Anagrelid Aurovitas 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci chlorowodorku). Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Mechanizm działania nie jest znany. Anagrelid hamuje tworzenie płytek krwi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Po podaniu doustnym co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Na czczo C_max w osoczu występują ok. 1 h po podaniu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu. T_0,5 anagrelidu w osoczu jest krótki i wynosi ok. 1,3 h. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczu w postaci anagrelidu. Średni odzysk metabolitu z moczu wynosi 18-35% podanej dawki. Ponadto uzyskane wyniki nie wskazują na autoindukcję eliminacji anagrelidu z organizmu.

Zmniejszenie zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują bieżącego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie zmniejsza się do zadawalających wartości podczas stosowania bieżącego leczenia. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek >60 lat; liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l; przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min).

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Dane uzyskane na podstawie badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka i (lub) niemowlęcia. Podczas leczenia anagrelidem należy przerwać karmienie piersią. Anagrelid nie miał wpływu na płodność ani na reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających zakres dawek terapeutycznych prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka.

Doustnie. Leczenie powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg na dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej 1 tydz. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu 1 tyg., a zalecana maksymalna pojedyncza dawka nie powinna być większa niż 2,5 mg. W trakcie klinicznych prac badawczo-rozwojowych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co 2 dni w trakcie 1. tyg. leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle do zmniejszenia liczby płytek krwi dochodzi w ciągu 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwą odpowiedź terapeutyczną uzyskuje się i utrzymuje podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innego dostosowywania dawki w celu uzyskania indywidualnego, zoptymalizowanego dla danego pacjenta dawkowania anagrelidu. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat tych nie były konieczne żadne zmiany dawki związane z wiekiem. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie dotyczących serca) była w tej grupie wiekowej pacjentów dwukrotnie większa. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min). Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenia ze stosowaniem u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Wobec braku konkretnych wytycznych dla dzieci i młodzieży, przyjmuje się, że dla tej grupy pacjentów odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO rozpoznawania NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a w przypadkach wątpliwych diagnozę należy okresowo weryfikować. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. U dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka zazwyczaj stosuje się leczenie cytoredukcyjne. Leczenie anagrelidem wolno rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli pacjent ma zakrzepy. W trakcie leczenia należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka jego prowadzenia oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po ok. 3 mies. nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć jego zaprzestanie. Nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości. Nie kruszyć kapsułek ani nie rozpuszczać ich zawartości w płynach.

U pacjenta z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5-krotnie GGN). U pacjenta z zaburzeniem czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści z leczenia anagrelidem. Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W związku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, co obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy zachować również ostrożność w przypadku pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów w celu ustalenia stanu wyjściowego zaleca się przeprowadzenie badania układu sercowo-naczyniowego, w tym wykonanie badania elektrokardiograficznego (EKG) i echokardiograficznego. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia), aby wykryć objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń krwionośnych. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo podczas leczenia kontrolować stężenie potasu i magnezu. Ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe anagrelidu, lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie zdarzenia niepożądane dotyczące układu sercowo-naczyniowego występowały także u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid można stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem należy obserwować pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży są bardzo ograniczone, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów. Podobnie jak u pacjentów dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w jego trakcie należy, przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo takiej progresji choroby, to u dzieci choroba trwa dłużej i w związku z tym mogą one być bardziej zagrożone niż dorośli wystąpieniem złośliwej przemiany. W celu wykrycia progresji choroby należy regularnie kontrolować pacjentów zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W razie wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem stosowania leku. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania dużych krwawień. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.

Ciężkie działania niepożądane
Niezbyt często: niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk
kończyn dolnych ze względu na gromadzenie się płynu), ciężkie zaburzenia częstości pracy serca lub
rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków),
zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców, krwawe wymioty lub oddawanie krwistych
lub smolistych stolców, znaczne zmniejszenie się liczby krwinek, co może powodować osłabienie,
występowanie siniaków, krwawienia lub zakażenia (pancytopenia), nadciśnienie płucne (objawy
obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek oraz sine zabarwienie warg i skóry).

Rzadko: niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu), zawał
serca.

W razie wystąpienia któregokolwiek z powyżej wymienionych działań niepożądanych, należy
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem.

Bardzo częste działania niepożądane: mogą występować u więcej niż 1 osoby na 10
Ból głowy.

Częste działania niepożądane: mogą występować u nie więcej niż 1 osoby na 10
Zawroty głowy, zmęczenie, szybkie, nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca), nudności,
biegunka, ból żołądka, wzdęcia, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość),
zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą występować u nie więcej niż 1 osoby na 100):
Uczucie osłabienia lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularny rytm serca, omdlenia,
dreszcze lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, siniaki, krwawienie, obrzęk
(obrzmienie), zmniejszenie masy ciała, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców, ograniczone czucie
lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze, nieprawidłowe czucie lub wrażenie
drętwienia lub mrowienia, bezsenność, depresja, dezorientacja, nerwowość, suchość w jamie ustnej,
zaniki pamięci, duszność, krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, dusznościami,
kaszlem i odkrztuszaniem plwociny; wypadanie włosów, swędzenie i odbarwienie skóry, impotencja,
ból w klatce piersiowej, zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość) zwiększające ryzyko
wystąpienia krwawień lub siniaków, gromadzenie się płynu wokół płuc, zwiększona aktywność
enzymów wątrobowych. Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Rzadkie działania niepożądane: mogą występować u nie więcej niż 1 osoby na 1 000
Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna),
choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie serca),
powiększenie serca, nagromadzenie płynu wokół serca, bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w
stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie rano) (dławica Prinzmetala) zaburzenia koordynacji
ruchowej, trudności z mówieniem, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub podwójne
widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy przy wstawaniu (zwłaszcza z pozycji siedzącej lub
leżącej), zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy grypopodobne, senność,
rozszerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (objawy obejmują: biegunkę, zwykle
zawierającą krew i śluz, ból żołądka, gorączkę), zapalenie żołądka (objawy obejmują: ból, nudności,
wymioty), występowanie w płucach obszarów o zmienionej gęstości, zwiększone stężenie kreatyniny
w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności nerek.

Zgłaszano również następujące działania niepożądane, ale ich częstość występowania jest nieznana:
• Potencjalnie zagrażające życiu zaburzenia pracy serca (torsade de pointes);
• Zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, swędzeniem, zażółceniem skóry
  i białkówek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka);
• Zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, utrudnione oddychanie, świszczący oddech;
  choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków
  płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc);
• Zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek);
• Udar (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona
internetowa: www.smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2. Leki hamujące CYP1A2, w tym fluwoksamina i enoksacyna, mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać narażenie na anagrelid. Nie ustalono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa ani skuteczność anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec CYP1A2, co teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi lekami wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. z teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie leków o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Anagrelid w dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych leków, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. W badaniu interakcji klinicznych z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z tych substancji czynnych, w porównaniu z podaniem samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z NS (nadpłytkowością samoistną), którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły duże krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, zwłaszcza u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoku. Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie doustnych hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej na tę substancję; wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie.

Aurovitas Pharma Polska Sp. z o.o.
ul. Sokratesa 13 D/27
01-909 Warszawa
www.aurovitas.pl