Adempas 1 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg lub 2,5 mg riocyguatu. Preparat zawiera laktozę (w postaci laktozy jednowodnej).

Riociguat

Lek obniżający ciśnienie stosowany w tętniczym nadciśnieniu płucnym. Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Lek odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP. Prowadzi to do znacznej poprawy naczyniowej hemodynamiki płucnej i zwiększenia wydolności wysiłkowej. Istnieje bezpośredni związek między stężeniem riocyguatu w osoczu a parametrami hemodynamicznymi, takimi jak układowy i naczyniowy opór płucny , skurczowe ciśnienie krwi i pojemność minutowa serca. Dostępność biologiczna jest wysoka i wynosi ok. 94%. C_max występuje po 1-1,5 h. Przyjmowanie leku z posiłkiem zmniejsza C_max. Stopień wiązania z białkami u dorosłych jest wysoki (ok. 95%). Nie ma dostępnych danych dotyczących specyficznego u dzieci wiązania riocyguatu z białkami osocza. N-demetylacja, katalizowana przez CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8 i CYP2J2, jest głównym szlakiem biotransformacji, prowadząc do głównego, krążącego we krwi, aktywnego metabolitu M-1, który jest następnie metabolizowany do farmakologicznie nieaktywnego N-glukuronianu. Nie ma dostępnych danych dotyczących specyficznego dla dzieci metabolizmu. CYP1A1 katalizuje tworzenie się głównego metabolitu riocyguatu w wątrobie i płucach. Całkowita ilość riocyguatu u dorosłych (związek macierzysty i metabolity) wydala się przez nerki i z żółcią/kałem. Riocyguat i jego główny metabolit są substratami białek transportowych P-gp (glikoproteina P) i BCRP (białko oporności raka piersi). T_0,5 wynosi ok. 7 h u osób zdrowych i ok. 12 h u pacjentów. Nie ma dostępnych specyficznych dla dzieci danych dotyczących bilansu masowego oraz metabolizmu. Oszacowany klirens na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej u dzieci (zakres wieku od 6 do <18 lat) po podaniu doustnym riocyguatu wynosi średnio 2,48 l/h. Średnie geometryczne wartości T_0,5 oszacowane za pomocą modelu farmakokinetyki populacyjnej wynosiły 8,24 h.

Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (CTEPH). Leczenie dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO: z nieoperowalnym CTEPH; z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH). Dorośli. W monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny w leczeniu dorosłych pacjentów z PAH z klasą czynnościową II-III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Dzieci i młodzież. Leczenie PAH u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do poniżej 18 lat z klasą czynnościową II-III wg WHO w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). Ciąża. Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu, takimi jak azotyn amylu w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy. Jednoczesne stosowanie z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej. Rozpoczynanie leczenia: u dzieci w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg; u pacjentów w wieku ≥12 ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg. Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP).

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co miesiąc. Kobiety i dziewczęta w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią lek nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; podczas leczenia tym preparatem należy przerwać karmienie piersią. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność. Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.

Doustnie. Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Dorośli. Dostosowywanie dawki. Zalecana dawka początkowa to 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tyg. Tabletki należy przyjmować 3 razy na dobę, w odstępie ok. 6-8 h. Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg 3 razy na dobę w odstępach 2-tygodniowych do maksymalnej dawki 2,5 mg 3 razy na dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-minutowego marszu przy dawce 1,5 mg 3 razy na dobę. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych lub podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę. Dzieci i młodzież z PAH w wieku od 6 do <18 lat o mc. ≥50 kg. Lek jest dostępny w postaci tabletki do stosowania u dzieci i młodzieży o mc. ≥50 kg. Dostosowanie dawki riocyguatu należy przeprowadzić w oparciu o skurczowe ciśnienie krwi pacjenta i ogólną tolerancję wg uznania lekarza prowadzącego/pracownika opieki zdrowotnej. Jeśli u pacjenta nie występują objawy przedmiotowe ani podmiotowe niedociśnienia, a skurczowe ciśnienie tętnicze wynosi ≥90 mmHg w grupie wiekowej od 6 do <12 lat lub ≥95 mmHg w grupie wiekowej od 12 do <18 lat, dawkę należy zwiększać w odstępach 2-tygodniowych o 0,5 mg 3 razy na dobę do maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 3 razy 2,5 mg. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości, dawkę należy utrzymać, dopóki pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej wyżej wymienionych wartości i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3 razy na dobę. Dawka podtrzymująca. Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maksymalna całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, (np. 2,5 mg 3 razy dziennie) w przypadku dorosłych oraz dzieci i młodzieży o mc. co najmniej 50 kg. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież z PAH o m. poniżej 50 kg. Lek jest dostępny w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży z PAH w wieku co najmniej 6 lat i o mc. poniżej 50 kg - więcej informacji ChPL Adempas granulat do sporządzania zawiesiny doustnej. Z powodu zmian masy ciała w czasie leczenia, pacjenci mogą stosować zamiennie tabletki i zawiesinę doustną. Przerwanie leczenia. Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg 3 razy na dobę przez 2 tyg. i kontynuować leczenie ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem: stosowanie syldenafilu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 h przed podaniem riocyguatu. Stosowanie tadalafilu musi zostać przerwane co najmniej 48 h  u dorosłych i 72 h u dzieci przed podaniem riocyguatu. Stosowanie riocyguatu musi zostać przerwane u dorosłych i dzieci co najmniej 24 h przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia po każdym przejściu. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu w następujących populacjach dzieci i młodzieży: dzieci w wieku <6 lat, ze względu na obawy dotyczące bezpieczeństwa (dane niekliniczne wskazują na działania niepożądane na rosnące kości); dzieci z PAH w wieku od 6 do <12 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <90 mmHg na początku leczenia; dzieci i młodzież z PAH w wieku od 12 do <18 lat ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mmHg na początku leczenia; dzieci i młodzież z CTEPH w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych z badań klinicznych. Dlatego nie zaleca się stosowania riocyguatu w tych populacjach. Szczególne grupy pacjentów. Dawkę należy dostosować indywidualnie. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje większe ryzyko niedociśnienia, należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie leku jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na preparat, należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności wątroby. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych; lek nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr <80-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycję na lek; u tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z zaburzeniami czynności nerek. Jednoczesne podawanie riocyguatu z silnie działającymi, wielotorowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), zwiększa ekspozycję na riocyguat. Rozpoczynając leczenie riocyguatem u pacjentów otrzymujących stabilne dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP i P-gp/BCRP, należy rozważyć początkową dawkę 0,5 mg 3 razy na dobę, aby złagodzić ryzyko niedociśnienia. Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia na początku i w trakcie leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego lek w dawkach ≥1,0 mg wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie ma dostępnych danych klinicznych dotyczących dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat otrzymujących jednoczesne leczenie ogólnoustrojowe z zastosowaniem silnie działających inhibitorów CYP i P-gp/BCRP. Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi (stężenia riocyguatu w osoczu pacjentów palących są mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi). U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maksymalnej dawki dobowej 2,5 mg 3 razy na dobę. U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki. Sposób podania. Tabl. można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabl., można je rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.

W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane. W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów ze zarostową chorobą żył płucnych, z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. Zalecane jest dokładne monitorowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, ponieważ u pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również pacjentki z krwawieniem z pochwy, osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wymiotów z krwią i krwotoku w jamie brzusznej. Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Należy dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg. Pacjenci w wieku >65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem; z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Preparat nie jest zalecany u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów). Lek przeciwwskazany u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh). U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) była obserwowana większa ekspozycja na riocyguat, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x GGN) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; lek nie jest zalecany dla tych pacjentów. Riocyguat jest przeciwwskazany w ciąży; kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższe działania niepożądane u dorosłych to:
- odkrztuszanie krwi (krwioplucie) (często, może wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób);
- ostre krwawienie z płuc (krwotok płucny), które może prowadzić do odkrztuszania krwi,
  zakończyć się zgonem (niezbyt często, może wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób).
Jeśli to wystąpi, należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, ponieważ pacjent może
wymagać natychmiastowej interwencji medycznej.

Ogólna lista możliwych działań niepożądanych (u pacjentów dorosłych):

Bardzo często: mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10
- zawroty głowy
- ból głowy
- niestrawność (dyspepsja)
- biegunka
- nudności
- wymioty
- obrzęk kończyn (obrzęk obwodowy)

Często: mogą wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10
- stan zapalny w układzie trawiennym (zapalenie żołądka i jelit)
- zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (niedokrwistość), obserwowane jako bladość skóry,
  osłabienie lub nagła duszność
- nieregularne, silne lub szybkie bicie serca (kołatanie serca)
- niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie)
- krwawienie z nosa (epistaxis)
- trudności w oddychaniu przez nos (uczucie zatkanego nosa)
- stan zapalny żołądka (zapalenie błony śluzowej żołądka)
- zgaga (choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa)
- trudności z połykaniem (dysfagia)
- ból żołądka, jelit lub brzucha (ból żołądkowo-jelitowy i brzucha)
- zaparcia
- wzdęcia (rozdęcie brzucha)

Działania niepożądane u dzieci
Na ogół działania niepożądane obserwowane u dzieci w wieku od 6 do poniżej 18 lat leczonych
lekiem Adempas były podobne do obserwowanych u dorosłych. Najczęściej występującymi
działaniami niepożądanymi u dzieci były:
- niskie ciśnienie krwi (niedociśnienie) (bardzo często: może wystąpić u więcej niż 1 osoby na
  10)
- ból głowy (często: może wystąpić u mniej niż 1 osoby na 10)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Z tego powodu bezwzględny zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest znany. W przypadku dzieci i młodzieży należy wziąć pod uwagę dane dotyczące interakcji uzyskane u dorosłych. Interakcje farmakodynamiczne. W badaniu klinicznym największa dawka riocyguatu (2,5 mg 3 razy na dobę) nasilała działanie zmniejszające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 h po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie riocyguatu z azotanami lub lekami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci, w tym substancje nadużywane w celach odurzających/pobudzających, np. tzw. poppersy jest przeciwwskazane. Badania niekliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponadaddytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi. W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tyg. badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3 razy na dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg 3 razy na dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane. W 24-tyg., niekontrolowanym badaniu mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat (61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5) wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach głównych, nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych w okresie przejściowym. 6 pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (-347 pg/ml), rozkład procentowy WHO FC I/II/III/IV (2%/52%/46%/0%) i wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m²). Jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej jest przeciwwskazane. Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi. Oddziaływanie innych substancji na riocyguat. Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami wielotorowymi CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, posakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) powoduje wyraźny wzrost ekspozycji na riocyguat. Jednoczesne podawanie kombinacji HAART prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu do ok. 160% i do wzrostu średniego C_max o ok. 30%. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z HIV przyjmujących pojedynczą dawkę 0,5 mg riocyguatu razem z różnymi kombinacjami leków na HIV stosowanych w HAART był ogólnie porównywalny z innymi populacjami pacjentów. Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz na dobę prowadziło do wzrostu średniej wartości AUC riocyguatu o 150% (zakres do 370%) i wzrostu średniego C_max o 46%. T_0,5 w fazie końcowej wydłużył się z 7,3 h do 9,2 h, a całkowity klirens organizmu zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Ocena stosunku korzyści do ryzyka dla każdego pacjenta indywidualnie przed przepisaniem riocyguatu pacjentom przyjmującym stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P-gp/BCRP. Aby zmniejszyć ryzyko niedociśnienia, gdy stosowanie riocyguatu jest rozpoczynane u pacjentów przyjmujących stabilne dawki silnych inhibitorów wielotorowych CYP (zwłaszcza CYP1A1 i CYP3A4) i P-gp/BCRP, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej. Zaleca się monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów niedociśnienia. U pacjentów przyjmujących stabilne dawki riocyguatu nie zaleca się rozpoczynania stosowania silnych inhibitorów wielotorowych CYP i P-gp/BCRP, ponieważ nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania ze względu na ograniczone dane. Należy rozważyć alternatywne metody leczenia. Z rekombinowanych izoform CYP badanych in vitro CYP1A1 najskuteczniej katalizował powstawanie głównego metabolitu riocyguatu. Klasa inhibitorów kinazy tyrozynowej została zidentyfikowana jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib wykazały najwyższą siłę hamującą in vitro. Dlatego interakcje międzylekowe poprzez hamowanie CYP1A1 mogą skutkować zwiększoną ekspozycją na riocyguat, zwłaszcza u palaczy. Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować ostrożnie. Inhibitory dla UDP-glikozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększać ekspozycję na metabolit riociguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riociguatu). W przypadku równoczesnego stosowania tych substancji należy postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dostosowania dawek. Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności. Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu /wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie C_max o 56%. Leki zobojętniające kwas żołądkowy należy przyjmować co najmniej 2 h przed lub 1 h po zastosowaniu riocyguatu. Bozentan, umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27%. W przypadku jednoczesnego stosowania z bozentanem należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. W przypadku jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 należy przestrzegać zaleceń dotyczących dostosowania dawek. U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60%. Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu. Oddziaływanie riocyguatu na inne substancje. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron. Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3 razy na dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych ochotniczek. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

Bayer Sp. z o.o.
al. Jerozolimskie 158
02-326 Warszawa
22-572-35-00
[email protected]
www.bayer.com/pl/pl/poland-home