Atram 12,5 12,5 mg tabletki

1 tabl. zawiera 6,25 mg, 12,5 mg lub 25 mg karwedilolu. Tabletki zawierają laktozę i sacharozę.

Carvedilol

Nieselektywny lek ß-adrenolityczny o działaniu rozszerzającym naczynia i przeciwutleniającym. Działanie rozszerzające naczynia jest wynikiem selektywnego blokowania receptorów α₁-adrenergicznych. Karwedilol zmniejsza obwodowy opór naczyniowy poprzez rozszerzenie naczyń i hamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron na skutek działania ß-adrenolitycznego. Karwedilol nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i wywiera działanie stabilizujące błony. Karwedilol jest racemiczną mieszaniną 2 stereoizomerów: oba enancjomery wykazują działanie blokujące receptory a, lewoskrętny enancjomer jest odpowiedzialny za blokowanie receptorów ß-adrenergicznych. Karwedilol jest przeciwutleniaczem. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniżenie ciśnienia tętniczego nie wiąże się z jednoczesnym zwiększeniem całkowitego oporu obwodowego, co można zaobserwować w przypadku leków o działaniu wyłącznie ß-adrenolitycznym; czynność serca ulega nieznacznemu zwolnieniu; przepływ krwi przez nerki i czynność nerek oraz obwodowy przepływ krwi nie zmieniają się. U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, karwedilol podczas długotrwałego stosowania przeciwdziała niedokrwieniu i objawom dławicowym; zmniejsza obciążenie wstępne i następcze serca. U pacjentów z zaburzoną czynnością lewej komory lub przewlekłą niewydolnością serca karwedilol wpływa korzystnie na parametry hemodynamiczne i poprawia frakcję wyrzutową. Karwedilol nie wpływa na profil lipidowy osocza; nie zaburza równowagi elektrolitowej. Całkowita biodostępność karwedilolu wynosi około 25%. Maksymalne stężenie we krwi występuje w ciągu około 1 h po podaniu. Wiąże się z białkami osocza w 98-99%. Jest metabolizowany w wątrobie, częściowo do aktywnych metabolitów. Średni T_0,5 wynosi 6-10 h. Wydalany jest głównie z żółcią, w mniejszym stopniu z moczem.

Nadciśnienie tętnicze samoistne. Przewlekła, stabilna dławica piersiowa. Leczenie wspomagające umiarkowanej do ciężkiej, stabilnej, przewlekłej niewydolności serca.

Nadwrażliwość na karwedilol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niestabilna lub niewyrównana niewydolność serca (IV stopnia wg NYHA), wymagająca dożylnego stosowania leków o działaniu inotropowym dodatnim. Klinicznie objawowe zaburzenia czynności wątroby. Astma oskrzelowa lub stany skurczowe oskrzeli w wywiadzie. Blok przedsionkowo-komorowy (AV) II i III stopnia (z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym na stałe stymulatorem serca). Ciężka bradykardia (<50 skurczów serca na minutę). Wstrząs kardiogenny. Zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy). Ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie tętnicze <85 mmHg).

Brak doświadczeń klinicznych ze stosowaniem leku u kobiet w ciąży. Nie należy stosować w ciąży, chyba że spodziewane korzyści przewyższają nad potencjalnym ryzykiem. Karwedylol nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Leki β-adrenolityczne ogólnie zmniejszają przepływ łożyskowy, co może powodować wewnątrzmaciczną śmierć płodu, urodzenie wcześniaka lub przedwczesny poród. Dodatkowo, u płodu lub noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia). U noworodka w okresie poporodowym może wystąpić podwyższone ryzyko powikłań krążeniowo-oddechowych. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały znaczących dowodów teratogenności karwedylolu. Badania na zwierzętach wykazały, że kawedylol lub jego metabolity przenikają do mleka u szczurów. Nie wiadomo, czy karwedylol przenika do mleka ludzkiego. Większość β-adrenolityków, zwłaszcza o właściwościach lipofilnych, przenika w różnym stopniu do mleka kobiecego; nie zaleca się karmienia piersią w czasie stosowania karwedylolu.

Doustnie. Nadciśnienie tętnicze samoistne: zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze 2 dni. W razie potrzeby dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 50 mg w 1-2 dawkach. Preparat może być stosowany w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, szczególnie z tiazydowymi lekami moczopędnymi. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę, dawkę można stopniowo zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej - 50 mg. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności i stosowania leku u dzieci w wieku <18 lat. Przewlekła stabilna dławica piersiowa: zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg 2 razy na dobę przez pierwsze 2 dni leczenia. Następnie jest zalecane stosowanie dawki 25 mg 2 razy na dobę. W razie potrzeby dawkę można zwiększać w odstępach co najmniej 2-tygodniowych do maksymalnej zalecanej dawki dobowej 100 mg w 2 dawkach. U pacjentów w podeszłym wieku zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg 2 razy na dobę przez 2 dni; leczenie należy kontynuować stosując maksymalną zalecaną dawkę 25 mg 2 razy na dobę. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności i stosowania leku u dzieci w wieku <18 lat. Przewlekła niewydolność serca: dawkowanie musi być ustalane indywidualnie dla każdego pacjenta, a pacjent musi być ściśle monitorowany przez lekarza w okresie stopniowego zwiększania dawki. Karwedylol może być stosowany jako leczenie uzupełniające do standardowego, ale również może być stosowany u pacjentów, u których nie można stosować inhibitorów konwertazy angiotensyny, bądź u pacjentów nie leczonych preparatami naparstnicy, hydralazyną lub azotanami. Należy ustalić dawkowanie digoksyny, leków moczopędnych i inhibitorów konwertazy angiotensyny przed leczeniem karwedylolem. Zalecana dawka początkowa wynosi 3,125 mg 2 razy na dobę przez 2 tyg. Jeśli ta dawka jest tolerowana, można ją stopniowo zwiększać do dawki 6,25 mg 2 razy na dobę zachowując co najmniej 2-tygodniowe odstępy, a następnie do dawki 12,5 mg 2 razy na dobę i 25 mg 2 razy na dobę. Dawkę należy zwiększać do największej dawki tolerowanej przez pacjenta. Maksymalna zalecana dawka wynosi 25 mg 2 razy na dobę u wszystkich pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca, oraz u pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, o mc. <85 kg. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej zastoinową niewydolnością serca, o mc. >85 kg, zalecana maksymalna dawka wynosi 50 mg 2 razy na dobę. Na początku leczenia lub w okresie zwiększenia dawki może wystąpić przejściowe nasilenie objawów niewydolności serca, szczególnie u pacjentów z ciężką niewydolnością serca i (lub) stosujących duże dawki leków moczopędnych. Zazwyczaj nie jest konieczne przerwanie leczenia, ale nie należy zwiększać dawki produktu. Pacjent powinien być obserwowany przez lekarza/kardiologa przez 2 h po rozpoczęciu leczenia karwedylolem lub zwiększeniu dawki. Przed każdym zwiększeniem dawki należy zbadać pacjenta, zwracając uwagę na możliwe objawy nasilenia niewydolności serca lub na objawy znacznego rozszerzenia naczyń (np. czynność nerek, masa ciała, ciśnienie tętnicze krwi, częstość i rytm pracy serca). Nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów wymaga zwiększenia dawki leków moczopędnych bez zwiększania dawki karwedylolu do czasu ustabilizowania stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia bradykardii lub wydłużenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego należy najpierw skontrolować stężenie digoksyny. Niekiedy może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu, a w niektórych przypadkach okresowe przerwanie leczenia połączonego. Nawet w takich przypadkach często można kontynuować stopniowe zwiększanie dawki karwedylolu. Podczas stopniowego zwiększania dawki należy regularnie kontrolować czynność nerek, liczbę płytek krwi i stężenie glukozy (w przypadku cukrzycy insulinoniezależnej lub insulinozależnej). Po zwiększeniu dawki można zmniejszyć częstość kontroli. W przypadku gdy przerwa w leczeniu karwedylolem jest dłuższa niż 2 tyg., leczenie należy wznowić od dawki 3,125 mg 2 razy na dobę, a następnie stopniowo zwiększać dawkę zgodnie z wyżej podanymi zaleceniami. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej wrażliwi na działanie karwedylolu, z tego względu należy ich obserwować ze szczególną uwagą. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę należy ustalać dla każdego pacjenta indywidualnie, ale dane farmakokinetyczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Nie należy stosować karwedylolu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby; w przypadku umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby, może być konieczne dostosowanie dawkowania. Nie oceniono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku <18 lat. Przerwanie leczenia. Nie należy nagle przerywać stosowania karwedylolu, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Lek należy odstawiać stopniowo, w ciągu 7 do 10 dni, np. poprzez zmniejszanie dawki dobowej o połowę, co 3 dni. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować podczas posiłku, popijając odpowiednią ilością płynu.

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, w okresie zwiększania dawki karwedylolu może nastąpić nasilenie niewydolności serca lub zatrzymanie płynów w organizmie. W przypadku wystąpienia takich objawów należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego i nie należy zwiększać dawki karwedylolu, aż do ponownego uzyskania stanu stabilnego klinicznie. Sporadycznie konieczne może okazać się zmniejszenie dawki karwedylolu lub, w rzadkich przypadkach, czasowe odstawienie leku. Sytuacje takie nie wykluczają możliwości ponownego, skutecznego zwiększania dawki karwedylolu. Należy zachować ostrożność u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, leczonych digoksyną, lekami moczopędnymi i (lub) inhibitorami konwertazy angiotensyny, ponieważ zarówno digoksyna, jak i karwedylol zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <100 mmHg), chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek, podczas leczenia karwedylolem może pojawić się przemijające pogorszenie czynności nerek. U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i wymienionymi czynnikami ryzyka należy uważnie kontrolować czynność nerek w okresie zwiększania dawki karwedylolu. W przypadku wystąpienia zaburzenia czynności nerek należy przerwać stosowanie leku lub zmniejszyć jego dawkę. Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem konieczne jest aby pacjent był stabilny klinicznie oraz otrzymywał inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) przez co najmniej 48 h, przy czym dawka inhibitora ACE musi zostać ustalona na co najmniej 24 h przed włączeniem karwedylolu. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ze skurczem oskrzeli, którzy nie przyjmują leków doustnych ani wziewnych karwedylol należy stosować ostrożnie oraz tylko w przypadku, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów z tendencją do skurczu oskrzeli może wystąpić zespół zaburzeń oddechowych w wyniku prawdopodobnego zwiększenia oporu w drogach oddechowych. Podczas rozpoczynania leczenia i w okresie zwiększania dawki karwedylolu należy uważnie monitorować stan pacjentów i w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów skurczu oskrzeli zmniejszyć dawkę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ stosowanie leku może powodować pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi, bądź maskować i (lub) osłabiać wczesne objawy podmiotowe ostrej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą na początku leczenia karwedylolem lub podczas zwiększania dawki wymagane jest regularne oznaczanie stężenia glukozy we krwi oraz wyrównanie potencjalnej hipoglikemii. β-adrenolityki mogą zwiększać insulinooporność i maskować objawy hipoglikemii. Liczne badania wykazały jednak, że β-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne (takie jak karwedylol), są związane z korzystniejszym wpływem na profile stężenia glukozy i lipidów. Wykazano, że karwedylol wykazuje niewielkie właściwości uwrażliwiające na insulinę i może łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego. Należy zachować ostrożność stosując karwedylol u pacjentów z chorobą naczyń obwodowych (np. z objawem Raynauda), ponieważ leki β-adrenolityczne mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolności tętnic. Karwedylol może maskować objawy tyreotoksykozy. Karwedylol może wywoływać bradykardię. W przypadku zwolnienia czynności serca u pacjenta <55 skurczów/min, należy zmniejszyć dawkę karwedylolu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości w wywiadzie oraz u pacjentów będących w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ leki β-adrenolityczne mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać reakcje anafilaktyczne. Podczas przyjmowania β-adrenolityków pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne na różne alergeny, mogą silniej reagować na wielokrotne narażenie, zarówno przypadkowe, diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Pacjenci ci mogą nie reagować na epinefrynę w dawkach zwykle stosowanych w leczeniu reakcji alergicznej. Podczas leczenia karwedylolem odnotowano bardzo rzadkie przypadki ciężkich niepożądanych reakcji skórnych (SCAR), takich jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN) oraz zespół Stevensa-Johnsona. Karwedylol należy odstawić u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie niepożądane reakcje skórne, które można wiązać ze stosowaniem tego leku. U pacjentów z łuszczycą w wywiadzie, leczenie karwedylolem można stosować wyłącznie po rozważeniu stosunku ryzyka do spodziewanych korzyści. Zgłoszono wiele ważnych interakcji karwedylolu (np. z digoksyną, cyklosporyną, ryfampicyną, lekami znieczulającymi, lekami przeciwarytmicznymi). Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ze względu na synergiczne działanie inotropowo ujemne karwedylolu z preparatami stosowanymi w znieczuleniu. U pacjentów z guzem chromochłonnym przed rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek leku β-adrenolitycznego należy rozpocząć podawanie leku α-adrenolitycznego. Pomimo, że karwedylol wykazuje działanie farmakologiczne związane z blokowaniem zarówno receptorów α- jak i β-adrenergicznych, nie ma doświadczenia dotyczącego stosowania karwedylolu w tym schorzeniu; należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem guza chromochłonnego. Leki nieselektywnie blokujące receptory β-adrenergiczne mogą powodować ból w klatce piersiowej u pacjentów z dusznicą bolesną typu Prinzmetala. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania karwedylolu u tych pacjentów, jednak działanie karwedylolu blokujące receptory α może zapobiegać występowaniu tych objawów; należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z podejrzeniem dusznicy bolesnej typu Prinzmetala. Tak jak w przypadku innych leków β-adrenolitycznych, osoby noszące soczewki kontaktowe powinny wziąć pod uwagę możliwość zmniejszonego wydzielania łez. Zespół odstawienny. Leczenia karwedylolem nie wolno przerywać nagle, szczególnie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Karwedylol u tych pacjentów należy odstawiać stopniowo (przez okres 2 tyg.). Karwedylol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem chwiejnym lub wtórnym. Należy zachować ostrożność u pacjentów z depresją i miastenią (miastenia gravis). Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności karwedylolu u pacjentów w wieku <18 lat. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość sacharozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Ze względu na zawartość laktozy, lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. 1 tabl. zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg); to znaczy lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Podczas stosowania karwedylolu (substancji czynnej leku Atram) zgłaszano następujące działania
niepożądane

Bardzo często (mogą wystąpić u co najmniej 1 na 10 osób):
- zaburzenia czynności serca, które mogą powodować duszność lub obrzęk okolicy kostek
  (niewydolność serca);
- uczucie osłabienia lub znużenia;
- zawroty głowy;
- ból głowy;
- niskie ciśnienie tętnicze.

Często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 osób):
- mała liczba czerwonych krwinek;
- spowolnienie czynności serca;
- przeciążenie płynami, zwiększona objętość krwi w organizmie;
- zaburzenia widzenia;
- zmniejszenie wydzielania łez (zespół suchego oka);
- podrażnienie oczu;
- nudności;
- biegunka;
- wymioty;
- niestrawność;
- ból brzucha;
- obrzęk ciała lub niektórych części ciała;
- zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie dróg oddechowych;
- zakażenia układu moczowego
- zwiększenie masy ciała;
- zwiększenie stężenia cholesterolu;
- pogorszenie kontroli stężenia cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą;
- ból (np. ramion i nóg);
- depresja, obniżenie nastroju;
- ostra niewydolność nerek oraz pogorszenie czynności nerek u pacjentów ze stwardnieniem tętnic
  i (lub) zaburzeniami czynności nerek;
- trudności w oddawaniu moczu;
- duszność;
- nagromadzenie płynu w płucach;
- zaburzenia oddychania u pacjentów z astmą lub przewlekłą chorobą płuc;
- obniżenie ciśnienia tętniczego podczas wstawania, powodujące zawroty głowy, uczucie „pustki”
  w głowie lub omdlenie;
- zaburzenia krążenia obwodowego (zimne ręce i stopy, choroba niedokrwienna kończyn dolnych,
  nasilenie objawów u pacjentów z chorobą Raynauda (początkowo zasinienie palców rąk lub stóp,
  potem zblednięcie i następnie zaczerwienienie z bólem) lub z chromaniem przestankowym (ból nóg,
  który ulega nasileniu podczas chodzenia)).

Niezbyt często (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 osób):
- zaburzenia przewodzenia w sercu, dławica piersiowa (w tym ból w klatce piersiowej);
- uczucie omdlewania, omdlenie;
- mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp;
- trudności w zasypianiu;
- impotencja seksualna;
- alergiczne reakcje skórne (wysypka alergiczna, zapalenie skóry, pokrzywka, świąd, wysypka o typie
  łuszczycy, wysypka przypominająca liszaj płaski);
- zaburzenia sprawności seksualnej;
- łysienie (wypadanie włosów).

Rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 osób):
- zmniejszenie liczby płytek krwi, co zwiększa ryzyko krwawień lub siniaków;
- niedrożność nosa

Bardzo rzadko (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 osób):
- mała liczba krwinek białych;
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych;
- mimowolny wyciek moczu u kobiet (nietrzymanie moczu);
- reakcje alergiczne;
- ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze
  oddzielanie się naskórka).

Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- omamy;
- zatrzymanie zatokowe (wolne lub nieprawidłowe bicie serca);
- nadmierna potliwość (nadmierne pocenie)

Zawroty głowy, omdlenie, ból głowy i znużenie mają zazwyczaj łagodne nasilenie i ich występienie jest
bardziej prawdopodobne na początku leczenia.

Atram może również nasilać objawy cukrzycy lub spowodować wystąpienie objawów cukrzycy u pacjentów,
u których występuje bardzo łagodna postać cukrzycy, nazywana „cukrzycą utajoną“.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C, 02 - 222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ karwedylolu na farmakokinetykę innych leków. Karwedylol jest zarówno substratem jak i inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego też, dostępność biologiczna leków transportowanych przez glikoproteinę P może być zwiększona podczas jednoczesnego podawania karwedylolu. Dodatkowo, dostępność biologiczna karwedylolu może być modyfikowana przez induktory lub inhibitory glikoproteiny P. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazano zwiększenie narażenia na digoksynę o 20%. U mężczyzno obserwowano większe oddziaływanie niż w przypadku kobiet. Zalecane jest zwiększone monitorowanie stężeń digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, dostosowywania dawki lub przerywania stosowania karwedylolu. Karwedylol nie wpływa na stężenie digoksyny podawanej dożylnie. W dwóch badaniach przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących doustnie cyklosporynę, wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu leczenia karwedylolem. Karwedylol zwiększa narażenie na cyklosporynę podawaną doustnie o ok. 10-20%. U ok. 30% pacjentów, konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny w celu utrzymania stężenia cyklosporyny w zakresie terapeutycznym, podczas gdy u pozostałych dostosowanie dawki nie było konieczne. U tych pacjentów dawkę cyklosporyny zmniejszono o ok. 20%; zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz dostosowanie dawki cyklosporyny, jeśli jest to wskazane. Nie przewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny. Ponadto, istnieją dowody na udział CYP3A4 w metabolizmie karwedylolu. Ponieważ takrolimus jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, karwedylol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji. Wpływ innych leków na farmakokinetykę karwedylolu. Inhibitory, jak również induktory CYP2D6 oraz CYP2C9 mogą modyfikować stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, prowadząc do zwiększonego lub zmniejszonego stężenia R – i S-karwedylolu w osoczu. W badaniach in vitro z mikrosomami wątroby ludzkiej wykazano, że amiodaron i dezetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomeru karwedylolu. Stężenie minimalne R- i S-enancjomeru karwedylolu było znacząco, o 2,2-raza większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano dezetyloamiodaronowi - metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia β-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z amiodaronem. Podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny obserwowano zmniejszenie stężenia karwedylolu w osoczu o ok. 60% oraz osłabienie działania hipotensyjnego karwedylolu na skurczowe ciśnienie tętnicze; zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia β-adrenolitycznego u pacjentów otrzymujących karwedylol jednocześnie z ryfampicyną. Jednoczesne podawanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało zahamowanie stereoselektywnego metabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R(+) i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S(-) w porównaniu do grupy placebo; nie zaobserwowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca pomiędzy leczonymi grupami. Po podaniu jednokrotnym podaniu doustnym dawki paroksetyny - silnego inhibitora CYP2D6 na farmakokinetykę karwedylolu, mimo istotnego zwiększenia stężenia R- i S-enancjomerów karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnych skutków klinicznych. Jednoczesne podawanie klodnidyny z lekami o właściwościach blokujących receptory β-adrenergiczne może nasilać działanie obniżające ciśnienie krwi oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest przerwanie leczenia skojarzonego lekiem o działaniu β-adrenolitycznym i klonidyną, lek o działaniu β-adrenolitycznym należy odstawić jako pierwszy. Leczenie klonidyną może być przerwane kilka dni później poprzez stopniowe zmniejszanie dawki. Jednoczesne podawanie karwedylolu z cymetydyną powodowało istotne, 30% zwiększenie AUC karwedylolu, podczas gdy C_max pozostało niezmienione i jedynie nieznacznie opóźnione. Ze względu na zwiększenie AUC należy bardzo dokładnie obserwować pacjentów w pierwszych dniach leczenia skojarzonego karwedylolem i cymetydyną. Jednoczesne picie alkoholu może wpływać na przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu i powodować różne działania niepożądane. Wykazano, że picie alkoholu ma silne działanie hipotensyjne, które prawdopodobnie zwiększa obniżenie ciśnienia krwi spowodowane przez karwedylol. Ponieważ karwedylol jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, ale rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i (lub) stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto wykazano, że karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, o którym wiadomo, że jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol. Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Chociaż znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jasne, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź. Interakcje farmakodynamiczne. Leki o właściwościach blokujących receptory β-adrenergiczne mogą nasilać działanie obniżające stężenie cukru we krwi insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych. Mogą również maskować lub osłabiać objawy hipoglikemii (w szczególności takie jak tachykardia). U pacjentów stosujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe, zaleca się regularne monitorowanie stężenia glukozy we krwi. Pacjenci przyjmujący zarówno leki o właściwościach blokujących receptory β-adrenergiczne jak i lek który może zmniejszać stężenie katecholamin (np. rezerpina, inhibitory MAO) powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii. Skojarzone stosowanie leków β-adrenolitycznych oraz digoksyny może powodować dodatkowe wydłużenie czasu przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas jednoczesnego doustnego podawania karwedylolu i diltiazemu, amiodaronu lub werapamilu, lub leków przeciwarytmicznych klasy I, mogą wystąpić zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego (jedynie w rzadkich przypadkach prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podobnie jak w przypadku innych β-adrenolityków, jeśli karwedylol jest podawany doustnie z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil lub dialtiazem), z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. Tych produktów leczniczych nie wolno podawać dożylnie w tym samym czasie. Karwedylol może nasilać działanie innych stosowanych jednocześnie leków o działaniu przeciwnadciśnieniowym (np. antagoniści receptorów alfa1-adrenergicznych) lub leków wykazujących działanie hipotensyjne jako jedno z działań niepożądanych. Zaleca się staranne monitorowanie parametrów życiowych podczas znieczulenia z powodu synergicznego działania inotropowego ujemnego oraz działania obniżającego ciśnienie krwi leków używanych do znieczulenia oraz karwedylolu. Jednoczesne stosowanie NLPZ z lekami blokującymi receptory β-adrenergiczne może powodować wzrost ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia tętniczego krwi. Niekardioselektywne β-adrenolityki przeciwdziałają rozszerzeniu oskrzeli wywoływanemu przez agonistów receptorów β-adrenergicznych, rozszerzających oskrzela; zaleca się dokładną obserwację tych pacjentów. Stosowanie dihydropirydyn i karwedylolu należy prowadzić pod ścisłą kontrolą lekarską, ze względu na zgłoszenia dotyczące występowania niewydolności serca i ciężkiego niedociśnienia tętniczego.Podczas stosowania z estrogenami lub kortykosteroidami działanie przeciwnadciśnieniowe karwedylolu zmniejsza się w wyniku zatrzymania sodu i wody w organizmie. W połączeniu karwedylolu z ergotaminą występuje nasilone działanie zwężające naczynia. W skojarzeniu z lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe karwedylol powoduje zwiększenie działania blokującego przewodnictwo nerwowo-mięśniowe.

Zentiva Polska Sp. z o.o.
ul. Bonifraterska 17
00-203 Warszawa
22-375-92-00
[email protected]
www.zentiva.pl