Azathioprine VIS 50 mg tabletki

1 tabl. zawiera 50 mg azatiopryny. Preparat zawiera laktozę.

Azathioprine

Lek immunosupresyjny - pochodna imidazolowa 6-merkaptopuryny. Mechanizm działania polega na uwolnieniu 6-merkaptopuryny, która działa jako antymetabolit puryn. Dochodzi do hamowania licznych szlaków biosyntezy kwasów nukleinowych na wielu etapach, a w efekcie do zapobiegania proliferacji komórek uczestniczących w wyznaczaniu i nasilaniu odpowiedzi immunologicznej. Następuje uszkodzenie kwasu deoksyrybonukleinowego przez wbudowanie w cząsteczkę DNA tioanalogów puryn. Ze względu na mechanizm działania azatiopryny, działanie terapeutyczne leku może wystąpić z opóźnieniem, dopiero po tygodniach lub miesiącach leczenia. Azatiopryna jest prolekiem. In vivo jest szybko przekształcana nieenzymatycznie do pochodnych imidazolowych, wykazujących pewien efekt immunosupresyjny. Główny metabolit stanowi 6-merkaptopuryna, która jest enzymatycznie przekształcana do 6-thioguaniny, wewnątrzkomórkowego związku najistotniejszego dla efektu klinicznego. Na szybkość przemian wpływają różnice osobnicze w aktywności enzymów.

Lek stosowany jest w monoterapii lub częściej w skojarzeniu z innymi lekami (zazwyczaj kortykosteroidami). W chorobach o podłożu autoimmunologicznym, takich jak: toczeń rumieniowaty układowy, ciężkie reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, pęcherzyca zwyczajna - piodermia zgorzelinowa, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła oporna plamica małopłytkowa, autoimmunologiczne przewlekłe zapalenie wątroby. Azatioprynę stosuje się, gdy: a) choroby te są oporne na kortykosteroidy, b) kortykosteroidy są przeciwwskazane, lub c) konieczne byłoby leczenie kortykosteroidami w dawkach powodujących ciężkie działania niepożądane. U pacjentów, u których występują działania niepożądane, azatioprynę stosuje się w celu zmniejszenia dawek podtrzymujących steroidów. Działania terapeutyczne wystąpić mogą po kilku tygodniach lub miesiącach leczenia. Leczenie umiarkowanych do ciężkich zapalnych chorób jelit (ang. IBD, jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) u pacjentów, u których wymagane jest leczenie kortykosteroidami, u pacjentów, którzy nie tolerują leczenia kortykosteroidami lub u pacjentów, u których choroba jest oporna na leczenie z zastosowaniem innego standardowego leczenia podstawowego. Po przeszczepieniu narządów takich jak: nerki, serce i wątroba. Preparat stosuje się, aby wydłużyć czas przeżycia przeszczepianych narządów oraz w celu zmniejszenia dawek kortykosteroidów niezbędnych po przeszczepieniu nerek.

Nadwrażliwość na azatioprynę, 6-merkaptopurynę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Osoby nadwrażliwe na 6-merkaptopurynę mogą być również nadwrażliwe na azatioprynę. Leukopenia. Mała aktywność metylotransferazy tiopurynowej (TPMT). Ciąża i okres karmienia piersią.

Ze względu na prawdopodobne właściwości teratogenne preparatu nie należy stosować w czasie ciąży. Stosowanie leku w ciąży jest dopuszczalne jedynie wówczas, gdy jest to bezwzględnie konieczne dla zdrowia matki, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. W czasie leczenia należy przerwać karmienie piersią.

Doustnie. Dawkowanie w przeszczepach u dorosłych i dzieci: dawka dobowa może być podana jednorazowo. Wielkość dawki należy dobierać indywidualnie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta i parametrów czynności szpiku kostnego (bez niebezpiecznego obniżenia liczby krwinek białych i płytek). Należy pamiętać o różnicach indywidualnych i występowaniu nadwrażliwości na lek u ok. 0,3% populacji. W 1. dniu po przeszczepieniu narządu podaje się 5 mg/kg mc./dobę azatiopryny, następnie dawkę podtrzymującą 1-4 mg/kg mc./dobę. Dawkę tę należy dostosować do odpowiedzi klinicznej i tolerancji hematologicznej. Ze względu na zagrożenie odrzucenia przeszczepu, leczenie azatiopryną należy prowadzić dożywotnio, nawet jeśli wymagane są małe dawki leku. Dawkowanie w innych wskazaniach u dorosłych i dzieci: dawka dobowa wynosi 1-3 mg/kg mc. Po uzyskaniu wyraźnego efektu klinicznego, należy rozważyć zmniejszenie dawki podtrzymującej do możliwie najmniejszej skutecznej. Dawka może wynosić od mniej niż 1 mg/kg mc. do 3 mg/kg mc. Jeśli po 3 mies. leczenia stan pacjenta się nie poprawia, należy rozważyć odstawienie leku. Jednakże, u pacjentów z IBD, należy rozważyć czas trwania leczenia wynoszący przynajmniej 12 mies. a odpowiedź na leczenie może być klinicznie widoczna dopiero po 3 do 4 mies. leczenia. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku zaleca się podawanie mniejszych dawek, mieszczących się w dolnym zakresie zalecanego dawkowania. Dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego lek trzeba podawać przez okres kilku tygodni do kilku miesięcy. Szczególną ostrożność należy zachować w razie kojarzenia azatiopryny z lekami immunosupresyjnymi o innym mechanizmie działania, takimi jak: steroidy, cyklosporyna czy globulina antytymocytowa (ATG). Czasami, zwłaszcza po zastosowaniu leku w większych dawkach, u osób leczonych występują nudności, wymioty lub jadłowstręt. Objawy te można zmniejszyć przez podanie leku w podzielonych dawkach i po posiłku. Pacjentom z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek zaleca się podawanie najmniejszych dawek zalecanych (1 mg/kg mc./dobę) i kontrolę czynności układu krwiotwórczego. W razie wystąpienia objawów uszkodzenia układu krwiotwórczego (zakażenia, wybroczyny o nieznanej przyczynie, krwawienia lub inne objawy zahamowania czynności szpiku kostnego) lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki leku. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 występuje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15. Przed rozpoczęciem terapii z wykorzystaniem azatiopriny (6-merkaptopuryny) należy rozważyć przeprowadzenie genotypowania w celu identyfikacji wariantów genu NUDT15. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Sposób podania. Lek stosować po posiłku, popijać wodą.

Monitorowanie. Azatiopryna ma działanie hepatotoksyczne. W trakcie stosowania leku należy rutynowo wykonywać badania czynności wątroby oraz obrazu morfologicznego krwi. W pierwszych 8 tyg. stosowania leku, badanie krwi należy przeprowadzać co najmniej raz na tydzień, a nawet częściej, jeśli stosuje się duże dawki leku oraz w przypadku ciężkiej niewydolności nerek lub wątroby. W późniejszym okresie leczenia częstość badań krwi można zmniejszyć, oznaczając elementy morfotyczne raz na miesiąc, a następnie przynajmniej raz na 3 mies. W razie zmniejszenia liczby leukocytów i (lub) płytek krwi poniżej granicy normy lub w razie wystąpienia innych działań niepożądanych, tj. zakażenia, krwawienia, należy zmniejszyć dawkę azatiopryny. U pacjentów z niewydolnością wątroby, z wcześniej stwierdzoną chorobą wątroby lub otrzymujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leczenie należy zachować ostrożność i systematycznie wykonywać pełne badanie ilościowe krwi oraz badania czynnościowe wątroby. Zgłaszano przypadki nadciśnienia wrotnego, nie będące następstwem marskości wątroby i (lub) choroby naczyń wrotnych i zatokowych. Wczesne objawy kliniczne obejmują nieprawidłowe wartości aktywności enzymów wątrobowych, łagodną żółtaczkę, trombocytopenię i splenomegalię. Należy poinformować pacjenta o objawach uszkodzenia wątroby i zalecić mu natychmiastowy kontakt z lekarzem w przypadku ich wystąpienia. Azatiopryna wykazuje niepełną skuteczność terapeutyczną u pacjentów z niedoborem fosforybozylotransferazy hipoksantynowo-guaninowej (zespół Lesch-Nyhana). Upośledzony metabolizm leku u tych osób ogranicza jego działanie farmakologiczne - nie zaleca się stosowania azatiopryny u chorych z tym zespołem. U osób z wrodzonym niedoborem enzymu metylotransferazy tiopuryny (TPMT) szpiku może dochodzić do zwiększonej mielosupresji, którą potęguje jednoczesne stosowanie azatiopryny z olsalazyną, mesalazyną lub sulfosalazyną. Leczenie immunosupresyjne, obejmujące azatioprynę, zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych i innych nowotworów złośliwych, w tym zwłaszcza nowotworów skóry (czerniaka i innych), mięsaków (Kaposiego i innych) oraz raka szyjki macicy in situ. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka zależy od stopnia i czasu trwania immunosupresji, przerwanie immunosupresji może doprowadzić do częściowej regresji zespołu limfoproliferacyjnego. Z tego względu schemat leczenia zawierający kilka leków immunosupresyjnych (w tym tiopuryny) należy stosować ostrożnie, ponieważ może prowadzić do zespołów limfoproliferacyjnych, a niektóre z nich prowadziły do udokumentowanych zgonów. Połączenie równocześnie podawanych leków immunosupresyjnych zwiększa ryzyko rozwoju zespołów limfoproliferacyjnych zależnych od wirusa Epsteina-Barr (EBV). Stosowanie azatiopryny może się wiązać ze zwiększoną podatnością na rozwój zespołu aktywacji makrofagów (MAS). Jeśli stwierdzi się lub podejrzewa MAS, należy jak najwcześniej rozpocząć jego ocenę i leczenie oraz przerwać leczenie azatiopryną. Lekarz powinien zwracać szczególną uwagę na objawy zakażenia, np. wirusem EBV i cytomegalowirusem (CMV), ponieważ wirusy te stanowią znane czynniki wyzwalające MAS. Należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i leków zwiotczających, takich jak atrakurium, rokuronium, cisatrakurium lub suksametonium (znana również jako sukcynylocholina). Przed zabiegiem chirurgicznym lekarz anestezjolog powinien dowiedzieć się, czy pacjent przyjmuje azatioprynę. Zakażenia. U pacjentów leczonych azatiopryną (6-merkaptopuryną) w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami immunospresyjnymi, w tym kortykosteroidami, występuje większa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze oraz bakteryjne, w tym ciężkie lub atypowe zakażenia, oraz reaktywacja wirusowa. U tych pacjentów choroby zakaźne i powikłania mogą być cięższe niż u pacjentów niepoddawanych terapii. Przed rozpoczęciem terapii należy rozważyć wcześniejsze zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (VZV) lub narażenie na tego wirusa. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną, jeśli to konieczne. Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć badania serologiczne w kierunku WZW B. Można uwzględnić miejscowe wytyczne, w tym terapię profilaktyczną w przypadkach, gdy w badaniach serologicznych uzyskano wynik dodatni. U pacjentów przyjmujących 6-merkaptopurynę w związku z ostrą białaczką limfatyczną (ALL) zgłaszano przypadki sepsy neutropenicznej. U pacjentów z wrodzoną mutacją genu NUDT15 istnieje większe ryzyko wystąpienia ciężkiej toksyczności 6-merkaptopuryny, takiej jak wczesna leukopenia i łysienie, po normalnych dawkach terapii tiopurynowej. U tych pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki, w szczególności u pacjentów homozygotycznych względem wariantu genu NUDT15 (patrz punkt 4.2). Częstość występowania mutacji NUDT15 c.415C>T różni się w zależności od pochodzenia etnicznego i wynosi ok. 10% u osób pochodzących z Azji Wschodniej, 4% u osób pochodzenia latynoskiego, 0,2% u Europejczyków i 0% osób pochodzenia afrykańskiego. W każdym przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie parametrów morfologicznych krwi. Substancja pomocnicza. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub niezwłocznie zgłosić się do szpitalnego oddziału
ratunkowego , ponieważ pacjent może wymagać natychmiastowej pomocy medycznej, jeśli wystąpi
którekolwiek z następujących ciężkich działań niepożądanych:

- reakcje nadwrażliwości, w tym często: gorączka, bóle mięśni i stawów; niezbyt często: guzki
  skórne; rzadko: wysypka i wykwity skórne; z częstością nieznaną: złe samopoczucie, zawroty
  głowy, dreszcze, świąd skóry. Natychmiastowe odstawienie leku lub zmniejszenie dawki do
  połowy zazwyczaj powodowało ustąpienie objawów;
- wysypka (wypukłe, czerwone, różowe lub fioletowe grudki bolesne podczas dotyku),
  szczególnie na ramionach, rękach, palcach, twarzy i szyi, z występującą jednocześnie
  gorączką (zespół Sweeta, znany także jako ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa).
  Częstość występowania tych działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na
  podstawie dostępnych danych);
- zaburzenia czynności wątroby i zastój żółci, z objawami jak żółte zabarwienie skóry lub białek
  oczu (mogą to być częste działania niepożądane). Objawy te mogą być również związane
  z reakcjami nadwrażliwości.
  U pacjentów zwłaszcza poddawanych długotrwale leczeniu zgłaszano przypadki ciężkiego
  uszkodzenia wątroby, mogące zagrażać życiu (np. uszkodzenie wątroby, nadciśnienie wrotne
  nie związane z marskością wątroby, choroby naczyń wrotnych i zatokowych). Należy
  powiedzieć lekarzowi, jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
  zażółcenie skóry i białek oczu (żółtaczka), łatwe powstawanie siniaków, dyskomfort w jamie
  brzusznej, utrata apetytu, zmęczenie, nudności lub wymioty. Częstość występowania tych
  działań niepożądanych jest nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych
  danych);
- problemy z krwią lub szpikiem kostnym, objawy obejmują: osłabienie, zmęczenie, bladość,
  łatwiejsze powstawanie siniaków, nietypowe krwawienia lub zakażenia.
- jakikolwiek objaw wskazujący na gorączkę lub zakażenie (ból gardła, ból w jamie ustnej lub
  problemy z oddawaniem moczu)

Zgłaszano także występowanie następujących działań niepożądanych:

Bardzo często (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób)
- leukopenia (zmniejszenie liczby białych krwinek)

Często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób)
- małopłytkowość (zmniejszenie liczby płytek krwi)
- spadek ciśnienia krwi
- zaburzenia rytmu serca
- nudności, wymioty, jadłowstręt

Niezbyt często (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób)
- granulocytopenia (zmniejszenie liczby granulocytów), niedokrwistość
- biegunka (u pacjentów z zapalną chorobą jelit odnotowano przypadki ciężkiej biegunki,
  nawracającej po ponownym podaniu leku. 

Rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób)
- zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, szczególnie w obrębie dróg oddechowych
  (zwłaszcza u pacjentów po przeszczepach),
- różne rodzaje nowotworów, w tym nowotwory krwi, układu chłonnego i rak skóry. 

Bardzo rzadko (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób)
- agranulocytoza (znaczne zmniejszenie liczby granulocytów) , pancytopenia (niedobór krwinek
  i płytek krwi) i niedokrwistość aplastyczna
- zapalenie naczyń
- zapalenie trzustki (zwłaszcza po przeszczepieniu nerek lub u pacjentów z zapalną chorobą
  jelit)
- zapalenie okrężnicy, zapalenie uchyłków i perforacja jelit (obserwowano u pacjentów po
  przeszczepach narządów)
- odwracalne śródmiąższowe, polekowe zapalenie płuc
- łysienie (w wielu przypadkach ustąpiło ono samoistnie mimo kontynuowania leczenia
  z zastosowaniem mniejszej dawki leku).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49-21-301,
faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Dane kliniczne wskazują, że azatiopryna osłabia działanie niedepolaryzujacych środków zwiotczających. Dane doświadczalne potwierdzają, że azathiopryna znosi blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki niedepolaryzujące, i wykazały, że azatiopryna nasila blokadę nerwowo-mięśniową wywołaną przez środki depolaryzujące. Azatiopryna osłabia działanie leków zwiotczających, takich jak tubokuraryna i pankuronium, nasila natomiast działanie sukcynylocholiny. Osłabia działanie doustnych leków przeciwzakrzepowych (warfaryny). Nasila działanie innych leków hamujących czynność szpiku, np. penicylaminy - należy unikać jednoczesnego ich stosowania. Objawy toksyczności mogą być też zwiększone podczas równoczesnego podawania soli złota i leków przeciwmalarycznych. Działanie azatiopryny nasila allopurinol, tiopurynol i oksypurynol, które hamują oksydazę ksantynową, enzym uczestniczący w metabolizmie azatiopryny - dawkę azatiopryny należy wtedy zmniejszyć do 1/4 zwykłej dawki. Na podstawie danych nieklinicznych uważa się, że inne inhibitory oksydazy ksantynowej, takie jak febuksostat, mogą wydłużać działanie azatiopryny, co prawdopodobnie prowadzi do nasilenia supresji szpiku kostnego. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane ze względu na niewystarczające dane do określenia odpowiedniego zmniejszenia dawki azatiopryny. Działanie azatiopryny może być osłabione przez podanie cysteiny i cytarabiny. Istnieją sprzeczne doniesienia kliniczne dotyczące poważnych zaburzeń hematologicznych w wyniku interakcji azatiopryny z kotrimoksazolem. Zaburzenia hematologiczne mogą wystąpić podczas jednoczesnego podawania azatiopryny i kaptoprilu. Jednoczesne podawanie azatiopryny, cymetydyny oraz indometacyny może zwiększać ryzyko zaburzeń hematologicznych. Aminosalicylany (np. olsalazyna, mesalazyna lub sulfasalazyna) mogą nasilać działanie azatiopryny. Podczas stosowania azatiopryny pacjentów nie należy szczepić szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwe jest osłabienie reakcji organizmu na szczepionkę zawierającą zabite drobnoustroje, np. przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby B.

Przedsiębiorstwo Produkcji Farmaceutycznej Hasco-Lek S.A.
ul. Żmigrodzka 242 E
51-131 Wrocław
71-352-95-22
[email protected]
www.hasco-lek.pl