Anagrelide Stada 0,5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 0,5 mg anagrelidu (w postaci chlorowodorku). Lek zawiera laktozę.

Lek przeciwnowotworowy i immunomodulujący, powoduje zależne od dawki zmniejszenie liczby płytek krwi. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cAMP. Nie jest znany dokładny mechanizm, w jakim anagrelid zmniejsza liczby płytek krwi. W badaniach wykorzystujących hodowle komórkowe, anagrelid hamuje ekspresję czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. W efekcie prowadzi to do zmniejszonej produkcji płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Po podaniu doustnym co najmniej 70% jest wchłaniane z przewodu pokarmowego. Na czczo, C_max w osoczu występują ok. 1 h po podaniu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 do 3-hydroksyanagrelidu, który jest następnie metabolizowany przez enzym CYP1A2 do nieaktywnego metabolitu. T_0,5 anagrelidu w osoczu krwi jest krótki i wynosi ok. 1,3 h. Mniej niż 1% dawki jest odzyskiwane z moczem w postaci anagrelidu. Średni odzysk 2-amino-5,6-dichloro-3,4-dihydrochinazoliny w moczu wynosi 18-35% podanej dawki.

Obniżanie zwiększonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których zwiększona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadawalających wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek >60 lat lub liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <50 ml/min).

Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, należy ją poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Anagrelid nie miał wpływu na płodność oraz reprodukcję samców szczurów. W przypadku samic szczurów, stosowanie dawek anagrelidu przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do zaburzeń procesu zagnieżdżania się zarodka.

Doustnie. Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć klinicysta z odpowiednim doświadczeniem w zakresie postępowania z nadpłytkowością samoistną. Zalecana dawka początkowa wynosi 1 mg na dobę, podawana w 2 podzielonych dawkach (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy podawać przez co najmniej 1 tydz. Po tygodniu dawkę można dostosować indywidualnie tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i (lub) utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w zakresie od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie może być większe niż 0,5 mg na dobę w ciągu 1 tyg., a zalecana maksymalna dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W badaniach klinicznych stosowano dawki 10 mg na dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg na dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co 2 dni w trakcie pierwszego tygodnia leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu od 14 do 21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki od 1 do 3 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami cierpiącymi na NS nie daje podstaw do stosowania innego dawkowania początkowego lub innych etapów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego programu dawkowania anagrelidu. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była w tej grupie wiekowej 2-krotnie większa. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Zaleca się niestosowanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu u tej grupy pacjentów. Ponieważ wytyczne dla dzieci i młodzieży nie są dostępne, uważa się, że odpowiednie jest stosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle stosować się do wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, diagnozę należy poddawać okresowej ocenie. Należy zwrócić szczególną uwagę na rozróżnienie nadpłytkowości samoistnej od nadpłytkowości dziedzicznej lub wtórnej; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukujące stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie anagrelidem należy rozpocząć wyłącznie, jeżeli wystąpią oznaki progresji choroby lub jeżeli wystąpią zakrzepy. Jeżeli leczenie zostanie rozpoczęte, należy regularnie dokonywać oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz okresowo dokonywać oceny konieczności dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli po ok. 3 mies. u dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie terapii. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości. Nie rozgniatać kapsułek ani nie rozcieńczać ich zawartości w płynach.

Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Nie zaleca się stosowania anagrelidu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (>5 x GGN). Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniem czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Należy unikać nagłego przerywania leczenia ze względu na ryzyko nagłego zwiększenia liczby płytek krwi, co może prowadzić do śmiertelnych powikłań zakrzepowych, takich jak udar mózgu. Pacjentów należy poinformować, jak rozpoznawać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na powikłania zakrzepowe, takie jak udar mózgu oraz, że w przypadku wystąpienia objawów należy zwrócić się o pomoc lekarską. W przypadku przerwania stosowania lub zakończenia leczenia zwiększanie się liczby płytek krwi z odbicia jest zmienne, ale liczba płytek krwi zacznie się zwiększać w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10 do 14 dni, prawdopodobnie przekraczając wartość początkową. W zawiązku z tym należy często kontrolować liczbę płytek krwi. Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT), nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Zgłaszano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QTc w wywiadzie, przyjmowanie preparatów mogących wydłużać odstęp QTc oraz hipokalemia. Należy również zachować ostrożność w grupie pacjentów, u których może wystąpić większe C_max w osoczu anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksyanagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się dokładne kontrolowanie wpływu na odstęp QTc. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzeniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne ryzyko. W związku z przypadkami nadciśnienia płucnego, przed rozpoczęciem i w czasie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób układu krążeniowo-oddechowego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi praktykami klinicznymi, takimi jak badanie fizykalne, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. Jakiekolwiek nieprawidłowości należy natychmiastowo ocenić i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i kwasu acetylosalicylowego może prowadzić do występowania ciężkiego krwawienia. Lek zawiera laktozę, nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za „wolny od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
W razie jakichkolwiek niepokojących objawów należy poradzić się lekarza.

Ciężkie działania niepożądane

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
• niewydolność serca (objawy obejmują duszności, ból w klatce piersiowej, obrzęk kończyn dolnych
  ze względu na gromadzenie się płynu),
• poważne zaburzenia częstości pracy serca lub rytmu serca (częstoskurcz komorowy, częstoskurcz
  nadkomorowy lub migotanie przedsionków),
• zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha i pleców,
• krwawe wymioty lub oddawanie krwistych lub smolistych stolców,
• znaczne zmniejszenie liczby krwinek, co może powodować osłabienie,
• siniaczenie,
• krwawienia lub zakażenia (pancytopenia),
• nadciśnienie płucne (objawy obejmują duszności, obrzęk nóg lub kostek, możliwe sine zabarwienie
  warg i skóry).

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
• niewydolność nerek (oddawanie bardzo małej ilości moczu lub zatrzymanie moczu),
• zawał serca.

W razie wystąpienia któregokolwiek z tych działań niepożądanych, należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem.

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
• ból głowy.

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 10):
• zawroty głowy,
• zmęczenie,
• szybkie uderzenia serca,
• nieregularne lub silne uderzenia serca (kołatanie serca),
• nudności,
• biegunka,
• ból żołądka,
• wzdęcia,
• wymioty,
• zmniejszenie liczby krwinek czerwonych (niedokrwistość),
• zatrzymanie płynów w organizmie lub wysypka.

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 100):
• osłabienie lub złe samopoczucie,
• wysokie ciśnienie krwi,
• nieregularny rytm serca,
• omdlenia,
• dreszcze lub gorączka,
• niestrawność,
• utrata apetytu,
• zaparcie,
• siniaki,
• krwawienia,
• obrzęk,
• zmniejszenie masy ciała,
• bóle mięśniowe,
• bóle stawowe,
• ból pleców,
• ograniczone czucie lub utrata czucia albo uczucie drętwienia, szczególnie w skórze,
• nieprawidłowe czucie lub wrażenie drętwienia lub mrowienia,
• bezsenność,
• depresja,
• dezorientacja,
• nerwowość,
• suchość w jamie ustnej,
• zaniki pamięci,
• duszność,
• krwawienie z nosa,
• ciężkie zakażenie płuc z gorączką,
• duszności,
• kaszel,
• odkrztuszanie plwociny,
• wypadanie włosów,
• swędzenie i przebarwienie skóry,
• impotencja,
• ból w klatce piersiowej,
• spadek liczby płytek krwi zwiększający ryzyko wystąpienia krwawień lub siniaczenia
  (małopłytkowość),
• gromadzenie się płynu wokół płuc oraz zwiększona aktywność enzymów wątrobowych.
Lekarz może zlecić wykonanie badania krwi, które może wykazać zwiększenie aktywności enzymów
wątrobowych.

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 osoby na 1000):
• krwawienie z dziąseł,
• zwiększenie masy ciała,
• silny ból w klatce piersiowej (dusznica bolesna),
• choroba mięśnia sercowego (objawy obejmują zmęczenie, ból w klatce piersiowej i kołatanie
  serca),
• powiększenie serca,
• nagromadzenie płynu wokół serca,
• bolesny skurcz naczyń krwionośnych serca (w stanie spoczynku, zazwyczaj w nocy lub wcześnie
  rano) (dławica Prinzmetala)
• zaburzenia koordynacji ruchowej,
• trudności z mówieniem,
• suchość skóry,
• migrena,
• zaburzenia widzenia lub podwójne widzenie,
• szumy uszne,
• zawroty głowy (zwłaszcza przy wstawaniu z pozycji siedzącej lub leżącej),
• nasilona potrzeba oddawania moczu w nocy,
• ból,
• objawy grypopodobne,
• senność,
• rozszerzenie naczyń krwionośnych,
• zapalenie jelita grubego (objawy obejmują biegunkę, zwykle zawierającą krew i śluz, ból żołądka,
  gorączkę),
• zapalenie żołądka (objawy obejmują ból, nudności, wymioty), występowanie w płucach regionów
  o nieprawidłowej gęstości,
• zwiększone stężenie kreatyniny w badaniach krwi, co może być objawem zaburzenia czynności
  nerek.

Zgłaszano następujące działania niepożądane, jednakże ich częstość występowania jest nieznana
(częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
• potencjalnie zagrażający życiu nieregularny rytm serca (torsade de pointes);
• zapalenie wątroby objawiające się nudnościami, wymiotami, świądem, zażółceniem skóry i
  białek oczu oraz zmianą barwy stolca i moczu (żółtaczka);
• zapalenie płuc (objawy obejmują gorączkę, kaszel, trudności z oddychaniem, świszczący oddech;
  choroba może prowadzić do zbliznowacenia tkanki płucnej) (alergiczne zapalenie pęcherzyków
  płucnych, w tym śródmiąższowa choroba płuc, zapalenie płuc);
• zapalenie nerek (kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek);
• udar (patrz punkt 2).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,
al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Badania reakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Aktywność CYP1A2 jest hamowana przez kilka leków, w tym fluwoksaminę i enoksacynę, takie leki mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Substancje indukujące CYP1A2 (takie jak omeprazol) mogą zmniejszać ekspozycję na anagrelid. Nie określono wpływu tego faktu na profil bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. W związku z tym zaleca się kliniczne i biologiczne monitorowanie pacjentów, którzy przyjmują równocześnie induktory CYP1A2. Jeżeli jest to konieczne, należy dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi preparatami wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III i może nasilać działanie preparatów o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe: milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych preparatów, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. kwasu acetylosalicylowego. Wykazano, że jednoczesne wielokrotne podawanie anagrelidu w dawce 1 mg raz na dobę i kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg raz na dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego kwasu acetylosalicylowego. U niektórych pacjentów z NS, którym równocześnie podawano kwas acetylosalicylowy i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z kwasem acetylosalicylowym, w szczególności u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Lek może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Pokarm nie wpływa istotnie klinicznie na biodostępność anagrelidu.

STADA PHARM Sp. z o.o.
ul. Krakowiaków 44
02-255 Warszawa
22-737-79-20
[email protected]
www.stadapoland.pl