Anagrelide Sandoz 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci chlorowodorku). Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cAMP. Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczby płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadziło to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Po podaniu doustnym co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Po podaniu na czczo, C_max w osoczu osiąga ok. 1 h po podaniu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu. T_0,5 anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi ok. 1,3 h. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczem w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny w moczu wynosi 18-35% podanej dawki.

Zmniejszenie zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują aktualnego leczenia lub u których aktualne leczenie nie spowodowało zredukowania zwiększonej liczby płytek krwi do zadawalających wartości. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek >60 lat, liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (CCr <50 ml/min).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie stosowania leku. Nie zaleca się stosowania w ciąży. Nie wiadomo, czy anagrelid przenika do mleka kobiecego - nie stosować w okresie karmienia piersią. Płodność. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na zdolności reprodukcyjne, zaś u samic podawany w dawkach przekraczających zakres terapeutyczny zaburzał zagnieżdżanie się zarodków.

Doustnie. Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać w dwóch dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej 1 tydzień. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg na dobę w ciągu jednego tygodnia, a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie klinicznej fazy opracowywania preparatu stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co dwa dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg/dobę. Szczególne grupy pacjentów. Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej 2-krotnie większa. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Z tego względu nie zaleca się stosować leku u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynność nerek lub wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli wystąpią zakrzepy. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli po ok. 3 mies. u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie terapii. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości, nie należy ich rozgniatać ani rozcieńczać ich zawartości w płynach.

U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Nie zaleca się jego stosowania u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy przed rozpoczęciem leczenia ocenić potencjalne ryzyko i korzyści ze stosowania anagrelidu. Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Podczas leczenia konieczny jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (stężenie hemoglobiny, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy) oraz badanie elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie leków, które mogą wydłużać odstęp QTc oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność u pacjentów, u których może wystąpić większe maksymalne stężenie w osoczu (C_max) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem leku należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe i chronotropowe, anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów w dowolnym wieku ze stwierdzoną lub podejrzewaną chorobą serca. Poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzenia choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. U pacjentów leczonych anagrelidem notowano przypadki nadciśnienia płucnego. Przed rozpoczęciem stosowania anagrelidu i w trakcie leczenia należy ocenić, czy u pacjenta nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby sercowo-płucnej. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego należy zachować ostrożność. Tak jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w czasie leczenia należy zbadać pełną morfologię krwi oraz czynność serca, wątroby i nerek. Choroba może postępować do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej (AML). Chociaż nie wiadomo, jak szybko następuje progresja choroby, u dzieci ma ona dłuższy przebieg i, w porównaniu z dorosłymi, może wiązać się z większym ryzykiem przemiany złośliwej. Należy regularnie kontrolować, czy u dziecka nie występuje progresja choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby i biopsja szpiku kostnego. Każdą nieprawidłowość należy niezwłocznie ocenić i wdrożyć odpowiednie postępowanie, w tym zmniejszenie dawki, przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym wiązało się z poważnymi zdarzeniami krwotocznymi. Leku nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Niezbyt często: niewydolność serca (z takimi objawami, jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęk
nóg na skutek zastoju płynu), ciężkie zaburzenia szybkości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz
komorowy, częstoskurcz nadkomorowy lub migotanie przedsionków), zapalenie trzustki (które
powoduje silny ból brzucha i pleców), wymioty z domieszką krwi, obecność krwi w kale lub smoliste
stolce, znaczne zmniejszenie liczby komórek krwi (które może spowodować osłabienie, powstawanie
siniaków, krwawienie lub zakażenia [pancytopenia]), nadciśnienie płucne (z takimi objawami, jak
duszność, obrzęk nóg lub okolic kostek, zasinienie warg i skóry).

Rzadko: niewydolność nerek (pacjent nie wydala moczu lub wydala małą jego ilość), zawał serca.

W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych należy natychmiast zwrócić
się do lekarza.

Bardzo częste działania niepożądane: mogą występować u więcej niż u 1 na 10 osób
Ból głowy.

Częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 10 osób
Zawroty głowy, zmęczenie, szybkie bicie serca, nieregularne lub silne bicie serca (kołatanie serca),
nudności, biegunka, ból żołądka, gazy, wymioty, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
(niedokrwistość), zatrzymanie płynów lub wysypka.

Niezbyt częste działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 100 osób
Odczucie osłabienia lub złe samopoczucie, wysokie ciśnienie krwi, nieregularna czynność serca,
omdlenie, dreszcze lub gorączka, niestrawność, utrata apetytu, zaparcie, powstawanie siniaków,
krwawienie, obrzęk, zmniejszenie masy ciała, bóle mięśni, bóle stawów, ból pleców, osłabienie lub
brak czucia albo takie wrażenia, jak drętwienie (zwłaszcza skóry), nieprawidłowe wrażenia, takie jak
mrowienie, bezsenność, depresja, splątanie, nerwowość, suchość w jamie ustnej, utrata pamięci,
duszność, krwawienie z nosa, ciężkie zakażenie płuc z gorączką, skróceniem oddechu, kaszlem,
zaleganie wydzieliny w gardle; wypadanie włosów, świąd lub przebarwienie skóry, impotencja, ból
w klatce piersiowej, zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawienia lub
powstawania siniaków (małopłytkowość), gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół płuc lub
zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (w celu skontrolowania ich aktywności lekarz może
zalecić wykonanie badań krwi).

Rzadkie działania niepożądane: mogą występować u mniej niż 1 na 1000 osób
Krwawienie z dziąseł, zwiększenie masy ciała, silny ból w klatce piersiowej (dławica piersiowa),
choroba mięśnia sercowego (z takimi objawami, jak zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie
serca), powiększenie serca, gromadzenie się płynu w przestrzeni wokół serca, bolesny skurcz naczyń
krwionośnych w sercu (podczas odpoczynku, zwykle w nocy lub wcześnie rano [dławica piersiowa
Prinzmetala]), brak koordynacji, zaburzenia mowy, suchość skóry, migrena, zaburzenia widzenia lub
podwójne widzenie, dzwonienie w uszach, zawroty głowy podczas wstawania (z pozycji siedzącej lub
leżącej), zwiększona potrzeba oddawania moczu w nocy, ból, objawy przypominające grypę, senność,
rozszerzenie naczyń krwionośnych, zapalenie jelita grubego (z takimi objawami, jak biegunka, zwykle
z zawartością krwi i śluzu, ból żołądka, gorączka), zapalenie błony śluzowej żołądka (z takimi
objawami, jak ból, nudności, wymioty), pojawienie się obszarów w płucach o zmniejszonej gęstości,
zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, co może wskazywać na zaburzenia czynności nerek.

Działania niepożądane, które występują z nieznaną częstością
- Potencjalnie zagrażające życiu, nieregularne bicie serca (zaburzenia rytmu serca typu torsade de
  pointes);
- Zapalenie wątroby (objawy obejmują nudności, wymioty, świąd, zażółcenie skóry i oczu,
  odbarwienie stolca i moczu);
- Zapalenie płuc (objawami mogą być gorączka, kaszel, trudności w oddychaniu, świszczący
  oddech); które może spowodować bliznowacenie płuc (alergiczne zapalenie pęcherzyków
  płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc);
- Zapalenie nerek (śródmiąższowe zapalenie nerek).
- Udar (patrz punkt 2)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania reakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka leków, w tym fluwoksaminę i enoksacynę, takie leki mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na klirens anagrelidu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid. Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, można dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi lekami wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie preparaów o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. Jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego 75 mg raz na dobę może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Lek może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl