Adcetris 50 mg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin. Po rekonstytucji 1 ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin. Preparat zawiera sód (13,2 mg w 1 fiolce).

Lek przeciwnowotworowy. Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna leku wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna aurystatyna E jednometylowana - MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tyg. MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin. Mediana T_max MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg wynosi 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do ok. 50-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. In vitro MMAE jest substratem P-gp i nie jest inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych. Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Wykazano, że co najmniej 1 metabolit MMAE jest czynny in vitro. MMAE jest substratem CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy T_0,5 wynoszącym 4-6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, T_0,5 MMAE wynosi 3-4 dni. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tyg. Z odzyskanego MMAE ok. 72% odzyskano w kale, a ok. 28% w moczu.

Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina). Lek jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina) CD30+ w III lub IV stadium zaawansowania choroby w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD). Leczenie dorosłych pacjentów z chłoniakiem CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych (ASCT). Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym CD30+: po ASCT lub po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek. Lek w skojarzeniu z cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (CHP) jest wskazany do stosowania u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów z układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (sALCL). Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym sALCL. Skórny chłoniak T-komórkowy. Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym CD30+ (CTCL), u których stosowano uprzednio co najmniej 1 leczenie systemowe.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

Nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać/wstrzymać podawanie preparatu biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni preparatem zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni preparatem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 mies. po podaniu ostatniej dawki.

Lek należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Wcześniej nieleczony chłoniak ziarniczy. W leczeniu skojarzonym z chemioterapią (doksorubicyna [A], winblastyna [V] i dakarbazyna [D] [AVD]) zalecana dawka wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min w 1. i 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu leczenia przez 6 cykli. Główna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF), stosowana od podania pierwszej dawki, jest zalecana u wszystkich pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem ziarniczym, u których stosowane jest leczenie skojarzone. Chłoniak ziarniczy u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem nawrotu lub progresji choroby. Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Leczenie preparatem należy rozpocząć na podstawie oceny stanu klinicznego, po zakończeniu okresu rekonwalescencji po ASCT. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia. Chłoniak ziarniczy nawrotowy lub oporny na leczenie. Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. W przypadku ponownego leczenia pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie preparatem, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Alternatywnie leczenie można ewentualnie ponowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta. Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku). Wcześniej nieleczony sALCL. W leczeniu skojarzonym z chemioterapią (cyklofosfamid [C], doksorubicyna [H] i prednizon [P], [CHP]) zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. przez 6 do 8 cykli. Główna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF), stosowana od podania pierwszej dawki, jest zalecana u wszystkich pacjentów z wcześniej nieleczonym sALCL, u których stosowane jest leczenie skojarzone. Nawrotowy lub oporny na leczenie układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek. Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Zalecana dawka początkowa u pacjentów, u których ponowiono leczenie, a u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie preparatem, wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Leczenie można ewentualnie ponowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta. Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku). Skórny chłoniak T-komórkowy CD30+. Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Pacjenci z CTCL powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia. Zalecenia ogólne. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki. Modyfikacje dawkowania. Neutropenia podczas monoterapii. Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. Neutropenia 1. stopnia (3; 9/l) lub 2. stopnia (<1500 - 1000/mm³; <1,5 - 1,0 x 10⁹/l) - kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neutropenia 3. stopnia (<1000- 500/mm³; <1,0 - 0,5 x 10⁹/l) lub 4. stopnia (<500/mm³; <0,5 x 10⁹/l) - wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce i w takim samym schemacie (pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go). Rozważyć wspomagające stosowanie czynnika wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach u pacjentów z neutropenią 3. lub 4. stopnia. (Stopniowanie neutropenii wg skali CTCAE; DGN = dolna granica normy). Neutropenia podczas terapii skojarzonej. Neutropenia 1., 2., 3., i 4. stopnia – główna profilaktyka ze wspomaganiem czynnikiem wzrostu (G-CSF) jest zalecana, już od pierwszej dawki, u wszystkich pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone. Kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neuropatia obwodowa podczas monoterapii. Neuropatia 1. stopnia (parestezje i (lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia czynności) - kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neuropatia 2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne czynności) lub 3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności) - wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤1. stopnia lub do wartości początkowej, następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce 1,2 mg/kg co 3 tyg. Neuropatia 4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadząca do porażenia) - przerwać leczenie. (Stopniowanie neuropatii wg skali CTCAE.) Neuropatia obwodowa podczas terapii skojarzonej. Neuropatia 1. stopnia – terapia skojarzona z AVD lub CHP: kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia. Neuropatia 2. stopnia – AVD: zmniejszyć dawkę do 0,9 mg/kg, maksymalnie do 90 mg co 2 tyg.; CHP: przy neuropatii czuciowej należy kontynuować podawanie takiej samej wielkości dawki, przy neuropatii ruchowej należy zmniejszyć  dawkę do 1,2 mg/kg, maksymalnie do 120 mg co 3 tyg. Neuropatia 3. stopnia – AVD: wstrzymać leczenie preparatem, aż do ustąpienia objawów toksyczności do ≤2. stopnia, a następnie ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki do 0,9 mg/kg do maksymalnie 90 mg co 2 tyg.; CHP: przy neuropatii czuciowej zmniejszyć dawkę do 1,2 mg/kg, maksymalnie do 120 mg co 3 tyg., przy neuropatii ruchowej przerwać leczenie. Neuropatia 4. stopnia -  terapia skojarzona z AVD lub CHP: przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Terapia skojarzona. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania preparatu w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ze stężeniem kreatyniny w surowicy krwi ≥2,0 mg/dl lub klirensem kreatyniny albo obliczonym klirensem kreatyniny ≤40 ml/min. Należy unikać stosowania w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących preparat w skojarzeniu z AVD wynosi 0,9 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 2 tyg. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby otrzymujących preparat w skojarzeniu z CHP wynosi 1,2 mg/kg podawana we wlewie dożylnym trwającym 30 min co 3 tyg. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ze stężeniem bilirubiny całkowitej przekraczającym 1,5-krotnie GGN (chyba że takie stężenie jest związane z występowaniem zespołu Gilberta) lub aktywnością AspAT lub aktywnością AlAT odpowiednio ponad 3-krotnie lub 5-krotnie większą od górnej granicy normy, jeżeli takie zwiększenie aktywności można w sposób uzasadniony przypisać obecności chłoniaka ziarniczego w wątrobie. Należy unikać stosowania w skojarzeniu z chemioterapią u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 min, co 3 tyg. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku zdarzeń niepożądanych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności stosowania brentuksymabu vedotin u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Sposób podania. Preparat należy podawać we wlewie trwającym 30 min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia – patrz ChPL. Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Lek należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi lekami.

Ze względu na ryzyko wystąpienia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin. Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. U pacjentów leczonych preparatem obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak USG itp. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania preparatu. Zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej (również zakończone zgonem). W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie stosowania preparatu w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej. Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie preparatu należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid. Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin. U pacjentów z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza istnieje ryzyko zespołu rozpadu guza (TLS) - tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą. Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, głównie czuciową. Zgłaszano również przypadki obwodowej neuropatii ruchowej. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie. Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia. Toksyczność hematologiczna. Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydz.) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki leku. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek (odpowiednie zalecenia w polu "Dawkowanie"). Ze względu na ryzyko wystąpienia gorączki neutropenicznej (gorączka z nieznanej przyczyny bez udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 x 10⁹/l, gorączka ≥38,5st.C) należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego preparatu oraz dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Po podaniu leku zgłaszano przypadki reakcji SCAR obejmujące zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie naskórka (TEN) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS). W przypadku SJS i TEN odnotowano przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznego martwiczego oddzielania naskórka (TEN) lub zespołu DRESS podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta. W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie. U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin występowały ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby. U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin. Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym BMI z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe. Podczas podawania infuzji dożylnej występowały przypadki wynaczynienia. Biorąc pod uwagę możliwość wynaczynienia, podczas podawania leku zaleca się ścisłą obserwację miejsca infuzji pod kątem możliwego przenikania poza miejsce podania. Doświadczenie w zakresie stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że na klirens MMAE może mieć wpływ umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności nerek oraz niskie stężenia albuminy w osoczu. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby powinni być objęci ścisłą obserwacją. Wielkość efektu terapeutycznego w podtypach chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+ innych niż ziarniniak grzybiasty (MF) i pierwotnie skórny chłoniak anaplastyczny z dużych komórek T (pcALCL) nie jest wyraźnie widoczna z powodu braku dowodów o wysokiej jakości. W dwóch jednoramiennych badaniach 2 fazy oceniających brentuksymab vedotin aktywność choroby stwierdzono w takich podtypach, jak zespół Sezary`ego (SS), grudkowatość limfoidalna (LyP) i chłoniak skórny T-komórkowy o mieszanej histologii. Powyższe dane wskazują, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania można ekstrapolować na inne podtypy chłoniaka skórnego T-komórkowego CD30+. Niemniej jednak, preparat należy stosować ostrożnie u innych pacjentów z chłoniakiem skórnym T-komórkowym CD30+, po dokładnym rozważeniu stosunku potencjalnego ryzyka do korzyści w każdym indywidualnym przypadku. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat (w badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy). Substancje pomocnicze. Preparat zawiera 13,2 mg sodu w jednej fiolce, co jest równe 0,7% zalecanego przez WHO maksymalnego dobowego spożycia sodu dla osoby dorosłej wynoszącego 2 g.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Reakcje związane z podaniem wlewu
Leki tego typu (przeciwciała monoklonalne) mogą powodować reakcje związane z wlewem, takie jak:
- wysypka;
- duszność;
- trudności z oddychaniem;
- kaszel;
- uczucie ucisku w klatce piersiowej;
- gorączka;
- ból pleców;
- dreszcze;
- ból głowy;
- nudności lub wymioty.

