Bosulif 500 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 100 mg lub 500 mg bosutynibu (w postaci jednowodnej).

Bosutynib wykazuje działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy Bcr-Abl, która sprzyja powstawaniu przewlekłej białaczki szpikowej. Wyniki badań modelowych wskazują, że wiąże się z domeną kinazy Bcr-Abl. Bosutynib jest również inhibitorem kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck; wykazuje minimalne działanie inhibicyjne wobec receptora PDGF oraz c-Kit. W badaniach in vitro bosutynib hamuje proliferację i przeżycie ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu Bcr-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. Leczenie bosutynibem powodowało zmniejszenie rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy i hamowało wzrost mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci Bcr-Abl opornych na imatynib. Bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms, EphA i B, kinaz z rodziny Trk, kinaz z rodziny Axl, kinaz z rodziny Tec, niektórych kinaz należących do rodziny ErbB, niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk, kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20 oraz dwóch kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki bosutynibu (500 mg) podczas posiłku całkowita biodostępność wynosiła 34%. Wchłanianie przebiegało stosunkowo wolno, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (T_max) wynosiła 6 h. Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku, wykazywał średnią pozorną objętość dystrybucji wynoszącą 9560 ± 3030 l, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych. Bosutynib był w wysokim stopniu wiązany przez białka ludzkiego osocza in vitro (94%) oraz ex vivo u zdrowych osobników (96%), a wiązanie nie zależało od stężenia. Bosutynib (związek macierzysty) u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Głównym izozymem P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Po podaniu doustnie jednej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku średni okres półtrwania wynosił około 34 h, zaś średni klirens (Cl/F) wynosił 197 ± 57 l/h. W badaniu bilansu masy, w którym podawano doustnie bosutynib, stwierdzano wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni; główną drogą wydalania była eliminacja z kałem (91,3% dawki), zaś 3,29% dawki stwierdzono w moczu. W ciągu 96 h stwierdzono eliminację 75% dawki.

Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową (CML) z chromosomem Philadelphia (CML Ph+) w fazie przewlekłej (CP). Leczenie dorosłych pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), fazie akceleracji (AP) i fazie przełomu blastycznego (BP), którzy byli wcześniej leczeni jednym lub wieloma inhibitorami kinazy tyrozynowej i w przypadku których imatynib, nilotynib i dasatynib nie są właściwymi lekami.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niewydolność wątroby.

Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania bosutynibu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Bosutynib nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. W przypadku stosowania bosutynibu w okresie ciąży lub zajścia pacjentki w ciążę w trakcie leczenia bosutynibem, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy bosutynib i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badanie z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie bosutynibu [¹⁴C] u samic szczurów wykazało przenikanie radioaktywności pochodzącej od bosutynibu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia bosutynibem należy przerwać karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji i unikać zajścia w ciążę w trakcie przyjmowania bosutynibu. Dodatkowo, należy poinstruować pacjentki, że wymioty i biegunka mogą zmniejszać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych poprzez uniemożliwienie całkowitego wchłonięcia. Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że bosutynib może potencjalnie zaburzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi. Mężczyznom leczonym bosutynibem zaleca się konserwację nasienia przed leczeniem ze względu na ryzyko zmniejszenia płodności w wyniku leczenia bosutynibem.

Doustnie. Dorośli. Leczenie powinien rozpocząć lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP. Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. W badaniach klinicznych leczenie bosutynibem kontynuowano do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia u pacjenta. Dostosowanie dawki. W badaniu klinicznym I/II fazy z udziałem pacjentów z CML, którzy wykazywali oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję, zwiększenie dawki z 500 mg do 600 mg raz na dobę było dozwolone u pacjentów, u których do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) i u których nie wystąpiły zdarzenia niepożądane 3. lub wyższego stopnia o możliwym związku ze stosowaniem badanego leku. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg do maksymalnie 600 mg raz na dobę było dozwolone u pacjentów, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤10 %, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie wszystkich objawów toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia. Dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać. Dostosowanie dawki w przypadku niehematologicznych działań niepożądanych. W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie preparatu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej raz na dobę przed jej zmniejszeniem. U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg/dobę; jednak skuteczności nie ustalono. W przypadku ponadpięciokrotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (>5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego preparatu od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny >2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej <2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem. W przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3. - 4. należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤1. można wznowić stosowanie tego preparatu od dawki 400 mg raz na dobę. W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości należy wstrzymać podawanie bosutynibu do czasu przywrócenia ANC do wartości ≥1,0 x 10⁹/l i płytek krwi ≥50 x 10⁹/l. Jeśli powrót do wymaganej wartości nastąpi w ciągu 2 tyg., wznowić leczenie bosutynibem w takiej samej dawce. Jeśli mała liczba krwinek utrzymuje się przez ponad 2 tyg., wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o 100 mg. W przypadku nawrotu cytopenii, po powrocie parametrów do prawidłowych wartości wznowić leczenie od dawki zmniejszonej o dodatkowe 100 mg. Nie przeprowadzono oceny dawek mniejszych niż 300 mg na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów z niewydolnością wątroby. Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC). U pacjentów z nowo rozpoznaną CML Ph+ w fazie CP i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr od 30 do 50 ml/min) zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę. Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę podawanej z posiłkiem u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek może być rozważane, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. U pacjentów z CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją i umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek zalecana dawka bosutynibu wynosi 400 mg na dobę, dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek wynosi 300 mg na dobę. Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) oraz pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i/lub biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych (zachować ostrożność). Sposób podania. Doustnie, raz na dobę podczas posiłków. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 h, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia.

Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT, AspAT). U pacjentów otrzymujących bosutynib należy przeprowadzić testy czynnościowe wątroby przed rozpoczęciem leczenia, raz w miesiącu w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia i zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu (biorąc pod uwagę zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego) i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Zwiększona aktywność aminotransferaz, zwłaszcza w przypadku równoczesnego zwiększenia stężenia bilirubiny, może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby; takich pacjentów należy poddać odpowiedniemu leczeniu. Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów, dlatego w przypadku pacjentów z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit, lek należy stosować ostrożnie i wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. U pacjentów, u których wystąpi biegunka i wymioty, należy zastosować standardowe leczenie. Dodatkowo, w przypadku tych zdarzeń można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. Lek przeciwwymiotny, domperidon, może powodować wydłużenie odstępu QTc i wywoływać arytmie typu torsades de pointes, dlatego należy unikać skojarzonego podawania z domperidonem. Można go użyć wyłącznie w sytuacji, gdy inne leki są nieskuteczne, a pacjenci powinni być monitorowani w celu wykrycia wydłużenia QTc. Leczenie bosutynibem jest związane z ryzykiem mielosupresji definiowanej jako niedokrwistość, neutropenia i małopłytkowość. Należy co tydzień wykonywać pełną morfologię krwi w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, a następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Mielosupresję należy (można) leczyć przez tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu, zmniejszenie dawki i (lub) przerwanie leczenia bosutynibem. Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie, w tym wysiękiem osierdziowym, wysiękiem opłucnowym i obrzękiem płuc. Pacjenci powinni być monitorowani i objęci standardowym leczeniem. Dodatkowo, w przypadku tych zdarzeń można tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu, zmniejszyć dawkę i (lub) przerwać leczenie bosutynibem. U pacjentów, którzy przebyli zapalenie trzustki, należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy przerwać podawanie bosutynibu i rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki. W automatycznym odczycie EKG stwierdzono wydłużenie QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu. Należy zachować ostrożność podczas podawania bosutynibu pacjentom, u których występowało wydłużenie QTc lub tym, którzy są do tego predysponowani, pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca, dusznicą bolesną niestabilną lub istotną klinicznie bradykardią, oraz pacjentom przyjmującym produkty lecznicze mogące wydłużać QTc (np. przeciwarytmiczne produkty lecznicze i inne substancje mogące wydłużać QTc). Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilić to działanie. Zalecane jest monitorowanie wpływu na odstęp QTc i wykonywanie wyjściowego EKG przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem, oraz w przypadkach wskazanych klinicznie. Przed podaniem bosutynibu, należy wyrównać hipokaliemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu w trakcie terapii. W badaniu obejmującym pacjentów z zaburzeniem czynności nerek ekspozycja na bosutynib wzrastała u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek; zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów. W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u Azjatów występował mniejszy klirens, co skutkowało większą ekspozycją. W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować w kierunku działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki. Lek należy całkowicie odstawić u pacjentów, u których w czasie leczenia wystąpiła ciężka reakcja skórna. Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii bosutynibem skorygować istotne klinicznie odwodnienie i wyleczyć duże stężenie kwasu moczowego. U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta. U pacjentów należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV. Nosiciele wirusa HBV, którzy wymagają leczenia bosutynibem, powinni być poddawani ścisłej obserwacji pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu. W trakcie leczenia należy unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować je ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem. Pacjenci powinni stosować takie środki, jak odzież ochronna i filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności bosutynibu u pacjentów w wieku <18 lat. Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na każdą tabletkę o mocy 100 mg lub 500 mg; tabletki są zasadniczo „wolne od sodu”.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

W przypadku wystąpienia któregokolwiek z wymienionych poniżej ciężkich działań niepożądanych
należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem (patrz także punkt 2 „Informacje ważne przed
przyjęciem leku Bosulif”):

Zaburzenia krwi. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: krwawienie, gorączka lub łatwe siniaczenie (może to oznaczać chorobę
krwi lub układu limfatycznego).

Zaburzenia wątroby. Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu któregokolwiek
z następujących objawów: swędzenie, zażółcenie białkówek oczu lub skóry, ciemna barwa moczu, ból
lub uczucie dyskomfortu w prawej górnej części brzucha albo gorączka.

Zaburzenia żołądka i (lub) jelit. Należy powiedzieć lekarzowi o wystąpieniu bólu żołądka, zgagi,
biegunki, zaparcia, nudności i wymiotów.

Problemy z sercem. Należy powiedzieć lekarzowi o zaburzeniach serca, takich jak nieprawidłowe
sygnały elektryczne nazywane „wydłużeniem odstępu QT”, o omdleniu (utracie świadomości) oraz
o nieregularnym biciu serca w trakcie przyjmowania leku Bosulif.

Reaktywacja zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B. Nawrót (reaktywacja) zakażenia
wirusem zapalenia wątroby typu B (zakażenia wątroby) u pacjentów, którzy przebyli tę chorobę w
przeszłości.

Ciężkie reakcje skórne. Należy bezzwłocznie powiedzieć lekarzowi, jeśli wystąpi którykolwiek z
następujących objawów: bolesna, czerwona lub purpurowa rozprzestrzeniająca się wysypka, pęcherze
i (lub) inne zmiany, które zaczynają powstawać na błonie śluzowej (np. w obrębie jamy ustnej i warg).

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Bosulif mogą obejmować:

Bardzo częste działania niepożądane (mogą wystąpić u więcej niż 1 osoby na 10):
- zmniejszenie liczby płytek krwi, czerwonych krwinek i (lub) neutrofilów (rodzaj krwinek
  białych)
- biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności
- gorączka, obrzęk rąk, stóp lub twarzy, zmęczenie, osłabienie
- zakażenie układu oddechowego
- zapalenie nosa i gardła
- zmiany wyników badań krwi mających na celu stwierdzenie, czy lek Bosulif wpływa na
  wątrobę i (lub) trzustkę, nerki
- zmniejszenie apetytu
- ból stawów, ból pleców
- ból głowy
- wysypka skórna, która może być swędząca i (lub) uogólniona
- kaszel
- skrócenie oddechu
- uczucie braku równowagi (zawroty głowy)
- obecność płynu w płucach (wysięk opłucnowy)
- świąd.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 osoby na 10):
- mała liczba krwinek białych (leukopenia)
- nieżyt żołądka (zapalenie żołądka), krwawienie z żołądka lub jelit
- ból w klatce piersiowej, ból
- toksyczne uszkodzenie wątroby, nieprawidłowa czynność wątroby, w tym zaburzenie czynności
  wątroby
- zakażenie (zapalenie) płuc, grypa, zapalenie oskrzeli
- zaburzenia rytmu serca predysponujące do omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca
- zwiększenie ciśnienia krwi
- duże stężenie potasu we krwi, małe stężenie fosforu we krwi, nadmierna utrata płynów
  ustrojowych (odwodnienie)
- ból mięśni
- zmiana poczucia (zaburzenie) smaku
- ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek
- obecność płynu wokół serca (płyn w osierdziu)
- szum w uszach
- pokrzywka, trądzik
- reakcja nadwrażliwości na światło (wrażliwość na promienie UV ze słońca i innych źródeł
  światła)
- reakcja alergiczna
- nieprawidłowo wysokie ciśnienie krwi w tętnicach płucnych (nadciśnienie płucne)
- ostre zapalenie trzustki
- niewydolność oddechowa.

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić rzadziej niż u 1 osoby na 100):
- gorączka związana z małą liczbą krwinek białych (gorączka neutropeniczna)
- uszkodzenie wątroby
- reakcja alergiczna zagrażająca życiu (wstrząs anafilaktyczny)
- nieprawidłowe nagromadzenie płynu w płucach (ostry obrzęk płuc)
- wykwity skórne
- zapalenie workowatej powłoki serca (zapalenie osierdzia)
- znaczne zmniejszenie liczby granulocytów (rodzaj krwinek białych)
- ciężkie zaburzenia skóry (rumień wielopostaciowy)
- nudności, duszność, nieregularne bicie serca, skurcze mięśni, drgawki, zmętnienie moczu i
  zmęczenie związane z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (wysoki poziom
  potasu, kwasu moczowego i fosforu oraz niski poziom wapnia we krwi), które mogą prowadzić
  do zaburzeń czynności nerek i ostrej niewydolności nerek - zespół rozpadu guza.

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych):
- ciężkie zaburzenia skóry (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) wskutek
  reakcji alergicznej, łuszcząca się wysypka
- śródmiąższowa choroba płuc (zaburzenia powodujące bliznowacenie w płucach): objawy
  obejmują kaszel, trudności z oddychaniem, bolesne oddychanie.

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A (w tym m.in. itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem, mibefradylem, indynawirem, lopinawirem/rytonawirem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, boceprewirem, telaprewirem, produktami zawierającymi grejpfruty, w tym sok grejpfrutowy) lub inhibitorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. flukonazolem, cyprofloksacyną, erytromycyną, diltiazemem, werapamilem, amprenawirem, atazanawirem, darunawirem/rytonawirem, fosamprenawirem, aprepitantem, kryzotynibem, imatynibem), ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym enzym CYP3A, jeśli jest to możliwe. Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki. Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A (w tym m.in. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (w tym m.in. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną), ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu. W przypadku równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Należy rozważyć stosowanie krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej, i w miarę możliwości, należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające - wieczorem). Bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol, lub inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna. Należy unikać spożywania produktów zawierających grejpfruty, w tym soku grejpfrutowego oraz innych pokarmów hamujących CYP3A.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl