Bosentan Sandoz GmbH 125 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 125 mg bozentanu (w postaci jednowodzianu).

Bosentan

Lek przeciwnadciśnieniowy, podwójny antagonista receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem do receptorów typu A i B (ET_A i ET_B). Bozentan zmniejsza zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy opór naczyniowy, co prowadzi do zwiększenia pojemności minutowej serca bez przyspieszenia czynności serca. Konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie z receptorami ET_A i ET_B, z nieco większym powinowactwem do receptorów ET_A niż do receptorów ET_B. Wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały udokumentowane głównie u osób zdrowych. Ograniczona liczba danych dotyczących pacjentów wskazuje, że ekspozycja na bozentan u pacjentów dorosłych z tętniczym nadciśnieniem płucnym jest ok. 2-krotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych osób bezwzględna biodostępność bozentanu wynosi ok. 50% i nie zmienia jej spożycie pokarmu. C_max w osoczu uzyskuje się w ciągu 3-5 h. Bozentan jest w znacznym stopniu (>98%) związany z białkami osocza, głównie albuminami. Nie przenika do erytrocytów. T_0,5 w końcowej fazie eliminacji wynosi 5,4 h. Po podaniu wielokrotnym stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących w wątrobie. Stan stacjonarny uzyskuje się w ciągu 3-5 dni. Bozentan podlega metabolizmowi wątrobowemu z udziałem CYP2C9 i CYP3A4, a następnie zostaje wydalony z żółcią. Mniej niż 3% podanej dawki doustnej wydalane jest w moczu. Bozentan ma 3 metabolity, z których tylko jeden jest farmakologicznie czynny. Metabolit ten jest wydalany głównie w niezmienionej postaci z żółcią. U pacjentów z objawami zastoju żółci ekspozycja na czynny metabolit może być zwiększona.

Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń wg WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach: pierwotne (idiopatyczne i dziedziczne) tętnicze nadciśnienie płucne; wtórne tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej bez znaczących śródmiąższowych zmian płucnych; tętnicze nadciśnienie płucne związane z wrodzonym przeciekiem "z lewej na prawą" i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową TNP wg klasyfikacji WHO. Lek jest również wskazany w celu zmniejszenia liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby (tj. klasa B lub C wg Childa-Pugha). Aktywność aminotransferaz wątrobowych (tzn. AspAT i (lub) AlAT) przed leczeniem ponad 3-krotnie większa niż GGN. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A. Ciąża. Niestosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez kobiety w wieku rozrodczym.

Stosowanie leku w okresie ciąży jest przeciwwskazane. Przed rozpoczęciem stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić porady dotyczącej skutecznych metod zapobiegania ciąży oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne z bozentanem hormonalne środki antykoncepcyjne mogą utracić skuteczność. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować hormonalnych środków antykoncepcyjnych (w tym doustnych, podawanych we wstrzyknięciu, systemów transdermalnych i implantów), jako jedynej metody antykoncepcji, ale powinny stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę zapobiegania ciąży. W razie jakichkolwiek wątpliwości dotyczących zalecanej antykoncepcji dla danej pacjentki, wskazana jest konsultacja ginekologa. Ze względu na możliwy brak skuteczności antykoncepcji hormonalnej podczas leczenia bozentanem i ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego w trakcie ciąży, zaleca się wykonywanie co miesiąc testu ciążowego w trakcie stosowania bozentanu, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Dane z raportu dotyczącego przypadku opisują obecność bozentanu w mleku ludzkim w niskim stężeniu. Nie ma wystarczających informacji na temat wpływu bozentanu na niemowlę karmione piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie stosowania leku. Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra. W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u pacjentów płci męskiej z nadciśnieniem płucnym stwierdzono, że u 6 z 24 osób (25%) po 6 mies. leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

Doustnie. Dorośli: początkowo 62,5 mg 2 razy na dobę przez 4 tyg., następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg 2 razy na dobę. Dzieci ≥2 lat: dawka początkowa i podtrzymująca wynosi 2 mg/kg mc. 2 razy na dobę. Nie przeprowadzono badań porównujących stosunek skuteczności do bezpieczeństwa dawki 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. 2 razy na dobę u dzieci. Doświadczenie kliniczne u dzieci w wieku <2 lat jest ograniczone. Postępowanie w przypadkach klinicznego pogorszenia TNP. W przypadku pogorszenia TNP (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszu o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania bozentanu przez co najmniej 8 tyg. (dawki docelowej przez co najmniej 4 tyg.), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tyg. leczenia preparatem, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4-8 tyg. leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia bozentanem (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną 2 razy na dobę dawkę 125 mg, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg 2 razy na dobę. Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki. Przerwanie leczenia. Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania bozentanu. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby, jednakże należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3-7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. Jednocześnie należy wprowadzić inne leczenie TNP. Szczególne grupy pacjentów. U osób w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w tym poddawanych hemodializie oraz u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (A wg Childa-Pugha) nie ma konieczności dostosowania dawki. Nie stosować leku u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Sposób podania. Tabletki należy przyjmować rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu, popijając wodą.

Nie ustalono skuteczności preparatu u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem płucnym. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np. epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi >85 mmHg. Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu należy oznaczać aktywność aminotransferaz. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać 2 tyg. po każdym zwiększeniu dawki. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i AspAT >3 i ≤5 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu (ewentualnie przy zmniejszonej dawce) lub przerwaniu leczenia; monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem. Jeżeli aktywność AlAT i AspAT zwiększy się >5 i ≤8 x GGN wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tyg.; jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia bozentanem. W przypadku zwiększenia aktywność AlAT i AspAT >8 x GGN należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, tj. nudności, wymioty, gorączka, ból brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia bozentanem. Ponowne rozpoczęcie podawania bozentanem należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, następnie ponownie po dalszych 2 tyg., a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych (np. ryfampicyna, glibenklamid, cyklosporyna A). Leczenie bozentanem jest związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. Stężenia hemoglobiny należy kontrolować przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w czasie pierwszych 4 mies. leczenia, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas stosowania bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. zwiększenie masy ciała, obrzęki), szczególnie jeżeli jednocześnie występuje u nich ciężka niewydolność skurczowa. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia bozentanem. Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu bozentanu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną środkami przeciwretrowirusowymi. Rozpoczynając leczenie bozentanem u pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować tolerancję bozentanu (zwłaszcza na początku fazy wstępnej) w celu wykrycia niedociśnienia, należy również wykonywać badania czynności wątroby; nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i lekami przeciwretrowirusowymi oraz ryzyka wystąpienia interakcji, które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego (indukcja CYP przez bozentan); należy monitorować przebieg zakażenia HIV. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występującym w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem; najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi leku Bosentan Sandoz GmbH są:
- nieprawidłowa czynność wątroby, która może wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób,
- niedokrwistość (mała liczba krwinek czerwonych), która może wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób.

Niedokrwistość może sporadycznie wymagać przetoczenia krwi.

Podczas stosowania leku Bosentan Sandoz GmbH lekarz będzie kontrolował wskaźniki czynności
wątroby oraz morfologię krwi (patrz punkt 2). Ważne jest wykonywanie tych badań zgodnie
z zaleceniami lekarza.

Do objawów nieprawidłowej czynności wątroby należą:
- nudności (zbieranie się na wymioty),
- wymioty,
- gorączka (wysoka temperatura),
- ból żołądka (brzucha),
- żółtaczka (zażółcenie skóry lub białkówek oczu),
- ciemny kolor moczu,
- świąd skóry,
- ospałość lub znużenie (nietypowe zmęczenie lub wyczerpanie),
- objawy grypopodobne (bóle stawów i mięśni z gorączką).

W razie zauważenia któregokolwiek z tych objawów należy niezwłocznie zwrócić się do lekarza.

Inne działania niepożądane
Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- ból głowy
- obrzęk (nóg i okolic kostek lub inne objawy zatrzymania płynów)

Częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 10 osób)
- zaczerwienienie skóry, w tym twarzy
- reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)
- choroba refluksowa przełyku (cofanie się soku żołądkowego do przełyku)
- biegunka
- omdlenie
- kołatanie serca (szybkie lub nieregularne bicie serca)
- niskie ciśnienie tętnicze krwi
- przekrwienie błony śluzowej (niedrożność) nosa

Niezbyt częste (mogą występować rzadziej niż u 1 na 100 osób)
- małopłytkowość (mała liczba płytek krwi)
- neutropenia i (lub) leukopenia (mała liczba krwinek białych)
- zwiększenie wartości wyników badań czynności wątroby (zapalenie wątroby, w tym możliwe
  zaostrzenie występującego zapalenia wątroby) i (lub) żółtaczka (zażółcenie skóry i białkówek
  oczu)

Rzadkie (mogą występować rzadziej niż u 1 na 1000 osób)
- reakcja anafilaktyczna (uogólniona reakcja alergiczna), obrzęk naczynioruchowy (obrzęk,
  najczęściej wokół oczu, warg, języka lub gardła)
- marskość wątroby, niewydolność wątroby (ciężkie zaburzenia czynności wątroby)

Zgłaszano także przypadki nieostrego widzenia występujące z nieznaną częstością (częstości nie
można określić na podstawie dostępnych danych).

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży
Działania niepożądane notowane u dzieci i młodzieży oraz u dorosłych są takie same.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów
Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów
Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
tel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Bozentan jest induktorem CYP2C9 i CYP3A4. Dane in vitro wskazują również na indukcję CYP2C19. Dlatego bozentan zmniejsza stężenie w osoczu jednocześnie podawanych substancji metabolizowanych przez te izoenzymy - należy brać pod uwagę możliwość zmienionej skuteczności tych leków. Może być konieczne dostosowanie ich dawkowania po rozpoczęciu stosowania bozentanu, zmianie jego dawki lub odstawieniu. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 i CYP3A4. Hamowanie aktywności tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (np. ketokonazol). Nie badano wpływu inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu, ale należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego ich stosowania. Jednoczesne podawanie bozentanu z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, może spowodować znaczne zwiększenie stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się takiego skojarzonego leczenia. Z tego samego względu nie zaleca się jednoczesnego podawania bozentanu i silnych inhibitorów CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (tj. worykonazol). Jednoczesne podawanie bozentanu i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) jest przeciwwskazane. Jednoczesne podawanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były ok. 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Stężenia bozentanu w osoczu w stanie stacjonarnym były 3-4 razy większe niż podczas stosowania samego bozentanu. Mechanizm tej interakcji polega najprawdopodobniej na hamowaniu przez cyklosporynę wychwytu bozentanu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o ok. 50%, najpewniej na skutek indukcji CYP3A4 przez bozentan. Nie badano u ludzi jednoczesnego podawania takrolimusu lub syrolimusu i bozentanu, ale może ono spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Bozentan może zmniejszyć stężenie jednocześnie podawanych takrolimusu i syrolimusu w osoczu. Dlatego nie zaleca się takiego leczenia skojarzonego. Jeśli takie leczenie skojarzone jest konieczne, u pacjentów należy kontrolować działania niepożądane bozentanu oraz stężenie takrolimusu i syrolimusu we krwi. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło o 40% stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4), co mogło potencjalnie znacząco zmniejszyć działanie hipoglikemizujące. Stężenie bozentanu w osoczu zmniejszało się także o 29%. Ponadto u pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone częściej obserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują pompę eksportu soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. W związku z tym nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji z innymi pochodnymi sulfonylomocznika. U 9 zdrowych osób, które przez 7 dni otrzymywały bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę razem z ryfampicyną (silny induktor CYP2C9 i CYP3A4) stężenie bozentanu w osoczu zmniejszyło się o 58%, a w jednym przypadku nawet prawie o 90%. W wyniku tego można spodziewać się znacznie słabszego działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania bozentanu i ryfampicyny. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, tj. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ziele dziurawca, ale ich jednoczesne podawanie może spowodować, że ogólnoustrojowa ekspozycja na bozentan będzie mniejsza. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia jego skuteczności. U zdrowych osób, które przez 9,5 dnia otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę i 400 mg lopinawiru z 100 mg rytonawiru 2 razy na dobę, początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu były ok. 48-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. W 9. dniu stężenia bozentanu w osoczu były ok. 5-krotnie większe od stężeń oznaczonych po podaniu samego bozentanu. Przyczyną tej interakcji jest najpewniej hamowanie przez rytonawir wychwytu przez hepatocyty za pośrednictwem białka transportującego oraz hamowanie aktywności CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego stosowania bozentanu i lopinawiru z rytonawirem lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować tolerancję bozentanu przez pacjenta. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszały się w stopniu nieistotnym klinicznie (odpowiednio o ok. 14% i 17%). Jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się odpowiednie monitorowanie przebiegu leczenia zakażenia HIV. Należy spodziewać się podobnych działań podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy. Ze względu na brak danych nie można określić szczególnych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która może sumować się z hepatotoksycznym działaniem bozentanu, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego 1 mg noretysteronu i 35 μg etynyloestradiolu zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu odpowiednio o 14% i 31%. Jednak w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%. Dlatego stosowanie samych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, bez względu na drogę podania (tzn. doustną, we wstrzyknięciu, przezskórną lub w implancie), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg 2 razy na dobę przez 6 dni zmniejszało stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9), jak i R-warfaryny (substratu CYP3A4) odpowiednio o 29% i 38%. W doświadczeniu klinicznym jednoczesne zastosowanie bozentanu i warfaryny u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym nie spowodowało istotnych klinicznie zmian wartości INR ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe wobec wartości końcowych w przebiegu badań klinicznych). Ponadto częstość zmian dawki warfaryny podczas badań z powodu zmian wskaźnika INR lub ze względu na działania niepożądane była podobna u pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Dostosowanie dawki warfaryny i podobnych doustnych leków przeciwzakrzepowych na początku stosowania bozentanu nie jest konieczne, ale zaleca się w tym czasie i podczas zwiększania dawki wzmożone kontrolowanie wartości INR. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg 2 razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenie symwastatyny (substrat CYP3A4) i jej czynnego metabolitu β-hydroksykwasu w osoczu odpowiednio o 34% i 46%. Symwastatyna nie miała wpływu na stężenie w osoczu jednocześnie podawanego bozentanu. Należy rozważyć kontrolowanie stężenia cholesterolu i odpowiednie dostosowanie dawkowania. Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 62,5 mg 2 razy na dobę przez 6 dni i ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A4) zwiększyło ok. 2-krotnie stężenie bozentanu w osoczu. Dostosowanie dawki bozentanu nie jest konieczne. Wprawdzie nie obserwowano takiego działania w badaniach in vivo, ale można spodziewać się podobnego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu podczas stosowania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Jednak u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem CYP2C9, którzy otrzymują jednocześnie bozentan i inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych działań niepożądanych. Ograniczone dane z badania, w którym 10 dzieci otrzymywało bozentan razem z epoprostenolem, wykazały, że wartości C_max i AUC bozentanu zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym były podobne bez względu na to, czy pacjent otrzymywał lub nie otrzymywał epoprostenolu w ciągłej infuzji. U zdrowych osób, które przez 6 dni otrzymywały jednocześnie bozentan w dawce 125 mg 2 razy na dobę (stan stacjonarny) i syldenafil w dawce 80 mg 3 razy na dobę (stan stacjonarny) wartość AUC syldenafilu zmniejszyła się o 63%, a wartość AUC bozentanu zwiększyła się o 50%. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Bozentan (125 mg 2 razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42% a C_max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C_max) na bozentan i jego metabolity. Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg 2 razy na dobę i digoksyny powodowało zmniejszenie wartości AUC, C_max i C_min digoksyny odpowiednio o 12%, 9% i 23%. Mechanizm tej interakcji może polegać na indukcji glikoproteiny P. Jest mało prawdopodobne, aby interakcja ta miała jakieś znaczenie kliniczne.

Sandoz Polska Sp. z o.o.
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Warszawa
22-209-70-00
www.sandoz.pl