Atriance 5 mg/ml roztwór do infuzji

1 fiolka zawiera 250 mg nelarabiny. Preparat zawiera sód.

Lek przeciwnowotworowy, antymetabolit, analog purynowy. Nalarabina jest prolekiem dla analogu deoksyguanozyny (ara-G). Jest szybko demetylowana przez deaminazę adenozyny do ara-G i następnie ulega wewnątrzkomórkowo fosforylacji przez kinazę deoksyguanozynową i kinazę deoksycytydynową do swojego metabolitu 5’ monofosforanu. Metabolit monofosforanowy jest następnie przekształcany do aktywnego 5’-trójfosforanu, ara-GTP. Nagromadzenie ara-GTP w blastach białaczkowych pozwala na preferencyjne wbudowywanie ara-GTP do DNA i prowadzi do zahamowania syntezy DNA. To powoduje śmierć komórki. In vitro, limfocyty T są bardziej wrażliwe niż limfocyty B na cytotoksyczne działanie nelarabiny. Maksymalne stężenie ara-G we krwi zazwyczaj występuje pod koniec wlewu nelarabiny i jest większe niż C_max nelarabiny, co wskazuje na szybką i znaczną konwersję nelarabiny. Maksymalne stężenie wewnątrzkomórkowe ara-GTP występuje w ciągu od 3-25 h w dniu 1. Zarówno nalarabina, jaki ara-G są w istotnym stopniu rozmieszczane w całym organizmie. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ok. 25%. Nie stwierdzono kumulacji we krwi ara-G ani nelarabiny. Po wielokrotnym podaniu nelarabiny dochodzi do kumulacji wewnątrzkomórkowego ara-GTP. Główną drogą metabolizowania nelarabiny jest O-demetylacja przez deaminazę adenozyny do ara-G, która ulega hydrolizie do guaniny. Ponadto część nelarabiny podlega hydrolizie, w wyniku czego powstaje metyloguanina, która podlega O-demetylacji do guaniny. Guanina ulega N-deaminacji, w wyniku czego powstaje ksantyna, która następnie utlenia się do kwasu moczowego. Nelarabina i ara-G są szybko eliminowane z krwi. T_0,5 wynosi: 30 min (nelarabina) i 3 h (ara-G). Nelarabina i ara-G są częściowo wydalane przez nerki.

Leczenie pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną T-komórkową i chłoniakiem limfoblastycznym T-komórkowym, u których nie było reakcji na leczenie lub wystąpiła wznowa po zastosowaniu co najmniej dwóch schematów chemioterapii.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Brak lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania nelarabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na rozmnażanie. Ryzyko dla człowieka nie jest znane, jednakże stosowanie leku w okresie ciąży może prowadzić do wystąpienia nieprawidłowości i wad rozwojowych u płodu. Nelarabiny nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia, należy poinformować ją o ryzyku dla płodu. Nie wiadomo, czy nelarabina lub jej metabolity przenikają do mleka u ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodka/niemowlęcia. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku. Wpływ nelarabiny na płodność u ludzi nie jest znany. Z uwagi na działanie farmakologiczne leku możliwe jest wystąpienie niepożądanego wpływu na płodność. Należy omówić z pacjentami zagadnienie planowania rodziny.

Dożylnie. U pacjentów otrzymujących nelarabinę zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania, zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu. Należy systematycznie badać pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek. Dorośli: zalecana dawka wynosi 1500 mg/m² pc. podawana dożylnie w ciągu 2 h w dniach: 1., 3. i 5. i powtarzana co 21 dni. Dzieci: zaleca dawka wynosi 650 mg/m² pc. podawana dożylnie w ciągu 1 h przez 5 kolejnych dni i powtarzana co 21 dni. Młodzież (w wieku 16-21 lat): stosowano zarówno dawkę 650 mg/m² jak i dawkę 1500 mg/m². Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania obu schematów były podobne. W przypadku leczenia pacjentów z tej grupy wiekowej lekarz prowadzący powinien rozważyć, który schemat jest odpowiedni. Stosowanie leku musi być przerwane w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych ≥ 2. stopnia (wg klasyfikacji NCI CTCAE). W przypadku wystąpienia innych działań toksycznych, w tym toksyczności hematologicznej, opcjonalnie można opóźnić zastosowanie kolejnych dawek. Szczególne grupy pacjentów. Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych leczonych nelarabiną była niewystarczająca, aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania nelarabiny u osób z zaburzeniami czynności nerek oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Nelarabina i 9-β-D-arabinofuranosylguanina są częściowo wydalane przez nerki, brak wystarczających danych do sformułowania zaleceń dotyczących dostosowania dawki u pacjentów z CCr. poniżej 50 ml/min. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczonych nelarabiną należy starannie obserwować, czy nie występują u nich objawy toksyczności. Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Nelarabina przeznaczona jest wyłącznie do stosowania dożylnego i musi być podawana pod nadzorem lekarza doświadczonego w stosowaniu leków cytotoksycznych. Nelarabiny nie można rozcieńczać przed podaniem. Odpowiednią dawkę nelarabiny należy wprowadzić do worków infuzyjnych z PVC lub z EVA albo do szklanych pojemników i następnie podać w postaci wlewu dożylnego trwającego 2 h u dorosłych lub 1 h u dzieci i młodzieży.

