Afinitor 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu. Preparat zawiera laktozę.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem kinazy ssaków mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki leku, w zakresie dawek 5-10 mg. Pokarm bogaty w tłuszcze zmniejsza ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 74%. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Aktywność farmakologiczna metabolitów jest niewielka, w związku z czym za aktywność leku odpowiada związek macierzysty. Średni T_0,5 wynosi 30 h. Lek jest wydalany w postaci metabolitów, głównie z kałem i w ok. 5% z moczem. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby AUC ewerolimusu jest ok. 2-krotnie zwiększone. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Klirens po podaniu doustnym jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez ekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nieoperacyjne lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nieoperacyjne lub z przerzutami, wysoko zróżnicowane (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u pacjentów, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą preparatu.

Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ ewerolimusu na reprodukcję oraz przenikanie ewerolimusu i jego metabolitów do mleka samic szczurów (brak odpowiednich badań u ludzi). Z tego względu nie zaleca się podawania preparatu kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet/mężczyzn). Nie należy karmić piersią w trakcie terapii preparatem i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów znacznej toksyczności. W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, możliwe jest zmniejszenie dawki do 5 mg na dobę lub zaprzestanie podawania (np. na okres jednego tygodnia), a następnie rozpoczęcie podawania preparatu od dawki 5 mg. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Zalecenia dotyczące dostosowania dawki leku wg działań niepożądanych. Nieinfekcyjne zapalenie płuc. 2. stopnia: rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg.; 3. stopień: przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia; 4. stopień: zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej. 2. stopień: okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 3. stopień: okresowo przerwać podawanie leku, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych). 2. stopień: jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 3. stopień: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia; 4. stopień: zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia dyslipidemia). 2. stopień: brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień: okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Trombocytopenia. 2. stopień (<75, ≥50x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 3. i 4. stopień (<50x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Neutropenia. 2. stopień (≥1x10⁹/l): brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień (<1, ≥0,5x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce; 4. stopień (<0,5x10⁹/l): okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg. Gorączka neutropeniczna. 3. stopień: okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x10⁹/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg; 4. stopień: zakończyć leczenie. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów w wieku ≥65 lat oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child-Pugh) zalecana dawka to 7,5 mg na dobę. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) dawkę leku należy zmniejszyć do 5 mg na dobę. Stosowanie w ciężkich zaburzeniach wątroby (C wg skali Child-Pugh) jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku 0-18 lat. Sposób podania. Lek należy podawać z posiłkiem lub bez, połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

U pacjentów, u których w trakcie terapii ewerolimusem pojawią się objawy ze strony układu oddechowego (np. niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel, duszność) oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów, należy rozważyć rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc. W czasie diagnostyki należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii)(PJP/PCP). Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. W trakcie terapii lekiem, pacjenci są bardziej podatni na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. Przed rozpoczęciem przyjmowania ewerolimusu należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia, a w razie wystąpienia zakażenia w trakcie terapii - należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania leku. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie ewerolimusu, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). W ciągu pierwszych 8 tyg. leczenia może wystąpić zapalenie jamy ustnej. Wyniki badań sugeruję, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tyg. leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Należy unikać stosowania preparatów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. W trakcie terapii ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek, należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Obserwowano przypadki: hiperglikemii (przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, zaleca się kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo); dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii; przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia, zaleca się kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie); zmniejszonego stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (przed rozpoczęciem podawania leku oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi). Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z ewerolimusem, w przypadku konieczności skojarzonego leczenia, należy rozważyć dostosowanie dawki ewerolimusu w oparciu o przewidywane AUC. Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4 nie jest zalecane. Nalezy zachować ostrożność jeśli lek jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu). Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczność leku u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia preparatem. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP), jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Należy rozważyć modyfikację dawki leku w oparciu o przewidywane AUC. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując ewerolimus w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (możliwe interakcje). Ponieważ ewerolimus może wpływać na gojenie się ran, należy zachować ostrożność podczas przyjmowania leku w okresie okołooperacyjnym. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W trakcie leczenia ewerolimusem należy unikać podawania żywych szczepionek. Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne, u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS), w przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku u pacjentów poniżej 18 lat. Ze względu na zawartość laktozy, preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy ZAPRZESTAĆ stosowania produktu leczniczego Afinitor i natychmiast zwrócić się po pomoc
medyczną jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów reakcji alergicznej:
- Trudności w oddychaniu lub połykaniu
- Obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła
- Nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do poważnych działań niepożądanych leku Afinitor należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Podwyższona temperatura, dreszcze (objawy zakażenia)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, sapanie (objawy zapalenia płuc)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Wzmożone pragnienie, oddawanie dużej ilości moczu, zwiększenie apetytu z utratą wagi,
  zmęczenie (objawy cukrzycy)
- Krwawienie (krwotok) np. w ścianie jelita
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu (objaw niewydolności nerek)

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Gorączka, wysypka skórna, ból i zapalenie stawów, jak również zmęczenie, utrata apetytu,
  mdłości, żółtaczka (zażółcenie skóry), ból w górnej prawej części brzucha, blade stolce, ciemne
  zabarwienie moczu (mogą to być objawy reaktywacji zapalenia wątroby typu B)
- Brak tchu, trudności w oddychaniu w pozycji leżącej, obrzęk stóp lub nóg (objawy
  niewydolności serca)
- Obrzęk i (lub) ból w jednej z nóg, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub ocieplenie skóry
  w obszarze dotkniętym chorobą (objawy niedrożności naczynia krwionośnego (żyły) nóg,
  spowodowanego krzepnięciem krwi)
- Duszność o nagłym początku, ból w klatce piersiowej lub odkrztuszanie krwi (potencjalne
  objawy zatorowości płucnej, która pojawia się, kiedy jedna lub więcej tętnic w płucach ulega
  zablokowaniu)
- Poważne zmniejszenie ilości oddawanego moczu, obrzęk nóg, uczucie dezorientacji, ból
  w plecach (objawy nagłej niewydolności nerek)
- Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub połykaniu, zawroty głowy
  (objawy poważnej reakcji alergicznej, znanej także jako nadwrażliwość)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zadyszka lub szybki oddech (objawy zespołu ostrej niewydolności oddechowej)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z
wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje
zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Afinitor należą:

Bardzo częste (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Utrata apetytu
- Zaburzenie smaku
- Ból głowy
- Krwawienie z nosa (krwotok)
- Kaszel
- Owrzodzenie ust
- Rozstrój żołądka, w tym mdłości (nudności) i biegunka
- Wysypka skórna
- Swędzenie (świąd)
- Uczucie słabości lub zmęczenia
- Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry, objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi (niedokrwistość)
- Obrzęk ramion, dłoni, stóp, kostek i innych części ciała (objawy obrzęku)
- Utrata wagi ciała
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hipercholesterolemia)

Częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi, znanej także
  jako małopłytkowość)
- Zadyszka (duszność)
- Uczucie pragnienia, mała ilość oddawanego moczu, ciemne zabarwienie moczu, sucha
  zaczerwieniona skóra, drażliwość (objawy odwodnienia)
- Problemy ze snem (bezsenność)
- Bóle głowy, zawroty głowy (objawy wysokiego ciśnienia krwi, znanego także jako
  nadciśnienie)
- Obrzęk części lub całości ręki (w tym palców) lub nogi (w tym palców), uczucie ciężkości,
  ograniczenie ruchów, dyskomfort (możliwe objawy obrzęku limfatycznego)
- Gorączka, ból gardła, owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych
  komórek krwi, leukopenii, limfopenii i (lub) neutropenii)
- Gorączka
- Zapalenia tkanki wyściełającej jamę ustną, żołądek, jelito
- Suchość jamy ustnej
- Zgaga (niestrawność)
- Wymioty
- Trudności w połykaniu (dysfagia)
- Ból brzucha
- Trądzik
- Wysypka i ból wewnętrznych części dłoni i spodnich części stóp (zespół ręka-stopa)
- Zaczerwienienie skóry (rumień)
- Ból stawów
- Ból w jamie ustnej
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak nieregularne krwawienia miesiączkowe
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia triglicerydów)
- Małe stężenie potasu we krwi (hipokaliemia)
- Małe stężenie fosforanu we krwi (hipofosfatemia)
- Małe stężenie wapnia we krwi (hipokalcemia)
- Suchość skóry, złuszczanie się skóry, zmiany chorobowe skóry
- Zaburzenia paznokci, łamliwość paznokci
- Utrata włosów o umiarkowanym natężeniu
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy
  alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej)
- Nieprawidłowe wyniki krwi badań czynności nerek (zwiększenie stężenia kreatyniny)
- Obrzęk powiek
- Obecność białka w moczu

Niezbyt częste (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Osłabienie, nieoczekiwane krwawienie lub siniaki i częste zakażenia, z takimi objawami jak
  gorączka, dreszcze, ból gardła lub owrzodzenie ust (objawy małego stężenia krwinek, znanego
  także jako pancytopenia)
- Utrata zmysłu smaku (brak smaku)
- Odkrztuszanie z krwią (krwioplucie)
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki
- Częstsze oddawanie moczu w ciągu dnia
- Ból w klatce piersiowej
- Problemy z gojeniem się ran
- Uderzenia gorąca
- Wydzielina z oka, której towarzyszy swędzenie i zaczerwienienie, różowe oko lub czerwone
  oko (zapalenie spojówk)

Rzadkie (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- Zmęczenie, duszność, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
  komórek krwi, prawdopodobnie spowodowane anemią zwaną wybiórczą aplazją
  czerwonokrwinkową)
- Obrzęk twarzy, wokół oczu, ust, wewnątrz jamy ustnej i (lub) gardła, jak również języka oraz
  trudności w oddychaniu i połykaniu (znany także jako obrzęk), mogą być objawami reakcji
  alergicznej

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Reakcja w miejscu wcześniejszej radioterapii, np. zaczerwienienie skóry lub zapalenie płuc
  (tzw. zespół przypominający radioterapię)
- Nasilenie skutków ubocznych radioterapii

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny
ustąpić po przerwaniu leczenia na klika dni.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). W warunkach in vitro jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Silne inhibitory CYP3A4/PgP (m.in.: ketokonazol, itrakonazol, posokonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir) mogą znacząco zwiększać C_max i AUC ewerolimusu - nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji, dlatego jednoczesne podawanie preparatu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP nie jest zalecane. Także umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP (m.in. erytromycyna, werapamil, doustnie stosowana cyklosporyna, kannabidiol (inhibitor PgP), flukonazol, dilitiazem, amprenawir, fosamprenawir, sok grejpfrutowy) mogą zwiększać ekspozycję na ewerolimus. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki ewerolimusu do 5 mg na dobę lub 5 mg co drugi dzień (zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych, gdyż proponowana zmiana dawkowania może nie być optymalna dla wszystkich pacjentów). Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4 (m.in.: ryfampicyna, kortykosteroidy, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, efawirenz, newirapina). Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie preparatu z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg na dobę nawet do 20 mg na dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4 i 8 dniu po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę ewerolimusu należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec zwyczajny - Hypericum perforatum. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek ewerolimusu w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Ewerolimus należy ostrożnie stosować w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych substratów CYP3A4. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C_min oktreotydu. Nie wiadomo, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących jednocześnie ewerolimus i eksemestan nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmniejszona. Należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak np.: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/