Reakcje związane z podaniem wlewu dla tego typu leku mogą występować częściej niż u 1 na 10
pacjentów.

Zasadniczo tego typu reakcje występują w ciągu kilku minut do kilku godzin po zakończeniu wlewu.
Jednak mogą też rozwinąć się później niż w kilka godzin po zakończeniu wlewu, ale nie zdarza się to
często. Takie reakcje związane z podaniem wlewu (nazywane reakcją anafilaktyczną) mogą być
ciężkie, a nawet śmiertelne. Nie jest wiadomo jak często reakcje związane z wlewem tego leku są
ciężkie lub śmiertelne.

Pacjent może otrzymać inne leki, takie jak
- leki przeciwhistaminowe, kortykosteroidy lub paracetamol, aby ograniczyć wymienione wyżej
  reakcje, jeśli już występowały u pacjenta po podaniu tego typu leku.

Jeśli pacjent podejrzewa, że wcześniej wystąpiła u niego podobna reakcja, należy powiedzieć o tym
lekarzowi PRZED podaniem tego leku.
Jeśli u pacjenta wystąpią reakcje po podaniu wlewu (takie jak wymienione wcześniej), lekarz może
przerwać podawanie tego leku i rozpocząć leczenie podtrzymujące.
Jeśli wznowiono podawanie wlewu, lekarz może zwiększyć odstępy czasu pomiędzy poszczególnymi
wlewami w celu ułatwienia tolerancji leku przez pacjenta.

Należy niezwłocznie powiedzieć lekarzowi jeśli pacjent zauważy którykolwiek z następujących
objawów, ponieważ niektóre z nich mogą być objawami ciężkiej lub śmiertelnej choroby:
- objawy postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, takie jak stan splątania, trudności z
  myśleniem, utrata pamięci, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku, zmniejszenie siły, obniżenie
  kontroli lub czucia w ramieniu lub nodze, zmiana sposobu chodzenia lub utrata równowagi
  (bardziej szczegółowe informacje podano w punkcie 2) (występują rzadziej niż u 1 na
  100 pacjentów);
- objawy stanu zapalnego trzustki (zapalenie trzustki), takie jak silny i utrzymujący się ból
  brzucha, z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami lub bez tych dolegliwości (mogą
  występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów);
- duszność lub kaszel (mogą występować u więcej niż 1 na 10 pacjentów);
- objawy grypopodobne, po których pojawia się rozprzestrzeniająca się bolesna czerwona lub
  purpurowa wysypka tworząca pęcherze, łącznie z rozległym oddzielaniem się naskórka (mogą
  występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów);
- zmiana odczuwania lub wrażliwości, szczególnie dotycząca skóry, drętwienie, mrowienie,
  dyskomfort, uczucie pieczenia, brak siły lub ból w dłoniach bądź w stopach (neuropatia; może
  występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- uczucie osłabienia (może występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- zaparcie (może występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- biegunka, wymioty (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- dreszcze (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- uczucie zmęczenia, częste oddawanie moczu, zwiększone pragnienie, zwiększony apetyt z
  niezamierzonym zmniejszeniem masy ciała oraz rozdrażnienie (mogą to być objawy
  hiperglikemii, która może występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- nietypowe krwawienie lub wybroczyny pod skórą, dłuższe niż typowe krwawienie po pobraniu
  krwi, lub krwawienie z dziąseł (mogą to być objawy trombocytopenii, która może występować
  nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów);
- bóle głowy, zawroty głowy, bladość (mogą to być objawy niedokrwistości, która może
  występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów).
- rozległa wysypka, wysoka temperatura ciała i powiększone węzły chłonne (zespół DRESS lub
  zespół nadwrażliwości na lek) (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych
  danych).

U pacjenta mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Następujące działania niepożądane zgłaszano w przypadku stosowania leku Adcetris w monoterapii:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zmniejszona liczba białych krwinek;
- zakażenie górnych dróg oddechowych;
- obniżenie masy ciała;
- zakażenie;
- nudności;
- ból brzucha;
- świąd;
- ból mięśni;
- ból stawów lub ból i obrzęk stawów.

Częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zapalenie płuc;
- bolesne, kremowo-żółte wypukłe plamy w jamie ustnej (pleśniawki);
- zmniejszona liczba płytek krwi;
- zawroty głowy;
- pęcherze, z których mogą tworzyć się strupy;
- zwiększone stężenie cukru we krwi;
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych;
- nietypowa utrata lub przerzedzenie włosów.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów)
- zespół rozpadu guza – stan potencjalnie zagrażający życiu, podczas którego mogą wystąpić
  zawroty głowy, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, stan splątania, wymioty, nudności,
  obrzęki, zadyszka lub zaburzenia rytmu serca;
- nowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) lub nawrót zakażenia tym wirusem;
- zakażenie krwi (sepsa) i (lub) wstrząs septyczny (zagrażająca życiu postać sepsy);
- zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka – rzadka, ciężka
  choroba, podczas której mogą występować objawy grypopodobne, po których pojawia się
  rozprzestrzeniająca się bolesna czerwona lub purpurowa wysypka tworząca pęcherze, łącznie
  z rozległym oddzielaniem się naskórka;
- zmniejszona liczba białych krwinek z towarzyszącą gorączką;
- uszkodzenie nerwów i osłonek nerwów (polineuropatia demielinizacyjna).

Działania niepożądane o nieznanej częstości występowania (częstość nie może być określona na
podstawie dostępnych danych)
- Wyciek leku z żyły do otaczających tkanek (określany także jako wynaczynienie).

W miejscu infuzji wynaczynienie może powodować, zaczerwienienie skóry, ból, przebarwienie,
obrzęk, powstanie pęcherzy, łuszczenie się skóry lub zakażenie głębszych warstw skóry
(zapalenie tkanki łącznej) w miejscu podania infuzji lub w okolicy tego miejsca.

Następujące działania niepożądane zgłaszano w przypadku podawania leku Adcetris
w skojarzeniu z lekami stosowanymi w chemioterapii:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zmniejszona liczba białych krwinek;
- zmniejszona liczba białych krwinek z towarzyszącą gorączką;
- zakażenie górnych dróg oddechowych;
- obniżenie masy ciała;
- zakażenie;
- nudności;
- ból brzucha;
- nietypowa utrata lub przerzedzenie włosów;
- ból mięśni;
- ból stawów lub ból i obrzęk stawów;
- zawroty głowy;
- zmniejszony apetyt;
- bezsenność;
- ból kości;
- pęcherze, z których mogą tworzyć się strupy.

Częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- zakażenie krwi (sepsa) i (lub) wstrząs septyczny (zagrażająca życiu postać sepsy);
  zapalenie płuc;
- owrzodzenie lub stan zapalny w jamie ustnej;
- bolesne, kremowo-żółte wypukłe plamy w jamie ustnej (pleśniawki);
- zmniejszona liczba płytek krwi;
- świąd;
- zwiększone stężenie cukru we krwi;
- zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 pacjentów)
- zespół rozpadu guza – stan potencjalnie zagrażający życiu, podczas którego mogą wystąpić
  zawroty głowy, zmniejszenie ilości oddawanego moczu, stan splątania, wymioty, nudności,
  obrzęki, zadyszka lub zaburzenia rytmu serca;
- zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie naskórka – rzadka, ciężka
  choroba, podczas której mogą występować objawy grypopodobne, po których pojawia się
  rozprzestrzeniająca się bolesna czerwona lub purpurowa wysypka tworząca pęcherze, łącznie
  z rozległym oddzielaniem się naskórka;
- nowe zakażenie wirusem cytomegalii (CMV) lub nawrót zakażenia tym wirusem.

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) ciężkie zdarzenia niepożądane mogą występować z
większą częstością.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi. Działania niepożądane można zgłaszać bezpośrednio
do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań
niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Jednoczesne podawanie preparatu z bleomycyną jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na MMAE o ok. 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin - jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin; jednak zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu. Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na leki metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin nie wpłynęło na ekspozycję AVD lub CHP w osoczu.

Takeda Pharma Sp. z o.o.
ul. Prosta 68
00-838 Warszawa
22-608-13-00
[email protected]
www.takeda.com/pl-pl