Zonisamidum Neuraxpharm 100 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg zonisamidu.

Lek przeciwpadaczkowy, pochodna benzizoksazolu, wykazujący słabą aktywność anhydrazy węglanowej w warunkach in vitro. Pod względem struktury chemicznej nie jest podobny do innych leków przeciwpadaczkowych. Mechanizm działania zonisamidu nie został w pełni wyjaśniony, ale wydaje się, że działa na zależne od potencjału elektrycznego kanały sodowe i wapniowe, powodując przerwanie wyładowań neuronalnych, ograniczając rozprzestrzenianie wyładowań napadowych oraz przerywając następczą aktywność padaczkową. Zonisamid moduluje również proces hamowania neuronalnego w układzie GABA-ergicznym. Lek charakteryzuje się szerokim spektrum przeciwpadaczkowym. Zapobiega wystąpieniu napadów po zastosowaniu wstrząsu elektrycznego o maksymalnej energii, hamuje szerzenie się napadów, w tym rozprzestrzenianie się napadów z kory mózgowej do struktur podkorowych, oraz hamuje aktywność ognisk padaczkowych. W przeciwieństwie do fenytoiny i karbamazepiny, zonisamid działa preferencyjnie wobec ognisk napadowych w korze mózgowej. Wchłanianie zonisamidu po podaniu doustnym jest niemal całkowite. C_max w surowicy lub osoczu występuje zazwyczaj w ciągu 2-5 h od podania. Metabolizm pierwszego przejścia jest nieznaczący. Biodostępność bezwzględna wynosi ok. 100%. Wprawdzie pokarm nie wpływa na biodostępność zonisamidu po podaniu doustnym, jednak może opóźnić osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu lub surowicy. Stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 13 dni. Po podaniu pojedynczej dawki obserwowano kumulację nieznacznie większą niż spodziewana. Lek wiąże się z białkami osocza w 40-50%. Wiązanie nie zmienia się w obecności różnych leków przeciwpadaczkowych (np. fenytoiny, fenobarbitalu, karbamazepiny i walproinianu sodu). Stosunek erytrocyty:osocze wynosi ok. 15 przy małych stężeniach i ok. 3 w przypadku większych stężeń. Zonisamid jest metabolizowany głównie na drodze redukcyjnego rozkładu pierścienia benzizoksazolowego leku macierzystego przez CYP3A4 z wytworzeniem 2-sulfamoiloacetylofenolu (SMAP), a także przez N-acetylację. Lek macierzysty i SMAP mogą dodatkowo podlegać glukuronidacji. Metabolity niewykrywalne w osoczu nie mają aktywności przeciwdrgawkowej. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji przy nieobecności induktorów CYP3A4 wynosi ok. 60 h. T_0,5 w fazie eliminacji jest niezależny od dawki i nie zmienia się w przypadku wielokrotnego dawkowania. Metabolity zonisamidu i niezmieniony lek (ok. 15-30%) wydalane są głównie w moczu.

Monoterapia napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych z nowo rozpoznaną padaczką. Leczenie wspomagające napadów częściowych, z uogólnionymi napadami wtórnymi lub bez uogólnionych napadów wtórnych, u dorosłych, młodzieży oraz dzieci w wieku ≥6 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną, którąkolwiek substancję pomocniczą, lub na sulfonamidy.

Nie wolno stosować leku w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne i tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli zonisamid został przepisany do przyjmowania w okresie ciąży, pacjentki należy szczegółowo poinformować o jego potencjalnym szkodliwym wpływie na płód. Pacjentkom należy wówczas zalecić stosowanie minimalnych skutecznych dawek i ściśle monitorować stan chorych. Dane z badania rejestrowego sugerują zwiększenie odsetka dzieci o niskiej urodzeniowej masie ciała, urodzonych przedwcześnie lub dzieci małych, jak na swój wiek ciążowy. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Nie wolno stosować leku kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji, chyba że jest to ewidentnie konieczne i tylko wtedy, gdy uważa się, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym leczone zonisamidem powinny otrzymać specjalistyczną poradę medyczną. Kobieta powinna być w pełni poinformowana i rozumieć możliwy wpływ leku na płód. Przed rozpoczęciem leczenia należy omówić z pacjentką to ryzyko w odniesieniu do korzyści. U kobiety w wieku rozrodczym należy rozważyć wykonanie testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia zonisamidem. Kobiety planujące ciążę powinny skonsultować się ze swoim lekarzem specjalistą w celu ponownego zweryfikowania konieczności stosowania zonisamidu i rozważenia innych opcji leczenia przed poczęciem dziecka i przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych. Należy unikać nagłego przerywania leczenia zonisamidem, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla kobiety i nienarodzonego dziecka. U dzieci matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi ryzyko wystąpienia wad wrodzonych jest 2 do 3 razy większe niż w populacji ogólnej. Najczęściej zgłaszano rozszczep podniebienia, wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego oraz wady cewy nerwowej. Skojarzone leczenie przeciwpadaczkowe może się wiązać z większym ryzykiem wystąpienia wrodzonych wad rozwojowych niż monoterapia. Zonisamid przenika do mleka ludzkiego; jego stężenie w mleku jest podobne do stężenia w osoczu matki. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie zonisamidu. Ze względu na długi okres retencji w organizmie, karmienie piersią można podjąć na nowo nie wcześniej niż po upływie 1 miesiąca po zakończeniu leczenia zonisamidem. Badania na zwierzętach wykazały zmiany parametrów płodności.

Doustnie. Dorośli. Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca. Lek można podawać w monoterapii lub dodawać do aktualnie stosowanego leczenia. Dawkę należy dostosowywać na podstawie efektu klinicznego. U niektórych pacjentów, szczególnie gdy nie stosowano u nich wcześniej leków indukujących CYP3A4, odpowiedź kliniczną można uzyskać stosując mniejsze dawki. Zalecenia dotyczące zwiększania dawkowania i dawkowania podtrzymującego u dorosłych. Monoterapia (pacjenci z nowym rozpoznaniem). Dostosowanie dawki: tydzień 1.+2. - 100 mg raz na dobę; tydzień 3.+4. - 200 mg raz na dobę; tydzień 5.+6. - 300 mg raz na dobę. Dawka podtrzymująca: 300 mg raz na dobę; jeśli konieczne jest zastosowanie większej dawki - zwiększać dawkę o 100 mg w odstępach 2-tyg., do dawki maksymalnej 500 mg. Leczenie wspomagające z zastosowaniem induktorów CYP3A4. Dostosowanie dawki: tydzień 1. - 50 mg/dobę (w 2 dawkach podzielonych); tydzień 2. 100 mg/dobę (w 2 dawkach podzielonych); tydzień 3.-5. - zwiększanie dawki o 100 mg co tydzień. Dawka podtrzymująca: 300-500 mg na dobę (raz na dobę lub w 2 dawkach podzielonych). Leczenie wspomagające bez zastosowania induktorów CYP3A4 lub w zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Dostosowanie dawki: tydzień 1.+2. - 50 mg/dobę (w 2 dawkach podzielonych); tydzień 3.+4. - 100 mg/dobę (w 2 dawkach podzielonych); tydzień 5. do 10. - zwiększanie dawki o 100 mg co drugi tydzień. Dawka podtrzymująca: 300 do 500 mg na dobę (raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych), u niektórych pacjentów można uzyskać odpowiedź stosując mniejsze dawki. Odstawianie leku. Lek należy odstawiać stopniowo. W badaniach klinicznych u pacjentów dorosłych zmniejszano dawki o 100 mg co tydzień, modyfikując jednocześnie dawkowanie innych leków przeciwpadaczkowych (jeżeli było to konieczne). Dzieci i młodzież (w wieku 6 lat i starsze). Zwiększanie dawki i dawka podtrzymująca. Lek należy dołączyć do aktualnie stosowanego leczenia. Dawkę należy dostosowywać na podstawie efektu klinicznego. U niektórych pacjentów, zwłaszcza nieleczonych lekami CYP3A4, można uzyskać odpowiedź kliniczną na leczenie stosując mniejsze dawki. Lekarze powinni zwrócić uwagę dzieci i młodzieży oraz ich rodziców/opiekunów na ostrzeżenie dotyczące zapobiegania udarowi cieplnemu. Zalecenia dotyczące zwiększania dawki i dawkowania podtrzymującego u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Leczenie wspomagające z zastosowaniem induktorów CYP3A4. Dostosowanie dawki: tydzień 1. - 1 mg/kg mc./raz na dobę; tydzień 2. do 8. - zwiększenie dawki o 1 mg/kg mc w odstępach tygodniowych. Dawka podtrzymująca: pacjenci o mc. 20-55 kg - 6-8 mg/kg mc. raz na dobę (dawka maksymalna 500 mg/dobę); pacjenci o mc. >55 kg - 300-500 mg raz na dobę. Leczenie wspomagające bez zastosowania induktorów CYP3A4. Dostosowanie dawki: tydzień 1.+2. - 1 mg/kg mc./raz na dobę; tyg. ≥3. - zwiększenie dawki o 1 mg/kg mc w odstępach 2-tygodniowych. Dawka podtrzymująca: pacjenci o mc. 20-55 kg - 6-8 mg/kg mc. raz na dobę (dawka maksymalna 500 mg/dobę); pacjenci o mc. >55 kg - 300-500 mg raz na dobę. W celu zapewnienia utrzymania dawki leczniczej należy kontrolować mc. dziecka i w razie zmiany mc. w zakresie do 55 kg dostosować dawkę. Schemat dawkowania to 6-8 mg/kg mc./dobę, do maksymalnej dawki 500 mg/dobę. Odstawianie leku. Lek należy odstawiać stopniowo. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży lek odstawiano przez zmniejszenie dawki o ok. 2 mg/kg mc. w odstępach tygodniowych. Schemat zmniejszania dawki u dzieci i młodzieży w wieku 6 lat i starszych. Dzieci o mc. 20-28 kg - zmniejszenie dawki w odstępach tygodniowych o 25-50 mg/dobę; mc. 29-41 kg - zmniejszenie dawki w odstępach tygodniowych o 50-75 mg/dobę; mc. 42-55 kg - zmniejszenie dawki w odstępach tygodniowych o 100 mg/dobę; mc. >55 kg - zmniejszenie dawki w odstępach tygodniowych o 100 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie ustalono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności zonisamidu u dzieci w wieku poniżej 6 lat lub o mc. poniżej 20 kg. Dane z badań klinicznych u pacjentów o mc. poniżej 20 kg są ograniczone - należy zachować ostrożność podczas leczenia dzieci w wieku 6 lat i starszych oraz o mc. poniżej 20 kg. Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie osób w podeszłym wieku ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania zonisamidu w tej grupie wiekowej. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze względu na ograniczoną liczbę danych dotyczących takich pacjentów. Może być u nich konieczne wolniejsze zwiększanie dawki. Stosowanie leku należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi ostra niewydolność nerek lub istotne klinicznie, utrzymujące się zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono korelację klirensu nerkowego zonisamidu podawanego w pojedynczych dawkach z klirensem kreatyniny. U osób z CCr <20 ml/min obserwowano zwiększenie o 35% wartości AUC zonisamidu. Nie badano stosowania zonisamidu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dlatego nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby; może być konieczne zwiększanie dawek w dłuższych odstępach czasu. Sposób podania. Lek można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Stosowanie leku wiąże się z występowaniem ciężkich wysypek, w tym zespołu Stevensa-Johnsona. Należy rozważyć zaprzestanie stosowania leku u pacjentów, u których wystąpiła wysypka nieznanego pochodzenia. Należy poddać ścisłej obserwacji wszystkich pacjentów, u których wystąpi wysypka podczas przyjmowania leku, zwracając szczególną uwagę na pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwpadaczkowe, mogące również same wywoływać wysypki skórne. Zgodnie z aktualną praktyką kliniczną, zaprzestanie stosowania leku u pacjentów z padaczką wymaga stopniowego zmniejszania dawkowania, w celu ograniczenia prawdopodobieństwa wystąpienia napadów drgawkowych z odstawienia. Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące odstawiania leków przeciwpadaczkowych, które stosowano w skojarzeniu z zonisamidem, aby po opanowaniu napadów padaczkowych kontynuować leczenie zonisamidem w monoterapii. Dlatego należy zachować ostrożność podczas odstawiania leków przeciwpadaczkowych stosowanych jednocześnie z zonisamidem. Zonisamid jest pochodną benzizoksazolu, zawierającą grupę sulfonamidową. Ciężkie działania niepożądane o podłożu immunologicznym, związane ze stosowaniem leków zawierających grupę sulfonamidową to wysypka, reakcje alergiczne i ciężkie zaburzenia hematologiczne, w tym niedokrwistość aplastyczna. W bardzo rzadkich przypadkach reakcje te mogą prowadzić do zgonu. Zgłaszano przypadki agranulocytozy, trombocytopenii, leukopenii, niedokrwistości aplastycznej, pancytopenii i leukocytozy. Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę ewentualnego związku między wielkością dawki i czasem trwania leczenia a występowaniem tego typu zdarzeń. U osób dorosłych, dzieci i młodzieży otrzymujących zonisamid zgłaszano występowanie ostrej krótkowzroczności związanej z wtórną jaskrą zamykającego się kąta. Do objawów zalicza się nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból oczu. Badania okulistyczne mogą wykazać wystąpienie krótkowzroczności, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie gałki ocznej (zaczerwienienie) oraz zwiększenie ciśnienia śródgałkowego. Wystąpienie tego stanu może być związane z wysiękiem nadrzęskowym (nad ciałem rzęskowym), co prowadzi do przesunięcia się do przodu soczewki i tęczówki, z wtórnym zamknięciem kąta przesączania. Objawy mogą wystąpić w okresie od kilku godzin do kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia. Leczenie polega na jak najszybszym, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, przerwaniu podawania zonisamidu oraz zastosowaniu odpowiednich środków zmniejszających ciśnienie śródgałkowe. Podwyższone ciśnienie śródgałkowe, niezależnie od etiologii, nieleczone może doprowadzić do poważnych następstw, w tym trwałej utraty wzroku. Należy zachować ostrożność podczas