5-Fluorouracil-Ebewe 500 mg/10 ml roztwór do wstrzykiwań i (lub) infuzji

1 ml roztworu zawiera 50 mg fluorouracylu. Preparat zawiera sód.

Fluorouracil

Cytostatyk z grupy antymetabolitów, analog uracylu. Jako antagonista pirymidynowy wpływa na syntezę DNA i hamuje podział komórki. 5-Fluorouracyl uzyskuje aktywność przeciwnowotworową dopiero po enzymatycznym przekształceniu w formy ufosforylowane - 5-fluorourydynę i 5-fluorodezoksyurydynę. Po podaniu dożylnym 5-fluorouracyl rozmieszczany jest w całym organizmie. Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpiku kostnego, błon śluzowych jelit i tkanek nowotworowych. 5-Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko. Wiązanie z białkami osocza wynosi ok. 10%. 5-Fluorouracyl jest metabolizowany w wątrobie, podobnie jak uracyl. Jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu. T_0,5 dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż 5-fluorouracylu. Nietoksycznymi produktami degradacji są dwutlenek węgla i mocznik. Średni T_0,5 wynosi 10-20 min i zależy od dawki. Po 3 h od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego. 5-Fluorouracyl jest przede wszystkim (60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla. Poza tym jest również wydalany przez nerki w postaci niezmienionej (7–20%), z czego w ok. 90% w ciągu pierwszej godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie leku zachodzi wolniej.

Monoterapia lub terapia skojarzona w leczeniu nowotworów złośliwych, szczególnie raka piersi, okrężnicy i odbytnicy, żołądka i trzustki.

Nadwrażliwość na 5-fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zahamowanie czynności szpiku kostnego, szczególnie po radioterapii lub leczeniu innymi środkami przeciwnowotworowymi. Znaczące zmiany w składzie krwi. Krwotoki. Zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego. Ciężka biegunka. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Choroby zakaźne o ciężkim przebiegu. Ciężkie wyniszczenie. Stężenie bilirubiny w osoczu powyżej 85 µmol/l. Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Karmienie piersią. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje. Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu ze szczepionkami przeciw wirusowi polio (w tym z osobami, którym ostatnio podano takie szczepionki). Fluorouracylu (5-FU) nie wolno stosować w przypadku niedawnego lub jednoczesnego leczenia brywudyną. Interakcja między brywudyną i fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5- FU itp) może spowodować zgon. Uwaga. U pacjentów z niedoborem DPD zwykle stosowane dawki fluorouracylu powodują nasilenie działań niepożądanych. Jeśli wystąpią ciężkie działania niepożądane, wskazane może być kontrolowanie aktywności DPD. Fluorouracylu nie należy stosować u pacjentów z niedoborem DPD.

Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży, jednak zgłaszano wady płodu i poronienia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, aby unikały zajścia w ciążę i stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia fluorouracylem i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu. Jeśli lek jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie jego przyjmowania, należy w pełni poinformować pacjentkę o potencjalnym szkodliwym działaniu na płód i zalecić konsultację genetyczną. Fluorouracyl może być stosowany w okresie ciąży tylko, jeśli potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie wolno stosować 5-fluorouracylu w okresie karmienia piersią. Płodność. Lek ma działanie genotoksyczne. W badaniach na zwierzętach wykazano teratogenne i toksyczne dla płodu działanie 5-fluorouracylu. Ponadto stwierdzono szkodliwy wpływ na płodność. Mężczyźni otrzymujący 5-FU powinni unikać spłodzenia dziecka w trakcie leczenia i do 3 mies. po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia mężczyźni powinni uzyskać poradę dotyczącą przechowywania nasienia ze względu na możliwość zaburzeń spermatogenezy na skutek stosowania 5-FU.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do podawania dożylnego i dotętniczego. Wybór odpowiedniego dawkowania oraz schemat leczenia zależy od stanu pacjenta, rodzaju leczonego nowotworu oraz tego, czy 5-fluorouracyl będzie podawany w monoterapii, czy w leczeniu skojarzonym z innym rodzajem terapii. Leczenie należy rozpocząć w szpitalu. Całkowita dawka dobowa 5-fluorouracylu nie powinna przekraczać 1 g. Zaleca się codzienne kontrolowanie liczby płytek krwi i białych krwinek, a leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek zmniejszy się poniżej 100 000/mm³ lub liczba białych krwinek zmniejszy się poniżej 3000/mm³. Zazwyczaj dawkowanie ustala się na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta, jeśli nie jest on otyły, nie ma obrzęków lub innych postaci zatrzymania płynów, jak wodobrzusze. W tych przypadkach do obliczeń należy zastosować należną masę ciała. Lek należy podawać we wstrzyknięciu dożylnym albo w infuzji dożylnej lub dotętniczej. Niżej przedstawiono przykładowe dawkowanie. Rak okrężnicy i odbytnicy. Dawkę początkową można podać w postaci infuzji lub wstrzyknięcia dożylnego, przy czym infuzja jest korzystniejsza ze względu na mniejszą toksyczność. Infuzja dożylna. Dawkę dobową wynoszącą 15 mg/kg mc. (600 mg/m² pc.), lecz nie więcej niż 1 g na infuzję, należy rozcieńczyć w 300 do 500 ml 5% roztworu glukozy lub w 300 do 500 ml 0,9% roztworu NaCl i podawać w infuzji trwającej 4 h. Jeśli nie występują objawy niepożądane, infuzję należy podawać przez kolejne dni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki wynoszącej 12 do 15 g. Niektórzy pacjenci otrzymywali dawkę całkowitą do 30 g, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 1 g. Leczenie należy przerwać, jeśli wystąpią działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego i pokarmowego. Lek można też podawać w ciągłej infuzji przez 24 h. Wstrzyknięcie dożylne. Dawkę 12 mg/kg mc. (480 mg/m² pc.) na dobę można podawać we wstrzyknięciu dożylnym przez 3 dni. Jeśli nie wystąpią objawy niepożądane, w 5., 7. i 9. dniu należy podać lek w dawce 6 mg/kg mc. (240 mg/m² pc.). W leczeniu podtrzymującym podaje się raz w tygodniu dawkę 5 do 10 mg/kg mc. (200 do 400 mg/m² pc.) we wstrzyknięciu dożylnym. We wszystkich przypadkach leczenie podtrzymujące można podjąć dopiero po ustąpieniu objawów działań niepożądanych. Rak piersi. W leczeniu raka piersi 5-fluorouracyl można stosować jednocześnie np. z metotreksatem i cyklofosfamidem lub z doksorubicyną i cyklofosfamidem. W tym schemacie dawkę 10 do 15 mg/kg mc. (400 do 600 mg/m² pc.) podaje się dożylnie w 1. i 8. dniu 28-dniowego kursu leczenia. Lek można także podawać w postaci 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej w dawce wynoszącej zwykle 8,25 mg/kg mc. (350 mg/m² pc.). Inne metody podawania. Infuzja dotętnicza: dawkę dobową 5 do 7,5 mg/kg mc. (200 do 300 mg/m² pc.) można podawać w ciągłej 24-godzinnej infuzji dotętniczej. Infuzję dotętniczą można też stosować miejscowo, zarówno w leczeniu nowotworów pierwotnych, jak i przerzutów. Szczególne grupy pacjentów. Zaleca się zmniejszenie dawki u pacjentów: wyniszczonych; po ciężkim zabiegu chirurgicznym przebytym w ciągu ostatnich 30 dni; z zahamowaniem czynności szpiku kostnego; z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci - nie ma zaleceń dotyczących dawkowania 5-fluorouracylu u dzieci. U osób w podeszłym wieku 5-fluorouracyl stosuje się w podobnych dawkach, jak u pacjentów dorosłych. Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem 5-fluorouracylu. Ze względu na możliwość mutagennego i rakotwórczego działania fluorouracylu należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do lekarzy i pielęgniarek. Podczas przygotowania leku do stosowania należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Lek musi być przygotowywany w ściśle jałowych warunkach. Zaleca się pracę przy stanowisku z przepływem laminarnym. Obowiązuje stosowanie odzieży ochronnej. Z przygotowania i podawania fluorouracylu należy wykluczyć kobiety w ciąży.

5-Fluorouracyl należy podawać jedynie pod ścisłą kontrolą lekarza specjalisty z doświadczeniem w stosowaniu silnych antymetabolitów. Leczenie początkowe należy przeprowadzić w szpitalu. Przed rozpoczęciem leczenia 5-FU i w trakcie jego trwania zaleca się następujące badania: codzienna kontrola, czy nie wystąpiły zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej i gardła; przed każdym podaniem 5-FU ocena morfologii krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi; ocena wskaźników retencji; wskaźniki czynności wątroby. Pacjentów należy również poinformować o możliwości wystąpienia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej/zapaleniu błon śluzowych, biegunki i krwawienia (zwłaszcza z przewodu pokarmowego). Należy im zalecić skonsultowanie się z lekarzem w razie wystąpienia pierwszych objawów wymienionych zaburzeń. Uszkodzenie ściany jelita wymaga leczenia objawowego, w zależności od nasilenia, np. podania płynów. Lekką biegunkę można zahamować lekami przeciwbiegunkowymi, ale mogą być one nieskuteczne w przypadku biegunki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Należy zachować ostrożność w doborze pacjentów i ustalaniu dawkowania, gdyż margines bezpieczeństwa 5-fluorouracylu jest wąski (tzn. różnica między dawką skuteczną a toksyczną jest mała). Oznacza to, że reakcji terapeutycznej prawie zawsze towarzyszą objawy niepożądane. Środki ostrożności związane z przygotowywaniem i stosowaniem 5-fluorouracylu. Ze względu na możliwość mutagennego i rakotwórczego działania fluorouracylu należy zachować szczególną ostrożność w odniesieniu do lekarzy i pielęgniarek. Podczas przygotowania leku do stosowania należy unikać kontaktu ze skórą i błonami śluzowymi. Lek musi być przygotowywany w ściśle jałowych warunkach. Zaleca się pracę przy stanowisku z przepływem laminarnym. Obowiązuje stosowanie odzieży ochronnej. Z przygotowania i podawania fluorouracylu należy wykluczyć kobiety w ciąży. Kardiotoksyczność. Przypadki działania kardiotoksycznego miały związek z leczeniem fluoropirymidynami i obejmowały: zawał mięśnia sercowego, dławicę piersiową, arytmię, zapalenie mięśnia sercowego, wstrząs kardiogenny, nagłą śmierć, kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo) i zmiany w elektrokardiogramie (w tym bardzo rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT). Te działania niepożądane występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji zamiast w szybkim wstrzyknięciu (bolus). Choroba niedokrwienna serca w wywiadzie może być czynnikiem ryzyka niektórych działań niepożądanych dotyczących serca. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów, u których podczas leczenia wystąpił ból w klatce piersiowej oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie. Podczas leczenia fluorouracylem należy regularnie kontrolować czynność serca. Jeśli wystąpią objawy ciężkiej kardiotoksyczności, leczenie należy przerwać. Encefalopatia. Po wprowadzeniu leku do obrotu notowano przypadki encefalopatii (w tym encefalopatii hiperamonemicznej, leukoencefalopatii, zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii - PRES, encefalopatii Wernickego) związanych z leczeniem 5-fluorouracylem. Do objawów encefalopatii należą: zaburzenia psychiczne, splątanie, dezorientacja, śpiączka i ataksja. Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z tych objawów, należy przerwać leczenie i natychmiast oznaczyć stężenie amoniaku i witaminy B1 w surowicy. Jeśli stwierdzi się podwyższoną wartość stężenia amoniaku lub niedobór witaminy B1, należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Encefalopatia hiperamonemiczna często występuje wraz z kwasicą mleczanową. Należy zachować ostrożność podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być zwiększone. Zespół rozpadu guza. Należy ściśle obserwować pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza (np. pacjenci z zaburzeniami czynności nerek,  hiperkaliemią, dużym obciążeniem nowotworowym, szybko postępującą chorobą). Należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegawczych (np. nawodnienie, korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego). Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Aktywność DPD jest czynnikiem ograniczającym rozkładanie 5-fluorouracylu. W związku z tym, pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn, w tym na przykład zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności. Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01%-0,5% u osób rasy białej). Pacjenci z całkowitym niedoborem DPD są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować 5-fluorouracylu. Ocenia się, iż częściowy niedobór DPD występuje u 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Należy rozważyć uwzględnienie niedoboru DPD jako parametru, który, wraz z innymi rutynowymi działaniami wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Badanie niedoboru DPD. Pomimo braku pewności co do optymalnych metod testowania, przed rozpoczęciem leczenia 5-fluorouracylem zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Zaburzona czynność nerek może prowadzić do zwiększenia stężenia uracylu we krwi, co zwiększa ryzyko błędu w rozpoznaniu niedoboru DPD u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować 4 warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi około 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania czterech wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (afroamerykańskiej) lub azjatyckiej. Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD. W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Należy zachować ostrożność podczas interpretacji wyniku stężenia uracylu we krwi u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5–fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących 5–fluorouracyl w infuzjach ciągłych wskutek zmniejszenia toksyczności i poprawy skuteczności. Wartość AUC powinna znajdować się w zakresie 20-30 mg x h/l. Jeśli to konieczne, wskazane jest oznaczenie aktywności DPD przed rozpoczęciem leczenia 5-FU. Interakcje. Brywudyny nie wolno podawać pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub którzy aktualnie przyjmują, lub u których planowane jest (w ciągu 4 tyg.) wdrożenie chemioterapii przeciwnowotworowej z zastosowaniem leków zawierających 5-fluorouracyl. Interakcja między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem) może spowodować zgon. W wyniku wystąpienia tej interakcji lekowej notowano przypadki śmiertelne. Należy zachować przerwę co najmniej 4 tyg. między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU). Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu. W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy ostatnio przyjmowali lub przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Należy jak najszybciej skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn. U pacjentów otrzymujących jednocześnie fenytoinę i 5-FU należy regularnie kontrolować, czy nie zwiększa się stężenie fenytoiny w osoczu. Jeśli pacjent otrzymuje 5-fluorouracyl i doustne leki przeciwzakrzepowe, należy ściśle kontrolować wartości wskaźnika protrombinowego. Zaburzenia hematologiczne. Właściwe leczenie 5-fluorouracylem powoduje zwykle leukopenię, przy czym najmniejsze liczby leukocytów występują między 7. i 14. dniem pierwszego cyklu; niekiedy nawet do 20. dnia. Powrót do wartości prawidłowych następuje zwykle w ciągu 30 dni. Zaleca się codzienne oznaczanie liczby płytek i krwinek białych; leczenie należy przerwać, gdy liczba płytek krwi zmniejszy się poniżej 100 000/mm³ lub liczba leukocytów zmniejszy się poniżej 3000/mm³. Jeśli całkowita liczba leukocytów jest mniejsza niż 2000/mm³, a zwłaszcza gdy wystąpi granulocytopenia, zaleca się umieszczenie pacjenta w izolatce szpitalnej i zastosowanie odpowiednich środków zapobiegających zakażeniu ogólnoustrojowemu. Inne ostrzeżenia. 5-Fluorouracyl należy ostrożnie stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z żółtaczką.  Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów po napromienianiu dużymi dawkami okolic miednicy i leczonych środkami alkilującymi oraz u pacjentów po usunięciu nadnerczy lub przysadki. Dzieci. Brak wystarczającego doświadczenia dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania fluorouracylu u dzieci. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 42 mg sodu na fiolkę 5 ml, 84 mg na fiolkę 10 ml, 168 mg na fiolkę 20 ml, co odpowiada odpowiednio 2,1%, 4,2% i 8,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Preparat zawiera 840 mg sodu na fiolkę 100 ml. W maksymalnej dawce dobowej (1 g 5-FU) znajduje się 168 mg sodu. Lek może być rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu leku. W celu uzyskania dokładnej informacji dotyczącej zawartości sodu w roztworze wykorzystanym do rozcieńczenia, należy zapoznać się z ChPL stosowanego rozcieńczalnika.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy niezwłocznie powiadomić
lekarza:
- bóle w klatce piersiowej
- duszność

Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie
ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń)
lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób):
zahamowanie czynności szpiku kostnego, neutropenia (zmniejszenie liczby granulocytów
obojętnochłonnych), leukopenia (zmniejszenie liczby krwinek białych), małopłytkowość
(zmniejszenie liczby płytek krwi), niedokrwistość (zmniejszenie stężenia hemoglobiny), krwawienie
z nosa, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zmiany w zapisie elektrokardiograficznym
(EKG) wskazujące na niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcz oskrzeli, zapalenie błon śluzowych
(np. jamy ustnej, przełyku, gardła, lub odbytnicy), jadłowstręt, wodnista biegunka, nudności
i wymioty, wypadanie włosów, opóźnione gojenie się ran, zespół dłoniowo-podeszwowy
(z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry na dłoniach
i podeszwach stóp), wyczerpanie, uogólnione osłabienie, zmęczenie i brak energii, gorączka,
zakażenia.

Częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób):
zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń, mała liczba
krwinek białych z jednoczesną gorączką (gorączka neutropeniczna), przemijający i odwracalny zespół
móżdżkowy obejmujący bezwład, przemijający stan splątania oraz zaburzenia ruchowe pochodzenia
pozapiramidowego i zaburzenia pochodzenia korowego (ustępujące zwykle po odstawieniu
5-fluorouracylu), ból w klatce piersiowej.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób):
reakcje nadwrażliwości, oczopląs, ból głowy, zawroty głowy, objawy parkinsonizmu, objawy
piramidowe i euforia, senność, nadmierne łzawienie, niewyraźne widzenie, zaburzenia ruchu gałek
ocznych, zapalenie nerwu wzrokowego, podwójne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku,
światłowstręt, zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, odwinięcie powieki na skutek
zbliznowacenia, niedrożność kanalików łzowych, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego,
niedokrwienie mięśnia sercowego, zapalenie mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia
rozstrzeniowa (choroba mięśnia sercowego) i wstrząs kardiogenny (groźna dla życia niewydolność
mięśnia sercowego), zaburzenia czynności lewej komory, niedociśnienie tętnicze, odwodnienie,
zakrzepowe zapalenie żył, owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienia w obrębie przewodu
pokarmowego, złuszczanie w obrębie przewodu pokarmowego, uszkodzenie komórek wątroby,
zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy, zmiany skórne (np. suchość skóry, pęknięcia, nadżerki,
rumień, wysypka, swędzenie, nadwrażliwość na światło, skórne odczyny uczuleniowe, przebarwienia,
pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył, zmiany w obrębie paznokci lub utrata
paznokci), martwica kości nosa, niewydolność nerek, zaburzenia spermatogenezy i owulacji.

Rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
posocznica, uogólnione reakcje nadwrażliwości aż do wstrząsu anafilaktycznego, neuropatia
obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii), zakrzepowe zapalenie żył.

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
agranulocytoza (całkowity lub prawie całkowity brak granulocytów), pancytopenia (zmniejszenie
liczby krwinek czerwonych, białych i płytek krwi), zaburzenia smaku, encefalopatia z takimi
objawami, jak niezborność ruchów, ostry zespół móżdżkowy, zaburzenia mowy, splątanie, zaburzenia
orientacji, choroba mięśni (miastenia), napady drgawek lub śpiączka, niedokrwienny udar mózgu
(w przypadku stosowania 5-fluorouracylu z innymi lekami), nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon
sercowy, martwica wątroby (czasem kończąca się zgonem).

Działania niepożądane występujące z nieznaną częstością (częstości nie można określić na
podstawie dostępnych danych): niedokrwienie mózgu, jelit i niedokrwienie obwodowe, objaw
Raynauda, zakrzep z zatorami, zwiększenie stężenia hormonów tarczycy, encefalopatia
hiperamonemiczna (zaburzenia mózgu wywołane zwiększonym stężeniem amoniaku), zapalenie skóry
powodujące powstawanie czerwonych, łuszczących się plam, z mogącymi jednocześnie występować
bólem stawów i gorączką (skórna postać tocznia rumieniowatego [CLE, ang. cutaneous lupus
erythematosus]), choroba serca objawiająca się bólem w klatce piersiowej, dusznościami, zawrotami
głowy, omdleniami, zaburzeniami rytmu serca (kardiomiopatia stresowa), gromadzenie się powietrza
w ścianie jelita, poważny stan objawiający się trudnościami z oddychaniem, wymiotami i bólem
brzucha ze skurczami mięśni (kwasica mleczanowa), choroba charakteryzująca się bólem głowy,
dezorientacją, drgawkami i zmianami widzenia (zespół tylnej odwracalnej encefalopatii [PRES, ang.
posterior reversible encephalopathy syndrome]), poważne powikłanie prowadzące do szybkiego
rozpadu komórek nowotworowych, powodujące znaczne zwiększenie we krwi stężenia kwasu
moczowego, potasu i fosforanów (zespół rozpadu guza), duże stężenie we krwi triglicerydów (rodzaju
tłuszczu), ból, zaczerwienienie lub obrzęk w miejscu podania wlewu, występujące podczas
wstrzykiwania lub podawania wlewu albo wkrótce po (mogą być spowodowane nieprawidłowym
podaniem zastrzyku do żyły), niedobór witaminy B1 i encefalopatia Wernickego (uszkodzenie mózgu
spowodowane niedoborem witaminy B1), zapalenie jelita cienkiego i grubego powodujące ból
i biegunkę, co może prowadzić do obumarcia tkanki jelita (zapalenie okrężnicy, zapalenie jelit).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Opisano klinicznie znaczącą interakcję (potencjalnie śmiertelną) między brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-FU, tegafurem), wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę. Interakcja ta prowadząca do zwiększonej toksyczności fluoropirymidyn może spowodować zgon. Niezależnie od okoliczności nie podawać brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub obecnie przyjmują lub planowane jest (w ciągu 4 tygodni) poddanie ich chemioterapii przeciwnowotworowej lekami zawierającymi 5-FU. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tygodni pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia 5- FU. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki 5-FU. W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom, którzy niedawno przyjmowali lub aktualnie przyjmują fluoropirymidyny, należy przerwać stosowanie wszystkich leków i podjąć skuteczne środki w celu zmniejszenia toksyczności leków fluoropirymidynowych: natychmiastowe  przyjęcie do szpitala oraz podjęcie wszelkich środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu. Konieczne jest jak najszybsze skontaktowanie się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć (jeśli są dostępne), aby uzyskać informacje na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn. Objawy toksyczności leków fluoropirymidynowych obejmują nudności, wymioty, biegunkę, a w ciężkich przypadkach zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zapalenie błon śluzowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, neutropenię i zahamowanie czynności szpiku. Wszystkie metody leczenia, które pogarszają status fizyczny pacjenta lub upośledzają czynność szpiku kostnego (np. inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu. Lek może nasilać toksyczne działanie radioterapii na skórę. Folinian wapnia nasila działanie fluorouracylu. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również śmiertelna biegunka. Przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem leczenia obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie, w dawce 600 mg/m² pc. razem z folinianem wapnia. Podczas jednoczesnego stosowania fenytoiny i 5-fluorouracylu notowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną (należy regularnie kontrolować, czy nie zwiększa się stężenie fenytoiny w osoczu). Cymetydyna, metronidazol i interferony mogą zwiększać stężenie 5-fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność. Tiazydy mogą zwiększać toksyczne działanie leków przeciwnowotworowych na szpik kostny. U kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazydowy lek moczopędny, liczba granulocytów była mniejsza niż u kobiet, które otrzymywały leki cytostatyczne bez diuretyku. U pacjentów leczonych warfaryną sporadycznie obserwowano zmniejszenie wartości wskaźnika protrombinowego po podaniu fluorouracylu lub fluorouracylu z lewamizolem. Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie 5-fluorouracylu na wątrobę. U pacjentów z rakiem piersi otrzymującym leczenie skojarzone cyklofosfamidem, metotreksatem, fluorouracylem i tamoksyfenem zwiększone jest ryzyko zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Winorelbina stosowana jednocześnie z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami cytotoksycznymi (cyklofosfamidem, winkrystyną, metotreksatem, cisplatyną, doksorubicyną), interferonem-α  lub kwasem folinowym może nasilić skuteczność jak i toksyczność 5-fluorouracylu. Podczas jednoczesnego stosowania innych leków hamujących czynność szpiku kostnego konieczne jest dostosowanie dawkowania; jednoczesne lub uprzednie napromienianie może wymagać zmniejszenia dawek. 5-fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce. Jednoczesne stosowanie allopurynolu może zmniejszać toksyczność i skuteczność 5-fluorouracylu. Nie podawać łącznie z aminofenazonem, fenylbutazonem i sulfonamidami. Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd mogą zwiększać skuteczność 5-fluorouracylu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa. Po długotrwałym stosowaniu 5-fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego. Gemcytabina może nasilać układowe działanie 5-fluorouracylu. Leki cytostatyczne mogą osłabiać wytwarzanie przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Mogą też zwiększać ryzyko zakażenia po zastosowaniu żywych szczepionek. Leku nie wolno mieszać w tym samym roztworze do infuzji z folinianem wapnia ze względu na możliwość wytrącania się osadu. Wykazano niezgodność roztworu fluorouracylu o stężeniu 50 mg/ml z roztworem folinianu wapnia o stężeniu 20 mg/ml, z dodatkiem 5% dekstrozy (lub bez niej), po zmieszaniu w różnych ilościach i przechowywaniu w pojemnikach z polichlorku winylu w temperaturze 4st.C, 23st.C lub 32st.C.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl