Votubia 10 mg tabletki

1 tabl. zawiera 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg ewerolimusu; tabletki zawierają laktozę.

Everolimus

Selektywny inhibitor mTOR - kluczowej kinazy serynowo-treoninowej, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilając procesy angiogenezy guza. Jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. C_max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym jest osiągane po 1 h. Wartość C_max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Z białkami osocza wiąże się w ok. 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. T_0,5 wynosi ok. 30 h. Jest wydalany z kałem (80%) i moczem (5%), w postaci metabolitów.

Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym. Leczenie dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu stwardnienia guzowatego (TSC), u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy w przebiegu stwardnienia guzowatego. Leczenie pacjentów z gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym (SEGA) w przebiegu stwardnienia guzowatego (TSC), którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA. Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.

Nadwrażliwość na ewerolimus, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących (obserwowano wydzielanie ewerolimusu i (lub) jego metabolitów do mleka zwierząt) - nie należy karmić piersią podczas leczenia oraz 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. U kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi LH/FSH; w oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC: 10 mg raz na dobę. SEGA w przebiegu TSC: 4,5 mg/m² pc. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po około 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć maksymalną skuteczność w zależności od tolerancji. Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Objętość SEGA należy ocenić po około 3 mies. leczenia ewerolimusem z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną powierzchnią ciała minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 mies., a u pacjentów ze stałą powierzchnią ciała co 6 do 12 mies. przez cały okres leczenia. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopnia - rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio, przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tyg.; 3. stopnia - przerwać podawanie ewerolimusu do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia, rozważyć wznowienie podawania ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio, jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Zapalenie jamy ustnej: 2. stopnia - okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia ≤1, wznowić podawanie ewerolimusu w tej samej dawce, w przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio; 3. stopnia - okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio; 4. stopnia - przerwać stosowanie ewerolimusu. Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych): 2. stopnia - jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki, jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1, wznowić podawanie ewerolimusu w tej samej dawce, jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio; 3. stopnia -okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1, rozważyć wznowienie podawania ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio, jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia; 4. stopnia - przerwać podawanie ewerolimusu. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia): 2. stopnia - brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopnia - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio; 4. stopnia - przerwać podawanie ewerolimusu. Trombocytopenia: 2. stopień (<75, ≥50x10⁹/l) - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1 (≥75x10⁹/l), wznowić podawanie ewerolimusu w tej samej dawce; 3. i 4. stopień (<50x10⁹/l) - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤1 (≥75x10⁹/l), wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Neutropenia: 2. stopień (≥1x10⁹/l) - brak konieczności dostosowania dawki; 3. stopień (<1, ≥0,5x10⁹/l) - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤2 (≥1x10⁹/l), wznowić podawanie ewerolimusu w tej samej dawce; 4. stopień (<0,5x10⁹/l) - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤2 (≥1x10⁹/l), wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Gorączka neutropeniczna: 3. stopień - okresowo przerwać podawanie ewerolimusu aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień ≤2 (≥1,25x10⁹/l) i ustąpi gorączka, wznowić podawanie ewerolimusu w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio; 4. stopień - przerwać podawanie ewerolimusu. Monitorowanie stężenia terapeutycznego. U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po około 2 tyg. leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów lub inhibitorów CYP3A4 lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh). Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Szczególne grupy pacjentów. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy dostosować dawkę ewerolimusu, wg poniższego schematu. Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC: łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) - 7,5 mg na dobę; umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) - 5 mg na dobę; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) - ewerolimus jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko, w takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) - 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki); umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) - 25% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki); ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): lek nie jest zalecany. Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po około 2 tyg. po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Ewerolimus nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Lek należy podawać raz na dobę, o tej samej porze, z posiłkiem lub bez. Tabletki połykać w całości popijając szklanką wody; nie wolno ich żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiegu TSE nie są w stanie połknąć tabletek, tabletki można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 min), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do najbliższego stężenia wyrażonego w mg nowej postaci farmaceutycznej i minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić około 2 tyg. później.

Przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia należy kontrolować: czynność nerek (w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi - BUN, stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy), szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek; stężenie glukozy w surowicy na czczo, częściej, kiedy ewerolimus jest podawany jednocześnie z innymi lekami, które mogą spowodować hiperglikemię, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu; stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie; wyniki morfologii krwi. Pacjentów leczonych ewerolimusem należy obserwować pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia. Zalecana jest ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie lekami, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z incydentami krwawienia w wywiadzie. Z uwagi na utrudnione gojenie się ran, należy zachować ostrożność podczas stosowania ewerolimusu w okresie okołooperacyjnym. Z uwagi na właściwości immunosupresyjne ewerolimusu, należy być świadomym zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas leczenia należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia. Jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania ewerolimusu. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie ewerolimusu i zastosować odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów stosujących jednocześnie inhibitory ACE (np. ramipryl) istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami lub bez uk. oddechowego). Jeżeli podczas leczenia rozwinie się owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zalecane jest leczenie miejscowe, należy jednak unikać stosowania płynów do płukania jamy ustnej zawierających alkohol lub wodę utlenioną, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego (niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność) oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub o nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie ewerolimusu można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie ewerolimusu w dawce o 50% mniejszej. Interakcje. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne kontrolowanie stężeń minimalnych ewerolimusu oraz modyfikacja dawki ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu; nie zaleca się jednoczesnego podawania. Jeśli lek jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu lub karbamazepiną), należy zachować ostrożność i monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w ChPL doustnych substratów CYP3A4. Ewerolimus nie jest zalecany do stosowania u pacjentów: z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC oraz jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko; w wieku ≥18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh); w wieku <18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi zaburzeniami czynności wątroby (A, B i C wg skali Child-Pugh). W trakcie leczenia należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku <1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Potencjalny wpływ na opóźnienie wzrostu/rozwoju w przypadku długotrwałego leczenia nie jest znany. Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne; u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem. Substancja pomocnicza. Ze względu na zawartość laktozy, tabletek nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.


Należy ZAPRZESTAĆ sosowania produktu leczniczego Votubia i natychmiast zwrócić się po pomoc
medyczną jeśli u pacjenta lub jego dziecka wystąpią jakiekolwiek z niżej wymienionych objawów
reakcji alergicznej:
- trudności w oddychaniu lub połykaniu
- obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła (objawy obrzęku naczynioruchowego)
- nasilające się swędzenie skóry, z czerwoną wysypką i pojawiającymi się guzkami

Do poważnych działań niepożądanych leku Votubia należą:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech (objawy zapalenia płuc
  spowodowanego zakażeniem)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Obrzęk, uczucie ciężkości lub napięcia, ból, ograniczona ruchliwość części ciała (może
  wystąpić w każdej części ciała i jest potencjalnym objawem nieprawidłowego nagromadzenia
  się płynu w tkance miękkiej ze względu na zablokowanie układu limfatycznego, znane także
  jako obrzęk limfatyczny)
- Wysypka, swędzenie, pokrzywka, trudności w oddychaniu lub przełykaniu, zawroty głowy,
  (objawy poważnej reakcji alergicznej, zwanej nadwrażliwością)
- Gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący oddech (objawy zapalenia płuc)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Wysypka małych pęcherzyków wypełnionych płynem, pojawiających się na zaczerwienionej
  skórze (objawy zakażenia wirusowego, które może okazać się poważne , zwanego półpaścem)
- Gorączka, dreszcze, szybki oddech i szybka czynność serca, wysypka i ewentualnie splątanie
  oraz dezorientacja (objawy poważnego zakażenia zwanego posocznicą)

Należy natychmiast poinformować lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek z
wymienionych działań niepożądanych, ponieważ mogą one spowodować konsekwencje
zagrażające życiu.

Do innych możliwych działań niepożądanych leku Votubia należą:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Zakażenie górnych dróg oddechowych
- Ból gardła i wyciek z nosa (zapalenie nosogardzieli)
- Ból głowy, ucisk w oczach, nosie lub okolicy policzka (objawy zapalenia zatok i dróg
  nosowych)
- Zakażenie dróg moczowych
- Duże stężenie tłuszczów (lipidów) we krwi (hipercholesterolemia)
- Zmniejszony apetyt
- Ból głowy
- Kaszel
- Owrzodzenie ust
- Biegunka
- Wymioty
- Trądzik
- Wysypka skórna
- Uczucie zmęczenia
- Gorączka
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak brak miesiączki lub nieregularne miesiączki
- Ból gardła (zapalenie gardła)
- Ból głowy, zawroty głowy, objawy wysokiego ciśnienia krwi (nadciśnienie)

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- Zakażenie ucha środkowego
- Opuchnięte, krwawiące dziąsła, objawy zapalenia dziąseł
- Zapalenie skóry (zapalenie tkanki łącznej)
- Duże stężenie lipidów (tłuszczów) we krwi (hiperlipidemia, zwiększenie stężenia triglicerydów)
- Małe stężenie fosforanów we krwi (hipofosfatemia)
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia)
- Zmęczenie, zadyszka, zawroty głowy, bladość skóry (objawy małego stężenia czerwonych
  krwinek zwanego niedokrwistością)
- Gorączka, ból gardła i owrzodzenie ust wywołane zakażeniem (objawy małego stężenia białych
  krwinek zwanego leukopenią, limfopenią, neutropenią)
- Pojawienie się nagłego krwawienia lub siniaków (objawy małej liczby płytek krwi zwanej
  małopłytkowością)
- Ból ust
- Krwawienie z nosa
- Rozstrój żołądka (nudności)
- Ból brzucha
- Silny ból w dolnej części brzucha i obrębie miednicy, może być ostry, z zaburzeniami
  miesiączkowania (torbiele jajnika)
- Uczucie zwiększonej ilości gazów w jelitach (wzdęcie z oddawaniem gazów)
- Zaparcie
- Ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka, obrzęk i wzdymanie brzucha (objawy zapalenia
  tkanki wyściełającej żołądek zwane zapaleniem żołądka lub wirusowym zapaleniem żołądka
  i jelit)
- Suchość skóry, swędzenie (świąd)
- Stan zapalny skóry objawiający się zaczerwienieniem, swędzeniem, sączeniem z wypełnionych
  płynem torbieli, które powiększają się, tworzą strup lub twardnieją (trądzikowe zapalenie skóry)
- Utrata włosów (łysienie)
- Białko w moczu
- Zaburzenia miesiączkowania, takie jak obfite krwawienia miesiączkowe lub krwawienia z
  pochwy
- Zaburzenia snu (bezsenność)
- Drażliwość
- Agresja
- Duża aktywność we krwi enzymu o nazwie dehydrogenaza mleczanowa, który dostarcza
  informacji o stanie zdrowia pewnych narządów
- Duże stężenie hormonu wywołującego owulację (zwiększenie stężenia hormonu
  luteinizującego)
- Zmniejszenie masy ciała

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- Skurcze mięśni, gorączka, czerwono-brązowe zabarwienie moczu, co może być objawem
  zaburzeń mięśni (rozpadu mięśni prążkowanych)
- Kaszel z wydzieliną, ból w klatce piersiowej, gorączka (objawy zapalenia dróg oddechowych
  zwane wirusowym zapaleniem oskrzeli)
- Zaburzenia smaku
- Zaburzenia miesiączkowania takie jak opóźnione miesiączki
- Zwiększenie stężenia żeńskiego hormonu rozrodczego (zwiększenie stężenia we krwi hormonu
  pobudzającego pęcherzyk jajnikowy)

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Reakcja w miejscu wcześniejszej radioterapii, np. zaczerwienienie skóry lub zapalenie płuc
  (tzw. zespół przypominający radioterapię)
- Nasilenie skutków ubocznych radioterapii

Jeśli wyżej wymienione działania niepożądane nasilą się, należy poinformować lekarza lub
farmaceutę. Większość działań niepożądanych ma nasilenie lekkie lub umiarkowane, i powinny
ustąpić po przerwaniu leczenia na klika dni.