leczenia zonisamidem pacjentów, u których w przeszłości występowały choroby oczu. Zgłaszano występowanie myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe w różnych wskazaniach. Mechanizm leżący u podstaw tego zjawiska nie jest znany, a dostępne dane nie wykluczają możliwości wzrostu ryzyka podczas stosowania zonisamidu. Z tego względu należy obserwować pacjentów pod kątem oznak myśli i zachowań samobójczych, a także rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Należy doradzić pacjentom (i ich opiekunom), aby zwrócili się o pomoc medyczną, jeśli pojawią się myśli lub zachowania samobójcze. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej to tworzenie się kamieni w przeszłości oraz kamica nerkowa i hiperkalciuria w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększone ryzyko może również dotyczyć pacjentów przyjmujących inne leki, których stosowanie wiąże się z występowaniem kamicy nerkowej. Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo powstawania kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka. Leczenie zonisamidem wiąże się z występowaniem kwasicy metabolicznej z hiperchloremią i bez luki anionowej (zmniejszenie stężenia wodorowęglanów w surowicy poniżej dolnej granicy normy, bez przewlekłej zasadowicy oddechowej). Ta metaboliczna kwasica spowodowana jest zwiększonym wydalaniem wodorowęglanów z moczem na skutek hamowania anhydrazy węglanowej przez zonisamid. Na ogół kwasica metaboliczna wywołana stosowaniem zonisamidu występuje na początku leczenia, chociaż może również wystąpić w dowolnym momencie terapii. Zwykle dochodzi do niewielkiego lub umiarkowanego zmniejszenia stężenia wodorowęglanów (stężenie zmniejsza się średnio o ok. 3,5 mEq/l u dorosłych otrzymujących dobową dawkę 300 mg); większe zmniejszenia stężenia występują rzadziej. Wpływ zonisamidu na zmniejszenie stężenia wodorowęglanów może się pogłębiać, jeśli wystąpią zaburzenia lub stosowane są metody leczenia predysponujące do kwasicy (takie jak choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, leczenie chirurgiczne, dieta ketogenna lub określone leki). Ryzyko kwasicy metabolicznej w następstwie stosowania zonisamidu wydaje się większe i poważniejsze u młodych pacjentów. U pacjentów przyjmujących zonisamid, u których występują choroby podstawowe mogące zwiększać ryzyko kwasicy, u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań kwasicy metabolicznej oraz u pacjentów z objawami wskazującymi na kwasicę metaboliczną, należy regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Jeśli wystąpi utrzymująca się kwasica metaboliczna, z uwagi na możliwość wystąpienia osteopenii, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia zonisamidem (stopniowo odstawiając lek lub zmniejszając jego dawkę). Jeśli podjęta zostanie decyzja o kontynuowaniu stosowania zonisamidu mimo utrzymującej się kwasicy, należy rozważyć podawanie leków alkalizujących. Kwasica metaboliczna może doprowadzić do hiperamonemii, której występowanie, w połączeniu z encefalopatią lub bez, zgłaszano podczas leczenia zonisamidem. Ryzyko hiperamonemii może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki mogące wywołać hiperamonemię (np. kwas walproinowy) lub którzy mają zaburzenia cyklu mocznikowego lub osłabioną aktywność mitochondriów w wątrobie. W przypadku pacjentów, u których podczas leczenia zonisamidem wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, zaleca się wzięcie pod uwagę encefalopatii na tle hiperamonemii i oznaczenie stężenia amoniaku. Ze względu na brak danych pozwalających wykluczyć możliwość interakcji farmakodynamicznych, należy zachować ostrożność stosując lek u dorosłych pacjentów, otrzymujących jednocześnie inhibitory anhydrazy węglanowej, np. topiramat lub acetazolamid. Opisywano przypadki zmniejszonej potliwości oraz wzrostu temperatury ciała, głównie u dzieci i młodzieży. Należy zachować ostrożność u dorosłych pacjentów, którym zonisamid został przepisany razem z innymi lekami zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej; np. z inhibitorami anhydrazy węglanowej i cholinolitykami. U pacjentów stosujących, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia trzustki, zaleca się monitorowanie aktywności lipazy i amylazy trzustkowej. Jeśli wystąpią jawne objawy zapalenia trzustki bez innej uchwytnej przyczyny, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. U pacjentów przyjmujących lek, u których wystąpią silne bóle mięśni i (lub) osłabienie, którym może towarzyszyć gorączka, zaleca się oznaczenie markerów uszkodzenia mięśni, w tym aktywności fosfokinazy kreatynowej oraz aldolazy w surowicy. W razie zwiększonej aktywności tych enzymów i przy braku innych uchwytnych przyczyn, takich jak uraz lub napady typu grand mal, należy rozważyć zakończenie podawania zonisamidu oraz rozpoczęcie odpowiedniego leczenia. Zonisamid może powodować utratę masy ciała. Jeśli u pacjentów otrzymujących lek nastąpi utrata masy ciała lub występuje niedowaga, można rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych bądź zwiększenie ilości spożywanych pokarmów. Jeśli wystąpi znaczna niepożądana utrata masy ciała, należy rozważyć zaprzestanie stosowania zonisamidu. Utrata masy ciała ma potencjalnie poważniejsze następstwa u dzieci. Dzieci i młodzież. Zonisamid może spowodować, że dziecko mniej się poci i przegrzewa się, co bez odpowiedniego leczenia może doprowadzić do uszkodzenia mózgu i śmierci. Największe ryzyko dla dzieci występuje w trakcie upałów. Podczas stosowania leku: należy unikać przegrzania dziecka, zwłaszcza w czasie upałów; nie wolno dziecku wykonywać intensywnych ćwiczeń fizycznych, zwłaszcza w trakcie upałów; dziecko musi pić duże ilości zimniej wody; nie wolno podawać dziecku następujących leków: inhibitorów anhydrazy węglanowej (takich jak topiramat i acetazolamid) oraz leków cholinolitycznych (takich jak klomipramina, hydroksyzyna, difenhydramina, haloperydol, imipramina i oksybutynina). Jeśli wystąpi którekolwiek z poniższych zdarzeń, dziecko wymaga natychmistowej pomocy medycznej: skóra dziecka jest bardzo gorąca, przy czym dziecko poci się bardzo nieznacznie lub w ogóle, lub u dziecka występują objawy splątania lub ma skurcze mięśni, albo przyspieszone bicie serca, oraz przyspieszony oddech - należy przenieść dziecko w chłodne, zacienione miejsce; należy schładzać skórę dziecka wodą; należy podać dziecku do picia zimną wodę. Przypadki zmniejszonej potliwości oraz zwiększonej temperatury ciała zgłaszano głównie u dzieci i młodzieży. W niektórych przypadkach rozpoznano udar cieplny wymagający hospitalizacji. Zgłaszano przypadki udaru cieplnego wymagającego hospitalizacji i prowadzącego do zgonu. Większość zgłoszeń wystąpiła w okresach ciepłej pogody. Lekarze powinni omówić z pacjentami oraz ich opiekunami potencjalnie poważne następstwa udaru cieplnego, sytuacje, w których może on wystąpić, jak również działania, jakie należy podjąć w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych. Należy pouczyć pacjentów lub ich opiekunów, aby zwracali uwagę na właściwe nawodnienie dziecka i unikali jego narażenia na zbyt wysokie temperatury oraz forsowny wysiłek fizyczny, w zależności od kondycji pacjenta. W razie wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych odwodnienia, skąpego pocenia się lub podwyższonej temperatury ciała, należy rozważyć przerwanie stosowania zonisamidu. Zonisamidu nie należy stosować u dzieci jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi ryzyko zaburzeń homeostazy cieplnej; dotyczy to inhibitorów anhydrazy węglanowej i produktów leczniczych o działaniu cholinolitycznym. Utrata masy ciała, prowadząca do pogorszenia stanu ogólnego oraz przerwania leczenia przeciwpadaczkowego, była związana z występowaniem przypadkami zgonów. Nie zaleca się stosowania zonisamidu u dzieci i młodzieży z niedowagą (definicja zgodna z dostosowanymi do wieku kategoriami wskaźnika masy ciała BMI wg WHO) lub zmniejszonym łaknieniem. Częstość występowania zmniejszonej masy ciała jest taka sama we wszystkich grupach wiekowych; jednak ze względu na potencjalnie poważne następstwa utraty masy ciała u dzieci, należy monitorować masę ciała w tej grupie pacjentów. Jeśli masa ciała pacjenta nie rośnie zgodnie z krzywymi wzrostu, należy rozważyć stosowanie dodatków żywieniowych lub zwiększenie ilości przyjmowanych pokarmów, w przeciwnym razie należy zaprzestać stosowania zonisamidu. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów o mc. poniżej 20 kg. Z tego względu, należy zachować ostrożność stosując lek u dzieci w wieku 6 lat i starszych, o mc. poniżej 20 kg. Nie wiadomo, jaki jest długotrwały wpływ utraty masy ciała na wzrost i rozwój u dzieci. Ryzyko kwasicy metabolicznej podczas stosowania zonisamidu wydaje się większe i poważniejsze w przypadku dzieci i młodzieży. W tej grupie pacjentów należy zatem regularnie badać stężenie wodorowęglanów w surowicy. Nie wiadomo, jaki jest długotrwały wpływ niskiego stężenia wodorowęglanów na wzrost i rozwój. U dzieci i młodzieży nie należy stosować zonisamidu jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat lub acetazolamid. U dzieci i młodzieży występowały kamienie nerkowe. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z predyspozycją do kamicy nerkowej, może występować zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych z towarzyszącymi temu objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak kolka nerkowa, ból w okolicy nerek lub w okolicy lędźwiowej. Kamica nerkowa może prowadzić do przewlekłego uszkodzenia nerek. Czynniki ryzyka kamicy nerkowej obejmują tworzenie kamieni w przeszłości oraz kamicę nerkową i hiperkalciurię w wywiadzie rodzinnym. Żaden z tych czynników ryzyka nie przesądza o powstaniu kamieni w trakcie leczenia zonisamidem. Zwiększenie ilości przyjmowanych płynów i oddawanego moczu może zmniejszać prawdopodobieństwo tworzenia kamieni, szczególnie u osób z grupy zwiększonego ryzyka. Lekarz zadecyduje, czy należy wykonać badanie ultrasonograficzne nerek. W razie wykrycia kamieni nerkowych, należy przerwać stosowanie zonisamidu. U dzieci i młodzieży występowały podwyższone wartości parametrów wątrobowych, takich jak aktywność AlAT, AspAT, GGT oraz bilirubiny, jednak bez określonego wzorca dla wartości obserwowanych powyżej GGN. Tym niemniej, w razie podejrzenia zdarzeń wątrobowych, należy ocenić czynność wątroby i rozważyć przerwanie stosowania zonisamidu. Zaburzenia procesów poznawczych u pacjentów z padaczką są związane z chorobą podstawową i (lub) stosowanym leczeniem przeciwpadaczkowym. W kontrolowanym placebo badaniu zonisamidu, z udziałem dzieci i młodzieży, odsetek pacjentów z zaburzeniem procesów poznawczych był większy w grupie otrzymującej zonisamid, niż w grupie placebo.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Lek Zonisamidum Neuraxpharm należy do grupy leków określanych jako sulfonamidy, które mogą
powodować ciężkie reakcje alergiczne, ciężkie wysypki skórne i zaburzenia składu krwi, które bardzo
rzadko mogą prowadzić do śmierci.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta:
- występują trudności w oddychaniu, obrzęk twarzy, warg lub języka bądź ciężka reakcja
  skórna, ponieważ te objawy mogą wskazywać na ciężką reakcję alergiczną;
- występują objawy przegrzania – wysoka temperatura ciała przy niewielkim poceniu się lub
  braku pocenia, przyspieszone bicie serca oraz przyspieszony oddech, skurcze mięśni oraz
  uczucie splątania;
- występują myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie. U niewielkiej liczby osób
  otrzymujących leki przeciwpadaczkowe, takie jak Zonisamidum Neuraxpharm, występowały
  myśli o samookaleczeniu lub samobójstwie;
- występuje ból mięśni lub uczucie osłabienia, ponieważ te objawy mogą wskazywać na rozpad
  komórek mięśniowych, który może prowadzić do zaburzenia czynności nerek;
- wystąpi nagły ból pleców lub żołądka, ból lub krwawienie podczas oddawania moczu,
  ponieważ te objawy mogą wskazywać na obecność kamieni nerkowych;
- wystąpią zaburzenia widzenia, takie jak ból oka lub niewyraźne widzenie podczas
  przyjmowania leku Zonisamidum Neuraxpharm.

Należy jak najszybciej skontaktować się z lekarzem, jeśli u pacjenta:
- na skórze wystąpi niewyjaśniona wysypka, ponieważ ten objaw może poprzedzać ciężką
  wysypkę lub złuszczanie się naskórka;
- wystąpi nietypowe zmęczenie, gorączka, ból gardła, powiększenie węzłów chłonnych lub
  skłonność do powstawania siniaków, ponieważ te objawy mogą świadczyć o zaburzeniach
  krwi;
- wystąpią objawy podwyższonego stężenia wodorowęglanów we krwi – bóle głowy, senność,
  duszność i utrata apetytu. Konieczne może być monitorowanie lub leczenie tych objawów
  przez lekarza.

Lekarz może zadecydować o przerwaniu stosowania leku Zonisamidum Neuraxpharm.

Najczęściej działania niepożądane występujące po zastosowaniu leku Zonisamidum Neuraxpharm
mają nasilenie łagodne, występują w pierwszym miesiącu leczenia i ustępują zwykle w jego trakcie. U
dzieci w wieku 6-17 lat działania niepożądane były takie same, jak działania opisane poniżej, z
wyjątkiem: zapalenia płuc, odwodnienia, zmniejszonego pocenia (często) oraz nieprawidłowej
aktywności enzymów wątrobowych (niezbyt często).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
- pobudzenie, drażliwość, dezorientacja, depresja;
- nieprawidłowa koordynacja mięśniowa, zawroty głowy, zaburzenia pamięci, senność,
  podwójne widzenie;
- utrata apetytu, obniżenie stężenia wodorowęglanów we krwi (wodorowęglany zapobiegają
  zbyt kwaśnemu odczynowi krwi).

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10):
- zaburzenia snu, dziwaczne lub niecodzienne myśli, uczucie lęku lub silne emocje;
- spowolnienie myśli, trudności z koncentracją, zaburzenia mowy, zaburzenia czucia skórnego
  (uczucie mrowienia i drętwienia), drżenia mięśni, mimowolne ruchy gałek ocznych;
- kamica nerkowa;
- wysypki skórne, świąd, reakcje alergiczne, gorączka, zmęczenie, objawy grypopodobne,
  wypadanie włosów;
- siniaki (niewielkie wylewy krwi pod skórę z uszkodzonych skórnych naczyń krwionośnych);
- zmniejszenie masy ciała, nudności, niestrawność, ból żołądka, biegunka, zaparcia;
- obrzęk stóp i nóg.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100):
- gniew, agresja, myśli samobójcze, próby samobójcze;
- wymioty;
- zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa;
- kamica układu moczowego;
- zakażenie/zapalenie płuc i zakażenia dróg moczowych;
- zmniejszenie stężenia potasu we krwi, drgawki/napady padaczkowe.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10 000):
- omamy, utrata pamięci, śpiączka, złośliwy zespół neuroleptyczny (niemożność poruszania się,
  pocenie się, gorączka, nietrzymanie kału i moczu), stan padaczkowy (powtarzające lub
  przedłużające się napady padaczkowe);
- zaburzenia oddychania, duszność, zapalenie płuc;
- zapalenie trzustki (silny ból brzucha lub pleców);
- choroby wątroby, niewydolność nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (kreatynina
  jest produktem przemiany materii w prawidłowych warunkach wydalanym przez nerki);
- ciężkie wysypki lub złuszczanie się naskórka (w tym samym czasie może wystąpić złe
  samopoczucie lub gorączka);
- rozpad mięśni (pacjent może odczuwać ból lub osłabienie mięśni), który może prowadzić do
  chorób nerek;
- obrzęk węzłów chłonnych, zaburzenia składu krwi (zmniejszenie liczby komórek krwi, które
  może zwiększać ryzyko zakażenia, powodować bladość skóry, uczucie zmęczenia, gorączkę i
  łatwe powstawanie siniaków);
- zmniejszenie pocenia się, przegrzanie organizmu;
- jaskra, związana z zatrzymaniem płynu w oku co powoduje zwiększenie ciśnienia wewnątrz
  oka. Może wystąpić ból oka, niewyraźne widzenie lub osłabienie wzroku, które są objawem
  jaskry.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do
Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji
Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa; tel.: + 48 22 49 21 301; faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania in vitro mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały brak hamowania lub niewielkie (<25%) hamowanie aktywności izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A4), gdy stężenie zonisamidu było w przybliżeniu co najmniej 2-krotnie większe niż istotne klinicznie stężenie niezwiązanego leku w surowicy. Tak więc można przyjąć, że zonisamid nie będzie wpływał na parametry farmakokinetyczne innych leków za pośrednictwem układu cytochromu P450, co wykazano w warunkach in vivo w odniesieniu do karbamazepiny, fenytoiny, etynyloestradiolu i dezypraminy. Możliwy wpływ zonisamidu na działanie innych leków. U pacjentów z padaczką zonisamid w stężeniu stacjonarnym nie powodował istotnego klinicznie oddziaływania farmakokinetycznego na karbamazepinę, lamotryginę, fenytoinę ani walproinian sodu. W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych ochotniczek zonisamid w stężeniu stacjonarnym nie wpływał na stężenie w surowicy etynyloestradiolu ani noretysteronu, wchodzących w skład złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Zonisamid należy stosować ostrożnie u dorosłych leczonych jednocześnie inhibitorami anhydrazy węglanowej, takimi jak topiramat i acetazolamid, gdyż dostępne niepełne dane nie pozwalają wykluczyć interakcji farmakodynamicznej. Zonisamidu nie należy stosować u dzieci i młodzieży jednocześnie z innymi inhibitorami anhydrazy węglanowej, np. topiramatem lub acetazolamidem. Zonisamid jest słabym inhibitorem P-gp, więc może teoretycznie wpływać na farmakokinetykę substancji będących substratami P-gp. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub przerywania leczenia zonisamidem bądź podczas zmiany dawki zonisamidu u pacjentów otrzymujących także inne leki, które są substratami P-gp (np. digoksyna, chinidyna). Możliwy wpływ innych leków na zonisamid. W badaniach klinicznych nie stwierdzono wpływu jednocześnie stosowanej lamotryginy na parametry farmakokinetyczne zonisamidu. Jednoczesne stosowanie zonisamidu i innych leków indukujących kamicę moczową może zwiększać ryzyko powstania kamieni nerkowych, dlatego należy unikać jednoczesnego podawania tego typu leków. Zonisamid jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4 (rozkład redukcyjny) oraz także przez N-acetylotransferazy i przez sprzęganie z kwasem glukuronowy; dlatego substancje, które mogą indukować lub hamować aktywność tych enzymów mogą wpływać na właściwości farmakokinetyczne zonisamidu.  U pacjentów z padaczką, otrzymujących leki indukujące CYP3A4, np. fenytoinę, karbamazepinę i fenobarbital, ekspozycja na zonisamid jest mniejsza. Nie wydaje się, by ten efekt był istotny klinicznie w przypadku dołączania zonisamidu do stosowanego już schematu leczenia; stężenie zonisamidu może się jednak zmienić, jeśli do schematu leczenia dodaje się, odstawia lub modyfikuje dawkę leków przeciwpadaczkowych, lub innych leków powodujących indukcję CYP3A4. Może być konieczne dostosowanie dawkowania zonisamidu. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4. Jeśli konieczna jest terapia skojarzona, należy ściśle monitorować stan pacjenta i, w razie potrzeby, dostosować dawkę zonisamidu oraz innych substratów CYP3A4. Na podstawie danych klinicznych uważa się, że znane swoiste lub nieswoiste inhibitory CYP3A4 nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetyczne parametry ekspozycji na zonisamid. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ketokonazolu (400 mg/dobę) ani cymetydyny (1200 mg/dobę) po osiągnięciu stężenia w stanie stacjonarnym na parametry farmakokinetyczne zonisamidu podawanego w dawce pojedynczej u zdrowych ochotników. Tak więc w przypadku jednoczesnego stosowania zonisamidu i inhibitorów CYP3A4 zwykle modyfikacja dawkowania zonisamidu nie jest konieczna.

Neuraxpharm Polska Sp. z o.o.
ul. Poleczki 35
02-822 Warszawa
www.neuraxpharm.com/pl/