Zypsila 40 mg kapsułki twarde

1 kaps. twarda zawiera 20 mg, 40 mg lub 80 mg zyprazydonu w postaci wodorosiarczanu. Preparat zawiera laktozę.

Ziprasidonum

Lek przeciwpsychotyczny. Zyprazydon wykazuje duże powinowactwo do receptorów dopaminergicznych typu 2 (D₂) i wyraźnie większe powinowactwo do receptorów serotoninergicznych typu 2A (5HT_2A). Działa także na receptory serotoninergiczne 5HT_2C, 5HT_1D i 5HT_1A, przy czym jego powinowactwo do miejsc wiążących tych receptorów jest równe lub większe od powinowactwa do receptora typu D₂. Wykazuje umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny oraz do receptorów histaminowych typu H₁ i receptorów typu α₁. Nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych typu M₁. Zyprazydon wykazuje działanie antagonistyczne zarówno w stosunku do receptorów serotoninergicznych 5HT_2A, jak i receptorów dopaminergicznych D₂. Uważa się, że działanie przeciwpsychotyczne jest częściowo spowodowane skojarzeniem powyższych aktywności antagonistycznych. Zyprazydon jest również silnym antagonistą receptorów 5HT_2C i 5HT_1D oraz receptora 5HT_1A oraz czynnikiem hamującym wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefryny w synapsach. Po doustnym podaniu wielokrotnym dawek zyprazydonu w trakcie posiłku, maksymalne stężenie leku we krwi obserwuje się po 6-8 h. Bezwzględna biodostępność po posiłku dawki 20 mg wynosi 60%; może zwiększać się nawet o 100% w obecności pokarmu. Zyprazydon wiąże się z białkami osocza w >99%. Zyprazydon stosowany doustnie podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Jest przekształcany w 3 szlakach metabolicznych do 4 głównych metabolitów: sulfotlenku benzoizotiazolopiperazyny (BITP), sulfonu BITP, sulfotlenku zyprazydonu i S-metylodihydrozyprazydonu. Zyprazydon jest głównie metabolizowany w dwóch szlakach: redukcji i metylacji z utworzeniem S-metylodihydrozyprazydonu, który odpowiada za ok. 2/3 metabolizmu, oraz metabolizm utleniania stanowiący 1/3 procesu. CYP3A4 jest głównym cytochromem P450 katalizującym metabolizm utleniania zyprazydonu, z możliwym niewielkim udziałem CYP1A2. Wydalany jest głównie w postaci metabolitów, z moczem (20%) i kałem (66%). Średni T_0,5 zyprazydonu wynosi 6,6 h. W łagodnej do umiarkowanej niewydolności wątroby (stopień A lub B wg Child-Pugh) spowodowanej przez marskość, stężenia we krwi po podaniu doustnym były o 30% większe, a T_0,5 o ok. 2 h dłuższy niż u pacjentów bez niewydolności wątroby.

Leczenie schizofrenii u dorosłych. Leczenie maniakalnych i mieszanych epizodów o umiarkowanej ciężkości w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym u dorosłych, dzieci i młodzieży w wieku 10-17 lat (skuteczność leku w zapobieganiu nawrotom epizodów choroby dwubiegunowej nie została ustalona).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stwierdzone wydłużenie odstępu QT. Wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT. Świeży zawał mięśnia sercowego. Niewyrównana niewydolność serca. Zaburzenia rytmu serca leczone lekami przeciwarytmicznymi z grupy IA i III. Jednoczesne leczenie lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mesorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksyfloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd.

Nie przeprowadzono badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania i doświadczenie są ograniczone, nie zaleca się podawania zyprazydonu podczas ciąży, o ile oczekiwana korzyść dla zdrowia matki nie przewyższa ewentualnego zagrożenia dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym zyprazydon należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym zyprazydonu) w czasie III trymestru ciąży są narażone na wystąpienie po porodzie działań niepożądanych o różnym stopniu ciężkości i czasie trwania obejmujących objawy pozapiramidowe i (lub) odstawienne - noworodki powinny być uważnie monitorowane. Leku nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to wyraźnie konieczne. Jeśli trzeba przerwać leczenie w czasie ciąży, leku nie należy odstawiać w sposób nagły. Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią; jeżeli zastosowanie zyprazydonu jest konieczne, należy przerwać karmienie piersią. Badania dotyczące toksycznego oddziaływania na reprodukcję wykazały niepożądany wpływ leku na proces rozmnażania, ale po dawkach toksycznych dla matek i (lub) powodujących uspokojenie polekowe. Badania nie ujawniły działania teratogennego.

Doustnie. Dorośli. W leczeniu fazy zaostrzenia schizofrenii i epizodu manii w zaburzeniu dwubiegunowym: 40 mg 2 razy na dobę w trakcie posiłku. Dawka ta może być zwiększona zależnie od stanu klinicznego pacjenta, maksymalnie do 80 mg 2 razy na dobę. Jeżeli jest to wskazane, maksymalną zalecaną dawkę można stosować już od 3. dnia leczenia. Profil bezpieczeństwa dawek >160 mg/dobę nie został potwierdzony. W leczeniu podtrzymującym pacjentów ze schizofrenią należy stosować najmniejsze skuteczne dawki; w wielu przypadkach dawka 20 mg 2 razy na dobę jest wystarczająca. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku mniejsza dawka początkowa nie jest zwykle wskazana, ale należy rozważyć podanie takiej dawki pacjentom w wieku >65 lat, jeśli istnieje uzasadnienie kliniczne. U pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież. W leczeniu stanów ostrych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat): 20 mg w pojedynczej dawce dobowej podczas posiłku w 1. dniu leczenia. W kolejnych dniach zypryzodon powinien być podawany w 2 dawkach podzielonych, przy czym dawkę dobową należy stopniowo zwiększać przez okres 1-2 tyg., aż do osiągnięcia docelowych wartości w granicach 120-160 mg/dobę u pacjentów o mc. ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o mc. <45 kg. W późniejszym okresie dawki powinny być dobierane na podstawie indywidualnego stanu klinicznego w zakresie 80-160 mg/dobę u pacjentów o mc. ≥45 kg lub 40-80 mg/dobę u pacjentów o mc. <45 kg. W badaniu klinicznym dopuszczono nierówne rozłożenie wielkości dawek podzielnych, przy czym poranna dawka leku była o 20 mg lub 40 mg mniejsza od dawki wieczornej. Nie potwierdzono profilu bezpieczeństwa zyprazydonu w dawkach >160 mg/dobę dla dzieci o mc. ≥45 i >80 mg/dobę dla dzieci o mc. <45 kg, a zypryzodon wykazuje związek z zależnym od dawki wydłużeniem QT. Nie przeprowadzono badań oceniających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania zyprazydonu u dzieci i młodzieży ze schizofrenią. Sposób podania. Kapsułki należy przyjmować z posiłkiem i połykać w całości, bez uprzedniego żucia, kruszenia lub otwierania, ponieważ może to wpływać na wchłanianie leku.

Ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT zaleca się ostrożność u pacjentów ze znaczną bradykardią. Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia i hipomagnezemia, należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia zyprazydonem. U pacjentów ze stabilną chorobą serca przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie badania EKG. Jeśli w trakcie leczenia pojawią się objawy wskazujące na zaburzenia rytmu serca należy rozważyć, czy nie wystąpiła złośliwa arytmia i monitorować czynność serca, także poprzez badanie EKG. W wypadku wydłużenia odstępu QTc >500 ms zaleca się zaprzestanie leczenia. Dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności zyprazydonu w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży nie są znane. W razie wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (NMS) należy natychmiast zaprzestać podawania leków przeciwpsychotycznych. W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (np. osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi - DRESS lub zespół Stevensa-Johnsona) należy przerwać stosowanie zyprazydonu. W przypadku wystąpienie objawów wskazujących na dyskinezę późną, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie leczenia zyprazydonem. Zyprazydon może powodować senność, zawroty głowy, niedociśnienie ortostatyczne, zaburzenia chodu, co może prowadzić do upadków. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka i rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej (np. pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni). Zaleca się zachowanie ostrożności w trakcie leczenia pacjentów, u których w przeszłości występowały napady drgawkowe. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby preparat stosować ostrożnie. Ze względu na ryzyko wystąpienia niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych lek należy stosować ze szczególną ostrożnością w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu. U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, którzy otrzymywali leki przeciwpsychotyczne występowało nieznacznie zwiększone ryzyko zgonu i (lub) potencjalnych niepożądanych zdarzeń mózgowo-naczyniowych w porównaniu z grupą nieleczoną - zyprazydon nie jest zarejestrowany do stosowania w leczeniu psychoz rozwijających się na tle demencji. Ze względu na ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) przed rozpoczęciem oraz w czasie leczenia zyprazydonem należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze. Podczas stosowania zyprazydonu opisywano przypadki priapizmu. Zyprazydon może zwiększać stężenie prolaktyny; długo utrzymująca się hiperprolaktynemia, kiedy towarzyszy jej niedoczynność gonad, może prowadzić do zmniejszenia gęstości mineralnej kości i zwiększenia ryzyka złamań. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Bardzo często: bezsenność, senność, ból głowy. Często: zapalenie błony śluzowej nosa, mania, pobudzenie, niepokój ruchowy, dystonia, zaburzenia pozapiramidowe, parkinsonizm, dyskinezy późne, dyskinezy wzmożone, napięcie mięśni, akatyzja, drżenie, zawroty głowy, sedacja, niewyraźne widzenie, zaburzenie widzenia, tachykardia, nadciśnienie, wymioty, biegunka, nudności, zaparcia, nadmierne wydzielanie śliny, suchość błony śluzowej jamy ustnej, niestrawność, wysypka, sztywność mięśni, zaburzenia seksualne u mężczyzn, gorączka, ból, astenia, zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: nadwrażliwość, hiperprolaktynemia, zwiększone łaknienie, napady paniki, koszmary senne, nerwowość, objawy depresyjne, zmniejszone libido, omdlenie, napady pierwotnie uogólnione, ataksja, akinezja, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia chodu, ślinienie się, parestezja, niedoczulica, zaburzenia mowy, zaburzenia koncentracji, nadmierna potrzeba snu, letarg, napad przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych, światłowstręt, suchość błony śluzowej oczu, zawroty głowy, szum uszny, ból ucha, kołatanie serca, przełom nadciśnieniowy, niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie, uczucie ucisku w gardle, duszność, ból gardła, dysfagia, zapalenie błony śluzowej żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dyskomfort w obrębie przewodu pokarmowego, obrzęk języka, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, pokrzywka, wysypka plamisto-grudkowa, trądzik, łysienie, dyskomfort mięśniowo-szkieletowy, skurcz mięśni, ból kończyn, sztywność stawów, nietrzymanie moczu, dyzuria, mlekotok, ginekomastia, brak miesiączki, dyskomfort w klatce piersiowej, pragnienie, wydłużenie odstępu QT widoczne w EKG, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Rzadko: reakcja anafilaktyczna, limfopenia, zwiększenie liczby eozynofilów, hipokalcemia, hipomania, spowolnienie umysłowe, anorgazmia, spłycenie afektu, złośliwy zespół neuroleptyczny, zespół serotoninowy, opadanie twarzy, niedowład, niedowidzenie, świąd oka, torsade de pointes, nadciśnienie skurczowe, nadciśnienie rozkurczowe, wahania ciśnienia tętniczego, skurcz krtani, czkawka, luźne stolce, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS), łuszczyca, obrzęk naczynioruchowy, alergiczne zapalenie skóry, obrzęk twarzy, wysypka grudkowa, podrażnienie skóry, szczękościsk, zatrzymanie moczu, mimowolne oddawanie moczu, noworodkowy zespół odstawienny, priapizm, wzmożone erekcje, zaburzenia erekcji, uczucie gorąca, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Bardzo rzadko: żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Dzieci i młodzież z chorobą afektywną dwubiegunową oraz młodzież ze schizofrenią. Do najczęstszych działań niepożądanych (zgłaszane z częstością >10%) należały nadmierne uspokojenie (sedacja), senność, ból głowy, zmęczenie, nudności, zawroty głowy, wymioty, obniżenie apetytu oraz objawy pozapiramidowe. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów ze schizofrenią (w wieku 13-17 lat) do najczęstszych działań niepożądanych (zgłaszane z częstością >10%) należały senność i objawy pozapiramidowe. Profil bezpieczeństwa zyprazydonu u dzieci i młodzieży był ogólnie podobny do profilu u osób dorosłych. W badaniach pediatrycznych obserwowano jednak wysoką częstość występowania sedacji i senności. Podawanie zyprazydonu w grupie pediatrycznej związane było z łagodnym do umiarkowanego, zależnym od dawki, wydłużeniem odstępu QT, które obserwowane było również w badaniach w populacji dorosłej. W badaniach klinicznych w grupie pediatrycznej z chorobą afektywną dwubiegunową nie stwierdzono przypadków napadów drgawek tonicznych ani niedociśnienia.

Zyprazydon nie powinien być stosowany z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak: leki przeciwarytmiczne z grupy IA i III, trójtlenek arsenu, halofantryna, octan lewometadylu, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd, sparfloksacyna, gatifloksacyna, moksifloksacyna, metylosulfonian dolasetronu, meflokina, sertindol, cyzapryd. Należy zachować ostrożność w razie stosowania zyprazydonu w połączeniu z innymi lekami działającymi ośrodkowo i z alkoholem. Badania in vivo z dekstrometorfanem nie wykazały istotnego zahamowania CYP2D6 w osoczu, gdy stężenia zyprazydonu były o 50% mniejsze od tych, które osiągano podczas stosowania dawki 40 mg 2 razy na dobę. Dane z badań in vitro wskazywały, że zyprazydon może spowodować niewielkie zahamowanie enzymów CYP2D6 i CYP3A4. Nie wydaje się jednak prawdopodobne, aby zyprazydon wpływał na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450 w sposób klinicznie istotny. Doustne leki antykoncepcyjne - stosowanie zyprazydonu nie wpływa znacząco na farmakokinetykę składnika estrogenowego (etynyloestradiol, substrat CYP3A4) ani progesteronu. Jednoczesne podawanie zyprazydonu nie miało wpływu na farmakokinetykę związków litu. Zarówno zyprazydon, jak i sole litu kojarzone są ze zmianami w układzie przewodzącym serca, jednoczesne podanie obu leków może stwarzać ryzyko interakcji farmakodynamicznych, w tym arytmii. Jednakże w kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano, by połączenie zyprazydonu i litu zwiększało ryzyko kliniczne, w porównaniu z zastosowaniem samego litu. Istnieją ograniczone dane na temat stosowania razem z lekiem stabilizującym nastrój - karbamazepiną. Interakcja farmakokinetyczna zyprazydonu z walproinianem jest mało prawdopodobna ze względu na brak wspólnego szlaku metabolicznego dla tych dwóch leków. W kontrolowanych badaniach klinicznych po jednoczesnym podaniu zyprazydonu i walproinianu średnie stężenie walproinianu pozostawało w zakresie stężeń terapeutycznych, gdy porównać z walproinianem stosowanym z placebo. Inhibitor CYP3A4, ketokonazol (400 mg/dobę), będący również inhibitorem glikoproteiny P (p-gp), zwiększa stężenie zyprazydonu w surowicy o <40%. Stężenia w surowicy S-metylodihydrozyprazydonu i sulfotlenku zyprazydonu w czasie spodziewanego T_max zyprazydonu zwiększyły się odpowiednio o 55% i 8%. Nie zaobserwowano dodatkowego wydłużenia odstępu QTc. Zmiany w farmakokinetyce zyprazydonu związane z jednoczesnym podawaniem silnych inhibitorów CYP3A4 nie mają prawdopodobnie znaczenia klinicznego, dlatego dostosowanie wielkości dawki nie jest konieczne. Dane uzyskane z badań in-vitro oraz badań na zwierzętach sugerują, że zyprazydon jest substratem dla glikoproteiny P (p-gp). Nie jest znane znaczenie in-vivo tych badań dla ludzi. Ponieważ zyprazydon jest substratem dla CYP3A4 oraz możliwa jest indukcja CYP3A4 i p-gp, dlatego też jednoczesne podawanie z induktorami CYP3A4 oraz p-gp, takimi jak karbamazepina, ryfampicyna, ziele dziurawca, mogłoby zmniejszać stężenie zyprazydonu. Leczenie karbamazepiną, w dawce 200 mg b.i.d. przez okres 21 dni, skutkowało zmniejszeniem całkowitego wpływu zyprazydonu na organizm o ok. 35%. Wielokrotne dawki leków zobojętniających kwas żołądkowy zawierających glin i magnez lub cymetydynę podane po posiłku, nie wpływają w stopniu istotnym klinicznie na właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu. Obserwowano pojedyncze przypadki zespołu serotoninowego wiązanego ze stosowaniem zyprazydonu w połączeniu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Zyprazydon intensywnie wiąże się z białkami osocza. W warunkach in vitro nie zmieniały tego warfaryna ani propranolol, dwie substancje silnie wiążące się z białkami, nie wykazano również by sam zyprazydon wpływał na właściwości wiążące tych leków w osoczu człowieka. Tak więc, możliwości interakcji z zyprazydonem wywołane wypieraniem są mało prawdopodobne.

Krka Polska Sp. z o.o.
ul. Równoległa 5
02-235 Warszawa
22-573-75-00
[email protected]
www.krka-polska.pl