Niżej wymienione działania niepożądane zgłaszano u pacjentów przyjmujących ewerolimus w
leczeniu chorób innych niż TSC:
- Zaburzenia nerek: zmiana częstości lub brak oddawania moczu mogą być objawami
  niewydolności nerek i były obserwowane u niektórych pacjentów przyjmujących ewerolimus.
  Innymi objawami mogą być zmiany w wynikach prób czynnościowych nerek (zwiększenie
  stężenia kreatyniny).
- Objawy niewydolności serca takie jak duszność, trudności w oddychaniu podczas leżenia,
  obrzęk stóp lub nóg.
- Niedrożność lub zwężenie naczynia krwionośnego (żyły) w nodze (zakrzepica żył głębokich).
  Do objawów należy obrzęk i (lub) ból w jednej nodze, zazwyczaj w łydce, zaczerwienienie lub
  rozgrzanie miejsca dotkniętego chorobą.
- Problemy z gojeniem się ran.
- Duże stężenie cukru we krwi (hiperglikemia).

Reaktywację zapalenia wątroby typu B obserwowano u niektórych pacjentów przyjmujących
ewerolimus. Należy powiedzieć lekarzowi jeśli w trakcie leczenia ewerolimusem wystąpią objawy
zapalenia wątroby typu B. Do pierwszych objawów mogą należeć gorączka, wysypka skórna, ból i
zapalenie stawów. Do pozostałych objawów mogą należeć zmęczenie, utrata apetytu, nudności,
żółtaczka (zażółcenie skóry) i ból w górnej prawej części brzucha. Objawami zapalenia wątroby mogą
być również jasne stolce lub ciemny mocz.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu i silnych inhibitorów CYP3A4/PgP, takich jak: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4/PgP, takich jak: erytromycyna, imatynib, werapamil, cyklosporyna podawana doustnie, kannabidol (inhibitor PgP), flukonazol, diltiazem, dronedaron, amprenawir, fosamprenawir; jeżeli nie można uniknąć takiej terapii skojarzonej, należy zachować ostrożność i zmniejszyć dawkę dobową ewerolimusu - u pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę, w związku z różnicami między pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych; u pacjentów z SEGA związanym z TSC dawkę dobową ewerolimusu należy zmniejszyć o około 50%, dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych, minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po około 2 tyg. od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, jeżeli podawanie umiarkowanego inhibitora zostanie zakończone, należy ponownie rozpocząć podawanie ewerolimusu w dawce sprzed włączenia do leczenia umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, minimalne stężenie ewerolimusu należy ponownie ocenić po około 2 tyg. Należy unikać jednoczesnego spożywania ewerolimusu i soku grejpfrutowego lub innych pokarmów wpływających na CYP3A4/PgP. Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Należy unikać równoczesnego podawania ewerolimusu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak: ryfampicyna, kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizon, prednizolon), leki przeciwpadaczkowe (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), efawirenz, newirapina; jeżeli nie można uniknąć takiej terapii skojarzonej może zajść konieczność zwiększenia dawki ewerolimusu w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak u pacjentów nieprzyjmujących silnych induktorów - u pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC należy rozważyć zwiększenie dawki ewerolimusu z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg, podawanej w 4. i 8. dniu następującej po podaniu induktora, przewiduje się, że taka dawka ewerolimusu spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4, w razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 dawkę ewerolimusu należy zmniejszyć do wielkości sprzed skojarzonego leczenia; u pacjentów z SEGA związanym z TSC dawkowanie powinno być dostosowane w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml, jeżeli stężenie wynosi <5 ng/ml, dobową dawkę można zwiększać o 2,5 mg co 2 tyg. sprawdzając stężenie minimalne i oceniając tolerancję przed zwiększeniem dawki, jeżeli podawanie silnego induktora zostanie zakończone, należy powrócić do podawania ewerolimusu w dawce sprzed włączenia do leczenia silnego induktora CYP3A4, minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić ponownie po około 2 tyg. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających dziurawiec. Ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4 (efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus) - należy zachować ostrożność stosując ewerolimus w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak: pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu; pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych tych leków. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Szczepienia. W trakcie leczenia ewerolimusem odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek, takich jak: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanej serii szczepień żywymi wirusami zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leczenia. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii.

Novartis Poland Sp. z o.o.
ul. Marynarska 15
02-674 Warszawa
22-375-48-88
www.novartis.com/pl-pl/