Pacjentów przyjmujących nelarabinę należy obserwować pod kątem wystąpienia objawów toksyczności neurologicznej; należy przerwać leczenie preparatem, w przypadku wystąpienia pierwszych objawów zaburzeń neurologicznych ≥ 2. stopnia (wg klasyfikacji NCI CTCAE). Częstość neurologicznych działań niepożądanych zwiększa się wraz z wiekiem pacjentów, zwłaszcza u osób ≥ 65 lat. U pacjentów leczonych uprzednio lub aktualnie chemioterapią dokonałową lub leczonych uprzednio napromienianiem czaszki i kręgosłupa, ryzyko neurologicznych zdarzeń niepożądanych jest zwiększone i dlatego nie jest zalecane jednoczesne stosowanie chemioterapii dokanałowej i (lub) napromieniania czaszki i kręgosłupa. Nie jest zalecane stosowanie immunizacji z użyciem szczepionek zawierających żywe drobnoustroje, ponieważ immunizacja z użyciem szczepionki zawierającej żywe drobnoustroje potencjalnie może spowodować zakażenie u osoby z upośledzoną odpornością. Z leczeniem nelarabiną związane były leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość i neutropenia (w tym neutropenia z gorączką); należy regularnie kontrolować pełną morfologię krwi, w tym liczbę płytek. Zaleca się stosowanie dożylnego nawadniania w celu opanowania hiperurykemii u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zespołu rozpadu guza. U pacjentów z ryzykiem hiperurykemii należy rozważyć zastosowanie allopurynolu. Nie przeprowadzono badań rakotwórczości nelarabiny, jednakże wiadomo, że nelarabina ma działanie genotoksyczne w stosunku do komórek ssaków. Liczba pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, leczonych nelarabiną w trakcie badań klinicznych, była niewystarczająca aby określić czy u tych pacjentów reakcja na leczenie jest inna niż u młodszych pacjentów. Preparat zawiera 88,51 mg (3,85 mmol) sodu na fiolkę 50 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dawki sodu u osób dorosłych.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych zgłaszanych podczas stosowania leku Atriance występowała u
dorosłych, dzieci i młodzieży. Niektóre działania niepożądane były częściej zgłaszane u dorosłych.
Nie jest znana przyczyna tej różnicy.

W przypadku wątpliwości należy zwrócić się do lekarza.

Najcięższe działania niepożądane

Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Atriance.
- Objawy zakażenia. Lek Atriance może zmniejszać ilość białych krwinek i zmniejszać
  odporność na zakażenia (w tym zapalenie płuc). Może to nawet powodować zagrożenie życia.
  Objawy zakażenia obejmują:
  - gorączkę
  - poważne pogorszenie ogólnego stanu zdrowia
  - objawy miejscowe, np. ból gardła, ból w jamie ustnej lub dolegliwości ze strony dróg
    moczowych (takie jak pieczenie podczas oddawania moczu, które może być objawem
    zakażenia dróg moczowych)

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem prowadzącym, jeśli wystąpi którykolwiek z
powyższych objawów. W takim przypadku zostanie wykonane badanie krwi w celu potwierdzenia
ewentualnego zmniejszenia liczby białych krwinek.

Inne bardzo częste działania niepożądane
Mogą wystąpić częściej niż u 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Atriance.
- Zmiany czucia w obrębie dłoni lub stóp, osłabienie siły mięśniowej objawiające się trudnością
  we wstawaniu z krzesła lub trudnościami w chodzeniu (neuropatia obwodowa); zmniejszenie
  wrażliwości na delikatny dotyk lub niewielki ból, zaburzenia czuciowe, takie jak pieczenie,
  mrowienie, uczucie pełzania na skórze.
- Uczucie ogólnego osłabienia i zmęczenia (przemijająca niedokrwistość). W niektórych
  przypadkach może być konieczne przetoczenie krwi.
- Nieadekwatne siniaczenie lub krwawienie, spowodowane zmniejszeniem ilości krwinek
  odpowiedzialnych za krzepnięcie krwi. Może to prowadzić do obfitego krwawienia po
  stosunkowo niewielkich zranieniach, takich jak niewielkie skaleczenie. Rzadko może dochodzić
  nawet do cięższego krwawienia (krwotoku). Należy poradzić się lekarza jak zminimalizować
  ryzyko krwawienia.
- Uczucie senności; ból głowy; zawroty głowy.
- Zadyszka, trudności w oddychaniu; kaszel.
- Uczucie mdłości (nudności); wymioty; biegunka; zaparcie
- Ból mięśni.
- Opuchnięcie części ciała spowodowane nagromadzeniem zwiększonej ilości płynu (obrzęki).
- Podwyższona temperatura ciała (gorączka); zmęczenie; uczucie osłabienia/utraty sił.
Należy poinformować lekarza, jeśli któryś z tych objawów stanie się uciążliwy.

Częste działania niepożądane
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 10 pacjentów otrzymujących lek Atriance:
- Gwałtowne, niekontrolowane skurcze mięśni, często z towarzyszącą utratą przytomności, co
  może być spowodowane napadem padaczkowym (drgawki).
- Niezręczność i utrata koordynacji ruchów zaburzające równowagę, chodzenie, ruchy kończyn i
  gałek ocznych lub mowę.
- Niezamierzone, rytmiczne potrząsanie jedną lub wieloma kończynami (drżenia).
- Osłabienie siły mięśniowej (może być związane z neuropatią obwodową – patrz powyżej), ból
  stawu, ból pleców, bóle dłoni i stóp, w tym uczucie mrowienia i drętwienia.
- Obniżenie ciśnienia krwi.
- Utrata masy ciała i utrata apetytu (anoreksja); bóle brzucha, ból w jamie ustnej, owrzodzenia
  lub zapalenie jamy ustnej.
- Zaburzenia pamięci, uczucie dezorientacji; niewyraźne widzenie; zaburzenie lub utrata smaku
  (dysgeusia).
- Nagromadzenie płynu wokół płuc, prowadzące do wystąpienia bólu w klatce piersiowej i
  trudności w oddychaniu (wysięk opłucnowy); świszczący oddech
- Zwiększenie ilości bilirubiny we krwi, co może powodować zażółcenie skóry i ospałość.
- Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.
- Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (objaw choroby nerek, która może prowadzić do
  zmniejszenia częstości oddawania moczu).
- Uwolnienie zawartości komórek nowotworowych (zespół rozpadu guza), co może być
  dodatkowym obciążeniem dla organizmu. Objawy początkowe obejmują nudności, wymioty,
  zadyszkę, nieregularne bicie serca, zmętnienie moczu, ospałość i/lub towarzyszący dyskomfort.
  Jeśli objawy te występują, to zdarza się to najczęściej w po podaniu pierwszej dawki. Lekarz
  zastosuje odpowiednie postępowanie w celu zminimalizowania ryzyka takiego zdarzenia.
- Zmniejszenie stężenia niektórych substancji we krwi:
  - zmniejszenie stężenia wapnia, co może powodować kurcze mięśni, skurcze w obrębie
    jamy brzusznej
  - zmniejszenie stężenia magnezu, co może powodować osłabienie siły mięśniowej,
    dezorientację, gwałtowne ruchy, podwyższenie ciśnienia krwi, zaburzenia rytmu serca i
    osłabienie odruchów w przypadku bardzo znacznego zmniejszenia stężenia magnezu we
    krwi.
  - zmniejszenie stężenia potasu mogące spowodować uczucie osłabienia
  - zmniejszenie stężenia glukozy, co może spowodować nudności, pocenie się, osłabienie,
    omdlenie, dezorientację lub omamy.
Należy poinformować lekarza, jeśli któryś z tych objawów stanie się uciążliwy.

Rzadkie działania niepożądane
Mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 1 000 pacjentów przyjmujących lek Atriance
- Ciężka choroba, która niszczy mięśnie szkieletowe, charakteryzująca się obecnością mioglobiny
  (produkt rozpadu komórek mięśniowych) w moczu (rabdomioliza), zwiększeniem aktywności
  fosfokinazy kreatynowej we krwi.
Należy poinformować lekarza, jeśli któryś z tych objawów stanie się uciążliwy

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

In vitro nelarabina i ara-G nie hamowały w istotnym stopniu aktywności głównych izoenzymów wątrobowego cytochromu P450 (CYP): CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4. Nie zaleca się stosowania nelarabiny w skojarzeniu z inhibitorami deaminazy adenozyny, takimi jak pentostatyna. Skojarzone stosowanie tych leków może zmniejszyć skuteczność nelarabiny i (lub) zmienić profil działań niepożądanych każdej z tych substancji czynnych.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl