytek krwi <25 x 10⁹/l występowała w ciągu 3 tyg. po podaniu. Przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek należy sprawdzić liczbę płytek krwi, następnie monitorować ją ściśle w ciągu pierwszych 2 tyg. po infuzji, a potem liczbę płytek krwi należy monitorować regularnie, najpierw co tydzień przez pierwszy miesiąc, a następnie co 2 tyg. w drugim i trzecim miesiącu, do czasu powrotu liczby płytek krwi do wartości początkowej. Dane z małego badania z udziałem dzieci o mc. od ≥8,5 kg do ≤21 kg (w wieku ok. 1,5-9 lat) wskazują na większą częstość występowania małopłytkowości (u 20 z 24 pacjentów) w porównaniu z częstością występowania małopłytkowości w innych badaniach z udziałem pacjentów o mc. <8,5 kg (u 22 z 99 pacjentów). Mikroangiopatia zakrzepowa. Zgłaszano kilka przypadków mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) po podaniu leku. Przypadki te miały miejsce na ogół w ciągu pierwszych 2 tyg. po infuzji onasemnogenu abeparwowek. TMA to ostry, zagrażający życiu stan, charakteryzujący się występowaniem małopłytkowości i mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej. Obserwowano także ostre uszkodzenie nerek. W niektórych przypadkach zgłaszano jednoczesną aktywację układu immunologicznego (np. zakażenia, szczepienia). Najważniejszą cechą TMA jest małopłytkowość, dlatego należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi w ciągu pierwszych 2 tyg. po infuzji, a następnie w regularnych odstępach (jak opisano powyżej). W przypadku wystąpienia małopłytkowości należy wykonać dalsze badania, w tym diagnostykę w kierunku niedokrwistości hemolitycznej i zaburzeń czynności nerek. Jeśli u pacjentów stwierdza się objawy kliniczne, objawy podmiotowe lub wyniki badań laboratoryjnych odpowiadające rozpoznaniu TMA, należy natychmiast skonsultować się ze specjalistą w celu leczenia TMA, stosownie do wskazań klinicznych. Należy poinformować opiekunów o przedmiotowych i podmiotowych objawach TMA i doradzić im pilne zgłoszenie się po pomoc medyczną, jeśli takie objawy wystąpią. Zwiększone stężenie troponiny I. Po wlewie onasemnogenu abeparwowek obserwowano zwiększenie stężenia sercowej troponiny I, które u niektórych pacjentów może wskazywać na potencjalne uszkodzenie mięśnia sercowego. W oparciu o te wyniki oraz obserwowane toksyczne działanie na serce u myszy, stężenie troponiny I należy zbadać przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i monitorować przez co najmniej 3 mies. po wlewie lub do czasu powrotu tych wartości do normy u pacjentów z SMA. W razie potrzeby należy rozważyć konsultację z kardiologiem. Schemat leczenia immunomodulującego. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia poważnej ogólnoustrojowej odpowiedzi immunologicznej zaleca się, by przed infuzją onasemnogenu abeparwowek pacjenci byli klinicznie stabilni w odniesieniu do ogólnego stanu zdrowia (np. nawodnienie i stan odżywienia, brak zakażenia). Leczenia nie należy rozpoczynać w trakcie trwania aktywnych postaci zakażeń, zarówno ostrych zakażeń (np. ostre zakażenia układu oddechowego lub ostre zapalenie wątroby) lub przewlekłych zakażeń niepoddających się leczeniu (np. przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B) do czasu ustąpienia zakażenia i stabilizacji stanu klinicznego pacjenta. Schemat leczenia immunomodulującego może również wpływać na odpowiedź immunologiczną na jednoczesne zakażenia (np. układu oddechowego), co potencjalnie może prowadzić do cięższego klinicznie przebiegu zakażenia. Pacjenci z zakażeniem byli wykluczeni z udziału w badaniach klinicznych z udziałem onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się zachowanie wzmożonej czujności podczas zapobiegania, monitorowania i leczenia zakażeń układu oddechowego przed i po infuzji onasemnogenu abeparwowek. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV) i należy upewnić się, że zastosowano takie leczenie. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Jeśli leczenie kortykosteroidami jest długotrwałe lub następuje zwiększenie dawki, lekarz prowadzący leczenie powinien brać pod uwagę możliwość niedoczynności kory nadnerczy. Ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji wektorów. Istnieje teoretyczne ryzyko powstawania nowotworów w wyniku integracji DNA wektora AAV z genomem. Onasemnogen abeparwowek składa się z niereplikującego wektora AAV9, którego DNA utrzymuje się głównie w postaci episomalnej. W przypadku rekombinowanego AAV możliwe są rzadkie przypadki losowej integracji wektora z ludzkim DNA. Znaczenie kliniczne poszczególnych zdarzeń integracyjnych nie jest znane, ale uznaje się, że poszczególne zdarzenia integracyjne mogą potencjalnie zwiększać ryzyko powstawania nowotworów. Jak dotąd nie zgłoszono żadnych przypadków nowotworów złośliwych związanych z leczeniem onasemnogenem abeparwowek. W przypadku nowotworu należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu uzyskania wskazówek dotyczących pobierania próbek od pacjentów do badań. Usuwanie z organizmu. Może wystąpić tymczasowe usuwanie onasemnogenu abeparwowek, głównie z wydalinami. Należy przekazać opiekunom i rodzinie pacjenta następujące instrukcje dotyczące odpowiedniego postępowania z płynami ustrojowymi i wydalinami pacjenta: należy przestrzegać prawidłowej higieny rąk podczas bezpośredniego kontaktu z wydalinami pacjenta przez co najmniej 1 mies. po leczeniu onasemnogenem abeparwowek; jednorazowe pieluchy należy zamykać szczelnie w podwójnych plastikowych torbach i można wyrzucać do domowych pojemników na odpadki. Oddawanie krwi, narządów, tkanek i komórek. Pacjenci leczeni preparatem nie powinni być dawcami krwi, narządów, tkanek lub komórek do transplantacji. Zawartość sodu. Preparat zawiera 4,6 mg sodu/ml, co odpowiada 0,23% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. 1 fiolka o objętości 5,5 ml zawiera 25,3 mg sodu, a 1 fiolka o objętości 8,3 ml zawiera 38,2 mg sodu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast zasięgnąć pomocy medycznej, jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek z
poniższych ciężkich objawów niepożądanych:

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów)
- zasinienie lub krwawienie trwające dłużej niż zazwyczaj w przypadku, gdy dziecko doznało
  urazu - mogą to być objawy małej liczby płytek krwi;
- bladoszary lub bladoniebieski kolor skóry, trudności w oddychaniu (np. szybki oddech,
  duszność), opuchnięcie rąk i nóg lub brzucha - mogą to być objawy możliwej choroby serca.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 pacjentów)
- wymioty, żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu) bądź zmniejszona czujność – mogą
  to być objawy uszkodzenia wątroby (w tym niewydolności wątroby).
- łatwe powstawanie siniaków, napady drgawkowe, zmniejszenie ilości wydalanego moczu –
  mogą to być objawy mikroangiopatii zakrzepowej.
Jeśli u dziecka pojawią się jakiekolwiek inne objawy niepożądane, należy porozmawiać z lekarzem
lub pielęgniarką dziecka. Mogą one obejmować:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych obserwowane w badaniach krwi;

Często (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
- wymioty;
- gorączka.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli u dziecka wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub pielęgniarce dziecka. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Doświadczenie ze stosowania onasemnogenu abeparwowek u pacjentów otrzymujących leki o działaniu hepatotoksycznym lub stosujących substancje o działaniu hepatotoksycznym jest ograniczone. Nie określono bezpieczeństwa stosowania onasemnogenu abeparwowek u tych pacjentów. Doświadczenie z jednoczesnego stosowania środków ukierunkowanych na SMA 5q jest ograniczone. Kalendarz szczepień pacjenta należy w miarę możliwości skorygować, aby umożliwić zastosowanie jednoczesnego leczenia kortykosteroidem przed podaniem wlewu onasemnogenu abeparwowek i po jego podaniu. Zaleca się stosowanie sezonowego leczenia profilaktycznego zapobiegającego zakażeniom wywoływanym przez syncytialny wirus oddechowy (RSV). Pacjentom otrzymującym dawki steroidów o działaniu immunosupresyjnym (tzn. ≥2 tyg. leczenia codziennie podawaną dawką 20 mg lub 2 mg/kg mc. prednizolonu lub innego leku równoważnego) nie należy podawać szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, takich jak szczepionka przeciw śwince, odrze i różyczce (MMR) oraz przeciw ospie wietrznej.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/