Blincyto 38,5 µg proszek do sporządzenia koncentratu roztworu do infuzji

1 fiolka proszku zawiera 38,5 µg blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 µg/ml.

Lek przeciwnowotworowy. Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem angażującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe, natomiast zachowuje poliklonalną charakterystykę i jest niezależne od antygenów zgodności tkankowej (HLA) obecnych na komórkach docelowych. Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+. Wydaje się, że u dorosłych pacjentów farmakokinetyka blinatumomabu jest liniowa w zakresie dawek 5-90 μg/m²/dobę (co odpowiada w przybliżeniu dawce 9-162 μg/dobę). Po podaniu leku w ciągłej infuzji stężenie stanu stacjonarnego w surowicy krwi osiągane było w ciągu jednego dnia i nie zmieniało się z upływem czasu. Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu. Uważa się, że tak jak inne leki białkowe, blinatumomab rozkładany jest w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Średni T_0,5 wynosi 2,11 h (SD 1,42) h. W przypadku podawania blinatumomabu w badanych dawkach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku wydalana była z moczem.

Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B i z ekspresją antygenu CD19. U pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B z chromosomem Philadelphia musi wystąpić niepowodzenie leczenia co najmniej dwoma inhibitorami kinaz tyrozynowych (TKIs) i nie ma alternatywnych metod leczenia. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w pierwszej lub drugiej całkowitej remisji ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową (MRD) większą lub równą 0,1%. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży od 1. miesiąca życia z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19, oporną na leczenie lub nawrotową po wcześniejszym zastosowaniu co najmniej dwóch schematów leczenia lub nawrotową po wcześniejszym przeszczepieniu allogenicznych krwiotwórczych komórek macierzystych. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dzieci i młodzieży od 1. miesiąca życia w pierwszym nawrocie wysokiego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19 w ramach terapii konsolidującej. Lek w monoterapii jest wskazany do stosowania w ramach terapii konsolidującej w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia i z ekspresją antygenu CD19.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Okres karmienia piersią.

Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu. W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami leku. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych. Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne leku, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 h po jego zakończeniu. Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących wpływu leku na płodność. W badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt.

Dożylnie. Leczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Pacjentom przyjmującym lek należy przekazać Broszurę edukacyjną dla pacjentów i opiekunów oraz Kartę dla pacjenta. Na początku leczenia nawrotowej lub opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B zaleca się hospitalizację pacjenta w czasie co najmniej 9 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Podczas leczenia chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową zaleca się hospitalizację w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w kolejnych cyklach. Podczas leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B w fazie konsolidacji zaleca się hospitalizację pacjenta w czasie co najmniej 3 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne OUN, hospitalizować przez co najmniej 14 dni pierwszego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas drugiego cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia podczas pierwszego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów stwierdzono późne występowanie pierwszych zaburzeń neurologicznych. Zaleca się, aby wszystkie kolejne cykle leczenia było rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 h) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B . Pacjenci z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tyg.) podawania leku w ciągłej infuzji. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2 tyg.) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (CR/CRh), można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidującej preparatem w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dawka dobowa. Pacjenci o mc. ≥45 kg (stała dawka). Cykl 1.: dni 1-7 - 9 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 8-28 - 28 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28 - 28 µg/dobę w ciągłej infuzji; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pacjenci o mc. <45 kg (dawka oparta na pc.). Cykl 1.: dni 1-7 - 5 µg/m²/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 9 µg/dobę); dni 8-28 - 15 µg/m²/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Kolejne cykle: dni 1-28 - 15 µg/m²/dobę w ciągłej infuzji (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Dorosłym pacjentom deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia blinatumomabem. Dzieciom i młodzieży deksametazon w dawce wynoszącej 10 mg/m² pc. (nie więcej niż 20 mg) należy podać doustnie lub dożylnie 6-12 h przed rozpoczęciem cyklu leczenia blinatumomabem (cykl 1., dzień 1.). Następnie należy podać deksametazon w dawce 5 mg/m² pc. doustnie lub dożylnie w ciągu 30 min od rozpoczęcia cyklu leczenia blinatumomabem (cykl 1., dzień 1.). Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. Przed leczeniem i w trakcie leczenia zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi. U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest >15 000/µl, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę). Minimalna choroba resztkowa w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B. W razie rozważania zastosowania preparatu w leczeniu pacjentów z ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia ze stwierdzoną minimalną chorobą resztkową należy potwierdzić jej obecność za pomocą zwalidowanego oznaczenia ilościowego o czułości co najmniej 10 -4. Niezależnie od wyboru techniki wykonywania oznaczeń MRD muszą być one wykonywane przez wykwalifikowany personel laboratorium zaznajomiony z daną techniką i postępujący zgodnie z zaleceniami technicznymi. Pacjenci mogą otrzymać 1 cykl leczenia indukcyjnego, a następnie maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidującej preparatem. Jeden cykl indukcji lub konsolidacji z zastosowaniem preparatu składa się z 28 dni (4 tyg.) dożylnego podawania leku w ciągłej infuzji, po których występuje 14 dniowy (2 tyg.) okres bez leczenia (łącznie 42 dni). U większości pacjentów odpowiadających na leczenie blinatumomabem odpowiedź występuje po 1. cyklu (patrz punkt 5.1). W związku z tym u pacjentów, u których po 1. cyklu leczenia nie wystąpi poprawa parametrów hematologicznych i (lub) poprawa stanu klinicznego, lekarz prowadzący musi dokonać oceny stosunku możliwych korzyści do ryzyka, wynikającego z kontynuacji leczenia. Zalecana dawka dla dorosłych pacjentów z minimalną chorobą resztkową w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B. Pacjenci o mc. ≥45 kg (stała dawka): dni 1-28 - 28 µg/dobę; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pacjenci o mc. <45 kg (dawka oparta na pc.): dni 1-28 - 15 µg/m²/dobę (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Ostra białaczka limfoblastyczna z komórek prekursorowych linii B w fazie konsolidacji. Lek należy podawać za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tyg.) podawania leku w ciągłej infuzji, po których następuje 14 dniowy (2-tyg.) okres bez leczenia. Pacjenci mogą otrzymać maksymalnie 4 cykle leczenia konsolidującego preparatem. Zalecana dawka dla dorosłych w ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B w fazie konsolidacji. Pacjenci o mc. ≥45 kg (stała dawka). Cykle 1.-4.: dni 1-28 - 28 µg/dobę; dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pacjenci o mc. <45 kg (dawka oparta na pc.): dni 1-28 - 15 µg/m²/dobę (nie przekraczać 28 µg/dobę); dni 29-42 - 14-dniowa przerwa w leczeniu. Pierwszy nawrót wysokiego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B. Dzieci i młodzież w pierwszym nawrocie wysokiego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B mogą otrzymać 1 cykl leczenia preparatem po indukcji i 2 schematy chemioterapii konsolidującej. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tyg.) podawania leku w ciągłej infuzji. Zalecana dawka u dzieci i młodzieży w pierwszym nawrocie wysokiego ryzyka ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B po chemioterapii indukcyjnej. Pacjenci o mc. ≥45 kg (stała dawka). 1 cykl terapii konsolidującej: dni 1-28 - 28 µg/dobę. Pacjenci o mc. <45 kg (dawka oparta na pc.): 1 cykl terapii konsolidującej: dni 1-28 - 15 µg/m²/dobę (nie przekraczać 28 µg/dobę). Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków. Dorosłym pacjentom deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie w ciągu 1 h przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia preparatem. Dzieciom i młodzieży deksametazon w dawce wynoszącej 5 mg/m² pc. (nie więcej niż 20 mg) należy podać przed pierwszą dawką preparatu w 1. cyklu oraz podczas wznawiania wlewu po przerwie trwającej co najmniej 4 h w 1. cyklu. Przed leczeniem i w trakcie leczenia preparatem zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w OUN. Dostosowanie dawki. Należy rozważyć czasowe lub definitywne przerwanie podawania blinatumomabu, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności: zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie infuzji w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie preparatu, chyba że poniżej podano inne zalecenia. Postępowanie u pacjentów o mc. ≥45 kg. Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki - definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż jeden napad drgawek; stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę, przy ponownym rozpoczęciu leczenia należy zastosować premedykację, podając deksametazon w dawce 24 mg, następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę deksametazonu na przestrzeni 4 dni, jeśli objawy toksyczności wystąpiły przy dawce 9 µg/dobę albo gdy nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3. - jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie blinatumomabu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3. - przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 9 µg/dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 µg/dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Postępowanie u pacjentów o mc. <45 kg. Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza: stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m² pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m² pc./dobę; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie preparatu. Objawy neurotoksyczności: drgawki - definitywnie zakończyć podawanie leku, jeśli wystąpi więcej niż jeden napad drgawek; stopień 3. - przerwać podawanie blinatumomabu na co najmniej 3 dni, dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m² pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m² pc./dobę, jeśli objawy toksyczności wystąpiły w czasie stosowania dawki 5 µg/m² pc./dobę, lub nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu; stopień 4. - definitywnie zakończyć podawanie blinatumomabu. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych: stopień 3. - jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie blinatumomabu, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m² pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m² pc./dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Inne znaczące klinicznie (wg oceny lekarza prowadzącego) działania niepożądane: stopień 3. - przerwać podawanie preparatu dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie blinatumomabem w dawce 5 µg/m² pc./dobę, jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 15 µg/m² pc./dobę; stopień 4. - rozważyć definitywne zakończenie podawania blinatumomabu. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Doświadczenia związane ze stosowaniem leku u pacjentów w wieku ≥75 lat są ograniczone. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej. Brak badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Doświadczenia związane ze stosowaniem leku u dzieci w wieku <1 rż. są ograniczone. Sposób podania. Roztwór do infuzji podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 h. Pompa powinna być programowalna, zamykana, nieelastomerowa i posiadać alarm. Początkowa objętość roztworu (270 ml) jest większa od objętości do podania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu wynikający z przygotowania zestawu do infuzji oraz aby mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę preparatu. Gotowy do podania roztwór do infuzji należy podawać w infuzji zgodnie z zaleceniami wskazanymi na etykiecie na przygotowanym worku infuzyjnym z jedną ze wskazanych poniżej stałych szybkości wykonywania ciągłej infuzji: 10 ml/h w ciągu 24 h; 5 ml/h w ciągu 48 h; 3,3 ml/h w ciągu 72 h; 2,5 ml/h w ciągu 96 h. Gotowy do podania roztwór do infuzji należy podawać przez cewnik do infuzji dożylnych z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem o niskiej zdolności wiązania białek o średnicy porów 0,2 mikrometra. Ważne informacje: nie wolno przepłukiwać linii infuzyjnej używanej do podawania leku, zwłaszcza przy zmianie worków infuzyjnych. Podczas podawania leku przez wielokanałowy cewnik dożylny infuzję leku należy wykonywać przez wybrany, oddzielny kanał. Czas trwania infuzji powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych i masę ciała pacjenta. Podana docelowa dawka terapeutyczna leku nie zmienia się. Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 h.

W trakcie stosowania leku obserwowano zaburzenia neurologiczne (w tym zdarzenia niepożądane stopnia 3, wg CTCAE lub cięższe), w tym zakończone zgonem. Wśród pacjentów, u których wystąpiły zaburzenia neurologiczne, mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia zawierała się w pierwszych 2 tyg. leczenia. Większość zaburzeń ustąpiła i rzadko prowadziła do zaprzestania leczenia blinatumomabem. Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie ciężkich zaburzeń neurologicznych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania zaburzeń neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Wśród tych pacjentów mediana czasu do wystąpienia pierwszego zaburzenia neurologicznego zawierała się w pierwszym cyklu leczenia. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w OUN (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia zaburzeń neurologicznych może być zwiększone. W przypadku stosowania leku u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia blinatumomabem po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii blinatumomabem wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania). W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem lub definitywne zakończenie podawania leku. W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich leków przeciwdrgawkowych  (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń (niektóre były groźne dla życia lub śmiertelne). U dorosłych pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u pacjentów, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił <2. Doświadczenie związane ze stosowaniem leku u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących lek należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopień ≥4.). Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (CLS). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano histiocytozę hemofagocytarną/zespół aktywacji makrofagów (MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin. Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 h po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 h każdego cyklu leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin ważne jest, aby rozpocząć leczenie blinatumomabem (1. cykl, dni 1.-7.) zalecaną dawką początkową. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ≥4.) zespołu rozpadu guza. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie pierwszych 48 h po zakończeniu pierwszej infuzji. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Ze względu na ryzyko neutropenii i gorączki neutropenicznej (w tym także przypadków zagrażających życiu) podczas podawania leku w infuzji, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Przed rozpoczęciem leczenia i w czasie stosowania preparatu należy kontrolować aktywności AlAT, AspAT, GGT i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu pierwszych 48 h w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. Zapalenie trzustki, zagrażające życiu lub zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących blinatumomab w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu leku do obrotu. Leczenie wysokimi dawkami steroidów może przyczynić się, w niektórych przypadkach, do wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki. Do oceny stanu pacjenta można zastosować badanie fizykalne, laboratoryjną ocenę aktywności amylazy i lipazy w surowicy, obrazowanie jamy brzusznej, np. badanie USG, oraz inne odpowiednie metody diagnostyczne. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki może być konieczne tymczasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia blinatumomabem. U pacjentów otrzymujących blinatumomab, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo-rdzeniowego. U pacjentów z nawrotem otrzymujących lek zgłaszano ALL z komórek prekursorowych linii B bez ekspresji antygenu CD19; należy zwrócić szczególną uwagę na ocenę ekspresji antygenu CD19 podczas badania szpiku kostnego. Konwersja ALL w AML była rzadko zgłaszana w przypadku pacjentów z nawrotem otrzymujących produkt BLINCYTO, włączając tych bez nieprawidłowości immunofenotypowych i/lub cytogenetycznych stwierdzonych przy wstępnej diagnozie. Wszystkich pacjentów z nawrotem należy monitorować pod kątem wystąpienia AML. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tyg. przed rozpoczęciem leczenia blinatumomabem, w czasie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia preparatem i co najmniej przez 48 h po jego zakończeniu. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w czasie 24-h infuzji, co oznacza, że lek uznaje się za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.
Niektóre z tych działań niepożądanych mogą być ciężkie.

Należy niezwłocznie powiadomić lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią którekolwiek z wymienionych
niżej działań niepożądanych - pojedynczo lub w skojarzeniu:
• dreszcze, drżenie, gorączka, przyspieszenie akcji serca, obniżenie ciśnienia krwi, bóle mięśni,
  uczucie zmęczenia, kaszel, problemy z oddychaniem, splątanie, zaczerwienienie, obrzęk lub
  wysięk w miejscu podłączenia zestawu dostępu dożylnego lub w miejscu zmienionym
  chorobowo (mogą to być objawy zakażenia).
• incydenty neurologiczne: drżenie, splątanie, zaburzenia czynności mózgu (encefalopatia),
  problemy z komunikowaniem się (afazja), drgawki (napady drgawkowe).
• objawy w postaci gorączki, obrzęku, dreszczy, obniżenia lub podwyższenia ciśnienia krwi oraz
  obecności płynu w płucach, które mogą mieć ciężki przebieg (mogą to być objawy tzw. zespołu
  uwalniania cytokin).
• ostry i nieustępujący ból brzucha, któremu mogą towarzyszyć lub nie, nudności i wymioty,
  gdyż mogą to być objawy poważnego lub mogącego zakończyć się zgonem stanu, zwanego
  zapaleniem trzustki.

Terapia lekiem BLINCYTO może spowodować zmniejszenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych
z towarzyszącą gorączką lub bez gorączki (neutropenia lub neutropenia z gorączką) albo zwiększenie
stężenia potasu, kwasu moczowego i fosforanów, a zmniejszenie stężenia wapnia we krwi (zespół
rozpadu guza). Podczas terapii lekiem BLINCYTO lekarz będzie regularnie wykonywał badania krwi.

Do innych działań niepożądanych zalicza się:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
• zakażenia krwi, w tym bakteryjne, wirusowe lub inne rodzaje zakażeń;
• zmniejszenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych z towarzyszącą gorączką lub bez
gorączki [neutropenia (z gorączką), leukopenia], zmniejszenie liczby krwinek czerwonych,
zmniejszenie liczby płytek krwi;
• objawy w postaci gorączki, obrzęku, dreszczy, obniżenia lub podwyższenia ciśnienia krwi i
  obecności płynu w płucach, które mogą mieć ciężką postać (zespół uwalniania cytokin);
• bezsenność;
• bóle głowy, drgawki (lub drżenie);
• przyspieszenie akcji serca (tachykardia);
• niskie ciśnienie tętnicze;
• wysokie ciśnienie tętnicze (nadciśnienie);
• kaszel;
• nudności, biegunka, wymioty, zaparcie, ból brzucha;
• wysypka;
• ból pleców, bóle kończyn;
• gorączka, obrzęk twarzy, warg, jamy ustnej, języka lub gardła, który może spowodować
  utrudnienie przełykania lub oddychania, dreszcze;
• niskie miano przeciwciał zwanych immunoglobulinami, które pomagają układowi
  immunologicznemu w zwalczaniu zakażenia (zmniejszenie stężenia immunoglobulin);
• zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT, GGT);
• reakcje związane z infuzją, do których można zaliczyć świszczący oddech, zaczerwienienie
  twarzy, obrzęk twarzy, problemy z oddychaniem, niskie ciśnienie krwi, wysokie ciśnienie krwi.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 10 osób):
• ciężkie zakażenia, które mogą prowadzić do niewydolności narządów wewnętrznych, wstrząsu
  lub śmierci (posocznica);
• zakażenie płuc (zapalenie płuc);
• zakażenie grzybicze;
• zwiększenie liczby krwinek białych (leukocytoza), zmniejszenie liczby pewnego rodzaju
  krwinek białych (limfopenia);
• reakcja alergiczna;
• powikłania po leczeniu przeciwnowotworowym prowadzące do zwiększenia stężenia potasu,
  kwasu moczowego i fosforanów, a zmniejszenia stężenia wapnia we krwi (zespół rozpadu
  guza);
• splątanie, dezorientacja;
• zaburzenia czynności mózgu (encefalopatia), takie jak problemy z porozumiewaniem się
  (afazja), mrowienie skóry (parestezje), napady drgawkowe, problemy z myśleniem lub
  przetwarzaniem myśli, problemy z zapamiętywaniem, zaburzenia koordynacji ruchów (ataksja);
• senność, odrętwienie, zawroty głowy;
• uszkodzenie nerwu, które ma wpływ na obszar głowy i szyi w postaci: zaburzeń widzenia,
  opadającej powieki i (lub) osłabienia mięśni po jednej stronie twarzy, trudności ze słyszeniem
  lub z połykaniem (uszkodzenie nerwu czaszkowego);
• świszczący oddech lub trudności w oddychaniu (duszność), bezdech (niewydolność
  oddechowa);
• zaczerwienienie twarzy;
• kaszel z flegmą;
• zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi;
• bóle kości;
• ból w klatce piersiowej lub inny ból;
• zwiększona aktywność niektórych enzymów, w tym we krwi;
• zwiększenie masy ciała.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić maksymalnie u 1 na 100 osób):
• nadmierna aktywacja białych krwinek związana z zapaleniem (histiocytoza hemofagocytarna);
• obrzęk węzłów chłonnych (limfadenopatia);
• gorączka, obrzęk, dreszcze, obniżenie lub podwyższenie ciśnienia krwi i obecność płynu w
  płucach, które mogą mieć ciężką postać i spowodować śmierć (kaskada cytokinowa);
• stan, w którym dochodzi do przesączania się płynu z drobnych naczyń krwionośnych do
  organizmu (zespół przesiąkania włośniczek);
• trudności w mówieniu.

Dodatkowo, działania niepożądane, które występują częściej u dzieci i młodzieży, to:
• zmniejszenie liczby czerwonych krwinek (anemia), zmniejszenie liczby płytek krwi
  (trombocytopenia), zmniejszenie liczby pewnego rodzaju krwinek białych (leukopenia);
• gorączka;
• reakcje związane z infuzją, do których można zaliczyć obrzęk twarzy, niskie ciśnienie krwi,
  wysokie ciśnienie krwi (reakcja związana z infuzją);
• zwiększenie masy ciała;
• wysokie ciśnienie krwi (nadciśnienie).

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie, lub pielęgniarce. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia blinatumomabem obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących leki będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie leku.

Amgen Sp. z o.o.
ul. Puławska 145
02-715 Warszawa
22-581-30-00
[email protected]
www.amgen.pl