Braftovi 75 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 50 mg lub 75 mg enkorafenibu.

Lek przeciwnowotworowy, inhibitory kinaz białkowych. Enkorafenib jest silnym i wysoce selektywnym, drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy RAF konkurującym z ATP. Obliczono, że połowa maksymalnego stężenia hamującego (IC50) enkorafenibu przeciwko enzymom BRAF V600E, BRAF i CRAF wynosi - odpowiednio - 0,35, 0,47 i 0,30 nM. Okresu półtrwania dysocjacji enkorafenibu wynosił >30 h i zapewnia wydłużone zahamowanie aktywności pERK. Enkorafenib powoduje supresję szlaku RAF/MEK/ERK w komórkach nowotworowych z ekspresją kilku zmutowanych form kinazy BRAF (V600E, D i K). W szczególności enkorafenib hamuje rozwój komórek czerniaka z obecnością mutacji BRAF V600E, D and K oraz rozwój komórek raka jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w warunkach in vitro i in vivo. Encorafenib nie hamuje szlaku sygnałowego RAF/MEK/ERK w komórkach z ekspresją BRAF typu dzikiego. W skojarzeniu z binimetynibem: enkorafenib i binimetynib (inhibitor MEK) hamują szlak MAPK, w efekcie zapewniając silniejsze działanie przeciwnowotworowe w porównaniu ze stosowaniem każdego z tych leków w monoterapii. W skojarzeniu z cetuksymabem: jeden z głównych mechanizmów oporności CRC z obecnością mutacji w genie BRAF na inhibitory RAF został zidentyfikowany jako ponowna aktywacja EGFR z pominięciem przekazywania sygnału 23 przez BRAF; skojarzenie inhibitora BRAF, np. enkorafenibu z lekami ukierunkowanymi na EGFR wykazały np., że cetuksymab poprawia skuteczność przeciwnowotworową w modelach nieklinicznych. Po wielokrotnym podaniu jednej dawki na dobę, stan stacjonarny osiągnięto w ciągu 15 dni. Wskaźnik kumulacji wynoszący ok. 0,5 jest prawdopodobnie spowodowany autoindukcją CYP3A4. Współczynnik zmienności międzyosobniczej AUC wynosi 12,3-68,9%. Po podaniu doustnym enkorafenib jest szybko wchłaniany, przy medianie T_max 1,5-2 h. Po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki enkorafenibu co najmniej 86% dawki zostało wchłonięte. Podanie pojedynczej dawki enkorafenibu wynoszącej 100 mg wraz z wysokokalorycznym posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu spowodowało zmniejszenie C_max o 36%, podczas gdy AUC pozostało bez zmian. W obecności leku zmieniającego pH w żołądku (rabeprazolu) ekspozycja na enkorafenib pozostała niezmieniona. Enkorafenib wiąże się z białkami osocza ludzkiego w umiarkowanym stopniu (86,1%) w warunkach in vitro. Metabolizm jest głównym szlakiem usuwania enkorafenibu (ok. 88% odzyskanej radioaktywności). Wiodącą reakcją biotransformacji enkorafenibu była N-dealkilacja. Inne główne szlaki metaboliczne obejmowały hydroksylację, hydrolizę karbaminianu, pośrednią glukuronidację i tworzenie koniugatów z glukozą. Lek wydalany jest w równym stopniu z kałem jak i z moczem (średnia 47,2%); 1,8% - z moczem w postaci niezmienionej. Mediana końcowego T_0,5 enkorafenibu wynosi 6,32 h (3,74-8,09 h).

Czerniak. Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600. Rak jelita grubego (CRC). Enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E, u których wcześniej stosowano leczenie systemowe. Niedrobnokomórkowy rak płuc (NDRP). Enkorafenib w skojarzeniu z binimetynibem jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuc z obecnością mutacji BRAF V600E.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nie zaleca się stosowania enkorafenibu w okresie ciąży, jak również u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. W przypadku stosowania enkorafenibu w okresie ciąży lub w razie zajścia pacjentki w ciążę w trakcie przyjmowania leku, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety zdolne do posiadania potomstwa muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Enkorafenib może zmniejszać skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Z tego względu zaleca się, aby kobiety stosujące hormonalne metody antykoncepcji stosowały dodatkową lub inną metodę zapobiegania ciąży, taką jak metoda mechaniczna (np. prezerwatywa) w trakcie leczenia enkorafenibem i co najmniej przez 1 mies. po przyjęciu ostatniej dawki. Nie wiadomo, czy enkorafenib lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego piersią noworodka/niemowlęcia. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zrezygnować z leczenia enkorafenibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że stosowanie enkorafenibu może mieć wpływ na płodność u mężczyzn zdolnych do posiadania potomstwa. Ze względu na to, że nie jest znane znaczenie kliniczne tej obserwacji, należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku zaburzenia spermatogenezy.

