Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu

1 tabl. o przedł. uwalnianiu zawiera 25 mg lub 50 mg mirabegronu.

Silny i wybiórczy agonista receptorów β₃-adrenergicznych poprawiający czynność trzymania moczu. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cAMP w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji. Po podaniu doustnym u dorosłych pacjentów C_max w osoczu występuje pomiędzy 3. a 4. h po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania leku raz na dobę.  C_max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabl. lub zawiesiny doust. w populacji dzieci i młodzieży, po posiłku wynosiła 4–5 h. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabl. lub zawiesiny doust. po posiłku wyniesie 3–4 h. Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doust. była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji zawiesiny doustnej do tabletki wynosi ok. 45%. Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. W ok. 71% jest wiązany przez białka osocza i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α₁. Ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie leku w erytrocytach było ok. 2-krotnie większe niż stężenie w osoczu. Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej) i hydrolizy grupy amidowej. W osoczu ludzkim obserwowano 2 główne metabolity, które nie są farmakologicznie czynne. CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają niewielką rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu. W metabolizmie leku biorą również udział butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa. T_0,5 w fazie eliminacji wynosi ok. 50 h. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od ok. 6% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Lek w ok. 55% wydalany jest w moczu, a w ok. 34% w kale.

Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (OAB). Leczenie nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg.

Nie zaleca się stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosującą skutecznej metody antykoncepcji. Lek nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Nie należy stosować mirabegronu w okresie karmienia piersią. Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność. Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

Doustnie. Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB). Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku): 50 mg raz na dobę. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego (NDO). Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat z NDO można podawać lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o mc. ≥35 kg; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o mc. <35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg. Zalecana dawka początkowa leku w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tyg., dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 h. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 h, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów. Nie stosować u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR <15 ml/min/1,73 m² pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg Child-Pugh). Dostosowywanie dawki u pacjentów z OAB oraz zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Łagodne/umiarkowane (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²): 50 mg (pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg); ciężkie (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²): 25 mg (niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A); ESRD: stosowanie leku nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby. Łagodne (klasa A wg skali Child-Pugh): 50 mg (u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg); umiarkowane (klasa B wg skali Child-Pugh): 25 mg (niezalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A); ciężkie (klasa C wg skali Childa-Pugha): stosowanie leku nie jest zalecane. Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do <18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o mc. ≥35 kg. Zaburzenia czynności nerek. Łagodne/umiarkowane (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²): dawka początkowa: 25 mg, dawka maksymalna: 50 mg (u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa); ciężkie (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²): dawka początkowa: 25 mg, dawka maksymalna: 25 mg (niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A); ESRD: stosowanie leku nie jest zalecane. Zaburzenia czynności wątroby. Łagodne (klasa A wg skali Child-Pugh): dawka początkowa: 25 mg, dawka maksymalna: 50 mg (u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa); umiarkowane (klasa B wg skali Child-Pugh): dawka początkowa: 25 mg, dawka maksymalna: 25 mg (niezalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A); ciężkie (klasa C wg skali Childa-Pugha): stosowanie leku nie jest zalecane. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku <18 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z NDO w wieku <3 lat. Sposób podania. Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych: tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży: tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR <15 ml/min/1,73 m² pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR 15-29 ml/min/1,73 m²pc. zaleca się dawkę25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR 15-29 ml/min/1,73 m² pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh B), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkim, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg). Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do <12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do <18 lat); należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub u pacjentów przyjmujących leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT. Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (BOO). Należy zachować ostrożność stosując lek u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe leki w leczeniu OAB.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najcięższym działaniem niepożądanym jest nieregularne bicie serca (migotanie przedsionków). Jest to
działanie niepożądane występujące niezbyt często (może wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów),
jeśli jednak objaw ten wystąpi należy natychmiast przerwać leczenie i zgłosić się do lekarza.

Jeżeli wystąpi ból głowy, zwłaszcza nagły, pulsujący ból typu migreny, należy powiedzieć o tym
lekarzowi. Może to być oznaką znacznego podwyższenia ciśnienia tętniczego.

Pozostałe działania niepożądane:

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u rzadziej niż u 1 na 10 pacjentów)
- przyspieszony rytm serca (tachykardia)
- zakażenie dróg moczowych
- nudności
- zaparcia
- ból głowy
- biegunka
- zawroty głowy

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 100 pacjentów)
- zakażenie pęcherza moczowego (zapalenie pęcherza moczowego)
- odczuwalne bicie serca (kołatanie serca)
- zakażenie pochwy
- niestrawność
- zakażenie żołądka (zapalenie żołądka)
- obrzęk stawów
- swędzenie pochwy lub sromu (świąd pochwy i sromu)
- podwyższenie ciśnienia tętniczego
- zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (GGT, AspAT i AlAT)
- świąd, wysypka lub p okrzywka (pokrzywka, wysypka, wysypka plamkowa, wysypka
  grudkowa, swędzenie)

Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 1000 pacjentów)
- opuchnięcie powiek (obrzęk powiek)
- opuchnięcie warg (obrzęk warg)
- opuchnięcie głębszych warstw skóry, które może wystąpić w różnych częściach ciała, m. in. na
  twarzy, języku, w gardle, spowodowane gromadzeniem się płynów i mogące powodować
  trudności w oddychaniu (obrzęk naczynioruchowy)
- małe purpurowe plamki na skórze (plamica)
- zapalenie małych naczyń krwionośnych, głównie skóry (alergiczne zapalenie naczyń)
- niemożność całkowitego opróżnienia pęcherza (zatrzymanie moczu)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 na 10 000 pacjentów)
- przełom nadciśnieniowy

Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- bezsenność
- splątanie
Jeśli u pacjenta występuje zwężenie drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego lub jeśli pacjent
przyjmuje inne leki stosowane w leczeniu objawów pęcherza nadreaktywnego, lek Betmiga może
zwiększać ryzyko zatrzymania moczu (pacjent nie będzie mógł opróżnić pęcherza). Jeżeli pacjent nie
może opróżnić pęcherza, powinien natychmiast powiedzieć o tym lekarzowi.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki zgłaszaniu
działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat bezpieczeństwa
stosowania leku.

Mirabegron jest substratem CYP3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport leków za pośrednictwem glikoproteiny P. Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z lekami, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450. U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 raza w obecności ketokonazolu - silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp. Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR 30-89 ml/min/1,73 m² pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, ritonawir and klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków. Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 15-29 ml/min/1,73 m² pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Substancje które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp. Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron. Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Należy zachować ostrożność gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U pacjentów którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy mirabegron jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w terapeutycznych dawkach, czy ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi lekami może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Astellas Pharma Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16C
02-092 Warszawa
22-545-11-11
www.astellas.com/pl/