Doustnie. Leczenie enkorafenibem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Leczenie należy kontynuować do momentu, gdy pacjent przestanie odnosić korzyści lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Badanie na obecność mutacji w genie BRAF. Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem należy u pacjenta potwierdzić obecność mutacji BRAF V600E, stosując test z oznakowaniem CE, będący wyrobem medycznym do diagnostyki in vitro (IVD) o odpowiednim przeznaczeniu. Jeśli wyrób medyczny IVD z oznakowaniem CE nie jest dostępny, można zastosować alternatywny zwalidowany test. Skuteczność i bezpieczeństwo enkorafenibu potwierdzono jedynie u pacjentów z czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600E i V600K w guzie, z rakiem jelita grubego z obecnością mutacji BRAF V600E w guzie lub z NDRP z obecnością mutacji BRAF V600E. Enkorafenibu nie należy stosować u pacjentów ze złośliwym czerniakiem skóry z genem BRAF typu dzikiego, z rakiem jelita grubego z genem BRAF typu dzikiego ani z NDRP z genem BRAF typu dzikiego. Dawkowanie. Czerniak i NDRP. Zalecana dawka wynosi 450 mg (6 kapsułek 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z binimetynibem. Rak jelita grubego. Zalecana dawka enkorafenibu wynosi 300 mg (4 kapsułki 75 mg) raz na dobę, gdy enkorafenib jest stosowany w skojarzeniu z cetuksymabem. Modyfikacja dawki. Czerniak i NDRP. Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub całkowitego odstawienia enkorafenibu. Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawek binimetynibu można znaleźć w ChPL tego leku. Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem w leczeniu czerniaka lub NDRP: dawka początkowa - 6 kaps. 75 mg (450 mg) raz na dobę; 1. redukcja dawki - 4 kaps. 75 mg (300 mg) raz na dobę; 2. redukcja dawki - 3 kaps. 75 mg (225 mg) raz na dobę; kolejna modyfikacja - wskazanie czerniak - istnieją ograniczone dane dotyczące zmniejszenia dawki do 100 mg (2 kaps. 50 mg) raz na dobę, enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg raz na dobę; kolejna modyfikacja - wskazanie NDRP -  enkorafenib należy całkowicie odstawić, jeśli pacjent nie toleruje dawki 225 mg (3 kaps. 75 mg) raz na dobę. Nie zaleca się podawania enkorafenibu w dawce 450 mg raz na dobę w monoterapii. W przypadku tymczasowego przerwania podawania binimetynibu należy zmniejszyć dawkę enkorafenibu do 300 mg raz na dobę na okres wstrzymania dawkowania binimetynibu, gdyż enkorafenib nie jest dobrze tolerowany w dawce 450 mg w monoterapii. Jeżeli binimetynib zostanie całkowicie odstawiony, leczenie enkorafenibem należy przerwać. Jeżeli podawanie enkorafenibu zostanie tymczasowo przerwane, należy przerwać podawanie binimetynibu. W przypadku zakończenia leczenia enkorafenibem należy również odstawić binimetynib. W przypadku wystąpienia związanych z leczeniem toksyczności podczas stosowania enkorafenibu i binimetynibu, należy zmniejszyć dawkę, przerwać lub zakończyć podawanie. Modyfikacja dawki binimetynibu (działania niepożądane związane głównie z binimetynibem) konieczna jest jedynie w następujących przypadkach: odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED), zakrzep żyły siatkówki (RVO), śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc, zaburzenie czynności serca, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) i rabdomioliza, a także żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE). W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych działań toksycznych należy zapoznać się z ChPL binimetynibu, w której znajdują się instrukcje dotyczące modyfikacji dawki binimetynibu. Rak jelita grubego. Postępowanie lecznicze w przypadku wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, tymczasowego przerwania stosowania lub zakończenia leczenia. Informacje na temat dawkowania i zalecanych modyfikacji dawki cetuksymabu w ChPL cetuksymabu. Zalecane modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z cetuksymabem w leczeniu jelita grubego: dawka początkowa - 4 kaps. 75 mg (300 mg); 1. redukcja dawki - 3 kaps. 75 mg (225 mg) raz na dobę; 2. redukcja dawki - 2 kaps. 75 mg (150 mg) raz na dobę. Jeśli enkorafenib zostanie odstawiony na stałe, cetuksymab należy odstawić. Jeśli cetuksymab zostanie odstawiony na stałe, enkorafenib należy odstawić. Modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku wybranych działań niepożądanych. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych skóry nie ma konieczności modyfikacji dawki enkorafenibu. W przypadku nowych pierwotnych ognisk nowotworów złośliwych z obecnością mutacji RAS poza lokalizacją na skórze należy rozważyć odstawienie enkorafenibu na stałe. Reakcje skórne. Stopień 2 - należy kontynuować leczenie enkorafenibem; w przypadku nasilenia wysypki lub braku poprawy po 2 tyg. leczenia należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Stopień 3 - należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce, jeśli działanie niepożądane wystąpiło po raz pierwszy lub w zmniejszonej dawce, jeśli działanie niepożądane 3. stopnia wystąpiło po raz kolejny. Stopień 4 - należy całkowicie odstawić enkorafenib. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (PPES). Stopień 2 - należy kontynuować stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo; w przypadku braku poprawy po 2 tyg. pomimo włączenia terapii wspomagającej leczenie, należy wstrzymać podawanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., a następnie należy wznowić leczenie w takiej samej lub mniejszej dawce. Stopień 3 - należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu i należy włączyć środki wspomagające leczenie, np. leki działające miejscowo, oraz należy przeprowadzać cotygodniową ocenę stanu pacjenta; należy wznowić stosowanie enkorafenibu w takiej samej lub mniejszej dawce, gdy wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1. Zapalenie błony naczyniowej oka, w tym zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. Stopień 1-3 - w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka 1. lub 2. stopnia, które nie reaguje na określoną (np. miejscową) terapię okulistyczną lub zapalenia błony naczyniowej oka 3. stopnia, należy wstrzymać leczenie enkorafenibem i należy powtórzyć badanie okulistyczne po 2 tyg.; jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka 1. stopnia ulegnie poprawie do stopnia 0, należy wznowić leczenie w takiej samej dawce; jeżeli zapalenie błony naczyniowej oka stopnia 2. lub 3. ulegnie poprawie do stopnia 0 lub 1., należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; w przypadku braku poprawy w ciągu 6 tyg. należy powtórzyć kontrolne badanie okulistyczne i należy całkowicie odstawić enkorafenib. Stopień 4 - należy całkowicie odstawić enkorafenib oraz należy wykonać kontrolne badania okulistyczne. Wydłużenie odstępu QTc. QTcF >500 ms i zmiana ≤60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem - należy wstrzymać stosowanie enkorafenibu; należy wznowić przyjmowanie enkorafenibu w mniejszej dawce, gdy QTcF ≤500 ms; należy zakończyć stosowanie enkorafenibu, jeżeli działanie niepożądane wystąpi więcej niż jeden raz. QTcF >500 ms i wzrost o >60 ms w stosunku do wartości przed leczeniem - należy całkowicie odstawić enkorafenib. Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych badań wątroby. Stopień 2 (aktywność AspAT lub AlAT >3x – ≤5x przekraczający GGN) - należy kontynuować leczenie enkorafenibem; w przypadku braku poprawy po 4 tyg. należy przerwać stosowanie enkorafenibu dopóki nie wystąpi poprawa do stopnia 0 lub 1., bądź do poziomu przed leczeniem/początkowego, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2x GGN) - należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 GGN) - należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego, należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib; bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib. Nawracające działanie niepożądane stopnia 3. (AspAT lub AlAT >5x GGN i stężenie bilirubiny we krwi >2x GGN) - należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu. Nawracające działanie niepożądane stopnia 4. (AspAT lub AlAT >20 GGN) - należy całkowicie odstawić enkorafenib. Modyfikacje dawki enkorafenibu stosowanego w skojarzeniu z binimetynibem lub w skojarzeniu z cetuksymabem w przypadku innych działań niepożądanych. Nawracające lub nietolerowane działania niepożądane stopnia 2. lub pierwsze wystąpienie działania niepożądanego stopnia 3. - należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib. Pierwsze wystąpienie dowolnego działania niepożądanego stopnia 4. - należy wstrzymać leczenie enkorafenibem na okres do 4 tyg.; w przypadku poprawy do stopnia 0 lub 1. bądź do poziomu początkowego należy wznowić leczenie w zmniejszonej dawce; w przypadku braku poprawy należy całkowicie odstawić enkorafenib; bądź należy całkowicie odstawić enkorafenib. Nawracające działania niepożądane stopnia 3. - należy rozważyć całkowite odstawienie enkorafenibu i binimetynibu. Nawracające działania niepożądane stopnia 4. - należy całkowicie odstawić enkorafenib. Pominięte dawki. W przypadku pominięcia dawki enkorafenibu pacjent powinien przyjąć pominiętą dawkę tylko wtedy, gdy do przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki pozostało ponad 12 h. W przypadku wystąpienia wymiotów po podaniu enkorafenibu, pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz zażyć następną zaplanowaną dawkę. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona. Należy zachować ostrożność stosując enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha). Brak zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) lub ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie są dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania enkorafenibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego względu nie można ustalić ewentualnej konieczności dostosowania dawki. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży. Sposób podania. Kapsułki należy połykać w całości popijając je wodą. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków. Enkorafenibu nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym.

Enkorafenib należy stosować w skojarzeniu z binimetynibem (do leczenia pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem skóry z obecnością mutacji BRAF V600), lub w skojarzeniu z cetuksymabem (do leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego obecnością mutacji BRAF V600E). Więcej informacji na temat ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących leczenia binimetynibem lub cetuksymabem można znaleźć w ChPL binimetynibu lub cetuksymabu. Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów, u których wystąpiła progresja raka podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF stosowanym w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF V600. Dane te wskazują, że skuteczność leczenia skojarzonego może być mniejsza u tych pacjentów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności leczenia skojarzonego enkorafenibem i binimetynibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z NDRP z mutacją BRAF V600E, u których choroba dała przerzuty do mózgu. Niewydolność lewej komory serca (LVD). Podczas stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano przypadki LVD zdefiniowanej jako dający objawy lub bezobjawowy spadek frakcji wyrzutowej. Zaleca się wykonanie oceny frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) za pomocą badania echokardiograficznego lub scyntygrafii bramkowanej serca (MUGA) przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem i binimetynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 mies. lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi LVD, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi dawkowania binimetynibu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem u pacjentów z początkową LVEF poniżej 50% lub poniżej przyjętej dolnej granicy normy. Z tego względu u tych pacjentów binimetynib powinien być stosowany ostrożnie, a w przypadku wystąpienia objawowej dysfunkcji lewej komory, LVEF stopnia 3-4. spadku lub bezwzględnego spadku w odniesieniu do początkowej wartości LVEF o ≥10%, należy odstawić binimetynib i enkorafenib oraz oceniać LVEF co 2 tyg. do powrotu do normy. Krwotok. Podczas stosowania enkorafenibu mogą występować krwotoki, w tym ciężkie zdarzenia krwotoczne. Ryzyko krwotoku może być zwiększone podczas jednoczesnego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia zdarzenia krwotocznego stopnia ≥3. jest przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia i leczenie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. Enkorafenib może powodować toksyczne działanie na narząd wzroku, w tym zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie tęczówki oraz zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego. U pacjentów leczonych enkorafenibem w skojarzeniu z binimetynibem zgłaszano również przypadki RPED. Stan pacjentów należy oceniać podczas każdej wizyty pod kątem nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia. W przypadku stwierdzenia nowych objawów lub nasilających się zaburzeń widzenia, w tym ubytków w centralnej części pola widzenia, niewyraźnego widzenia lub utraty wzroku, zaleca się natychmiastowe wykonanie badania okulistycznego. W przypadku wystąpienia w trakcie leczenia zapalenia błony naczyniowej oka, w tym zapalenia tęczówki i ciała rzęskowego oraz zapalenia tęczówki. Jeśli w trakcie leczenia u pacjenta wystąpi RPED lub RVO, wytyczne dotyczące dalszego postępowania można znaleźć w ChPL binimetynibu. Ze względu na potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie leczenia zaleca się wyrównanie nieprawidłowego stężenia elektrolitów w surowicy, w tym magnezu i potasu, oraz skontrolowanie stanu pacjenta pod kątem czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT (np. zastoinowa niewydolność serca, bradyarytmie). Zaleca się wykonanie badania EKG przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co ok. 3 mies. lub częściej w przypadku wskazań klinicznych, podczas stosowania leczenia. Właściwym postępowaniem w przypadku wystąpienia wydłużenia odstępu QTc jest zmniejszenie dawki, przerwanie lub ostateczne zakończenie leczenia przy jednoczesnym wyrównaniu nieprawidłowego stężenia elektrolitów i kontroli pod kątem czynników ryzyka. Nowe pierwotne nowotwory złośliwe. Przypadki nowych pierwotnych nowotworów złośliwych - skórnych i o lokalizacji innej niż skóra - obserwowano u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF i mogą one wystąpić podczas stosowania enkorafenibu. U pacjentów leczonych inhibitorami BRAF, w tym enkorafenibem, obserwowano rozwój nowotworów złośliwych skóry, takich jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC), w tym rogowiak kolczystokomórkowy; odnotowano również przypadki nowego pierwotnego ogniska czerniaka. Przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem zaleca się wykonanie badań dermatologicznych, które następnie należy powtarzać co 2 mies. w trakcie terapii i do 6 mies. po zakończeniu leczenia. Postępowanie terapeutyczne w przypadku podejrzanych zmian skórnych obejmuje wycięcie zmiany i poddanie wycinka ocenie dermatopatologicznej. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego poinformowania lekarza o rozwoju nowych zmian skórnych. Należy kontynuować stosowanie enkorafenibu bez żadnej modyfikacji dawki. Ze względu na mechanizm działania, enkorafenib może przyczynić się do rozwoju nowotworu złośliwego związanego z aktywacją RAS poprzez mutację lub inne mechanizmy. U pacjentów otrzymujących enkorafenib należy wykonać badanie głowy i szyi, obrazowanie klatki piersiowej/jamy brzusznej metodą TK, badanie odbytu i miednicy (w przypadku kobiet) i pełną morfologię krwi przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy rozważyć całkowite zakończenie leczenia enkorafenibem u pacjentów, u których rozwinął się złośliwy nowotwór o lokalizacji innej niż skóra z obecnością mutacji RAS. Należy starannie rozważyć korzyści i zagrożenia wynikające z leczenia przed podaniem enkorafenibu pacjentom, u których w przeszłości lub obecnie rozpoznano raka związanego z mutacją RAS. Zespół rozpadu guza (TLS). Wystąpienie zespołu rozpadu guza, który może być śmiertelny, związane było ze stosowaniem enkorafenibu w skojarzeniu z binimetynibem. Do czynników ryzyka TLS należą: duża masa guza, obecna wcześniej przewlekła niewydolność nerek, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu. Pacjentów z wymienionymi czynnikami należy ściśle monitorować i niezwłocznie poddać leczeniu zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, a także należy rozważyć profilaktyczne nawodnienie. Nieprawidłowe wyniki badań wątroby. Należy skontrolować wyniki badań laboratoryjnych wątroby przed rozpoczęciem leczenia enkorafenibem co najmniej raz w miesiącu przez pierwsze 6 mies. leczenia, a następnie w przypadku wskazań klinicznych. W przypadku nieprawidłowych wyników laboratoryjnych badań wątroby należy przerwać leczenie, zmniejszyć dawkę lub całkowicie odstawić leczenie. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do ciężkiego, ekspozycja na enkorafenib może być zwiększona w całym zakresie zmienności międzyosobniczej. Wobec braku danych klinicznych nie zaleca się stosowania enkorafenibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby enkorafenib w dawce 300 mg raz na dobę należy podawać z zachowaniem ostrożności. Zaleca się uważniejsze monitorowanie działań toksycznych enkorafenibu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, co obejmuje badanie lekarskie i wykonywanie badań czynnościowych wątroby wraz z oceną EKG oraz inne badania zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaburzenia czynności nerek. Nie są dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Enkorafenib należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Podczas stosowania enkorafenibu w monoterapii lub w skojarzeniu z binimetynibem lub cetuksymabem zgłaszano częste przypadki zwiększonego stężenia kreatyniny. Obserwowane przypadki niewydolności nerek, w tym ostrego uszkodzenia nerek i zaburzenia czynności nerek, przebiegały zazwyczaj z wymiotami i odwodnieniem. Innymi przyczyniającymi się czynnikami były cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Stężenie kreatyniny we krwi należy monitorować stosownie do wskazań klinicznych i przy zwiększeniu stężenia kreatyniny należy zmodyfikować dawkę lub przerwać leczenie. W okresie leczenia pacjenci powinni zadbać o dostateczną podaż płynów. Interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A w trakcie leczenia enkorafenibem. Jeżeli jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP3A jest konieczne, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując umiarkowany inhibitor CYP3A jednocześnie z enkorafenibem.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane

Lek Braftovi może powodować ciężkie działania niepożądane. Należy natychmiast poinformować
lekarza w przypadku wystąpienia po raz pierwszy lub nasilenia się któregokolwiek z poniższych
ciężkich działań niepożądanych (patrz również punkt 2):

Problemy dotyczące serca: lek Braftovi przyjmowany w skojarzeniu z binimetynibem może wpływać
na pracę serca (zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory); do objawów należą:
- zawroty głowy, zmęczenie lub uczucie oszołomienia
- duszność
- uczucie silnego, przyspieszonego lub nieregularnego bicia serca
- obrzęk nóg.

Problemy dotyczące oczu: lek Braftovi przyjmowany w skojarzeniu z binimetynibem może
powodować ciężkie problemy dotyczące oczu, takie jak wyciek płynu pod siatkówkę oka, prowadzący
do odklejenia różnych warstw w oku (odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki). Należy
niezwłocznie zadzwonić do lekarza w przypadku wystąpienia wymienionych poniżej objawów
zaburzeń oka:
- niewyraźne widzenie, utrata wzroku lub inne zaburzenia widzenia (takie jak barwne plamy w polu
  widzenia)
- efekt „halo” (widzenie zamazanych konturów przedmiotów)
- ból, obrzęk lub zaczerwienienie oka.

Problemy związane z krwawieniem: lek Braftovi może powodować ciężkie zaburzenia krwotoczne.
Należy niezwłocznie powiedzieć o tym lekarzowi w razie wystąpienia nietypowych objawów
krwawienia, takich jak:
- bóle głowy, zawroty głowy lub osłabienie
- krew lub zakrzepy krwi w odkrztuszanej plwocinie
- wymioty krwiste lub fusowate (zawierające ciemne cząstki przypominające fusy od kawy)
- czerwone lub czarne stolce przypominające wyglądem smołę
- obecność krwi w moczu
- ból brzucha (żołądka)
- nietypowe krwawienie z pochwy.

Problemy dotyczące mięśni: lek Braftovi przyjmowany w skojarzeniu z binimetynibem może
powodować rozpad mięśni (rabdomiolizę), który może prowadzić do uszkodzenia nerek i zgonu; do
objawów należą:
- bóle, kurcze, sztywność lub skurcze mięśni
- ciemny kolor moczu.

Inne nowotwory skóry: Leczenie lekiem Braftovi może prowadzić do rozwoju rodzajów raka skóry,
takich jak rak płaskonabłonkowy skóry. Zazwyczaj zmiany skórne (patrz również punkt 2) są
ograniczone do niewielkiego obszaru i mogą być usuwane chirurgicznie, a leczenie lekiem Braftovi
może być kontynuowane bez przerywania. Niektóre osoby przyjmujące lek Braftovi mogą również
zauważyć nowe ogniska czerniaka. Te zmiany skórne są zazwyczaj usuwane chirurgicznie, a leczenie
lekiem Braftovi może być kontynuowane.

Zespół rozpadu guza: lek Braftovi może spowodować szybki rozpad komórek nowotworowych, co
u niektórych pacjentów może prowadzić do zgonu. Objawami zespołu mogą być: nudności, skrócenie
oddechu, nieregularna czynność serca, kurcze mięśni, napady drgawek, zmętnienie moczu,
zmniejszone wydalanie moczu i zmęczenie.

Inne działania niepożądane
Oprócz wymienionych powyżej ciężkich działań niepożądanych, u osób przyjmujących lek Braftovi
mogą wystąpić również inne działania niepożądane.

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Braftovi w połączeniu z binimetynibem
w leczeniu czerniaka lub NDRP

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- zmniejszona liczba krwinek czerwonych (niedokrwistość)
- uszkodzenie nerwów, które może powodować ból, utratę czucia i (lub) mrowienie w rękach
  i nogach
- ból głowy
- zawroty głowy
- krwawienie w różnych miejscach organizmu
- wysokie ciśnienie krwi
- problemy ze wzrokiem (zaburzenia widzenia)
- bóle brzucha
- biegunka
- wymioty
- mdłości (nudności)
- zaparcia
- swędzenie
- suchość skóry
- wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
- różne rodzaje wysypki skórnej
- zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry
- bóle stawów (artralgia)
- zaburzenia dotyczące mięśni
- bóle pleców
- bóle kończyn
- gorączka
- obrzęki dłoni lub stóp (obrzęki obwodowe), obrzęki miejscowe
- zmęczenie
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby
- nieprawidłowe wyniki oznaczenia aktywności kinazy kreatynowej we krwi (enzym występujący we
  krwi, który może wskazywać na zapalenie lub uszkodzenie mięśni).

Częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- niektóre rodzaje nowotworów skóry, takie jak brodawczak skóry
- reakcja alergiczna, która może obejmować obrzęk twarzy i trudności z oddychaniem
- zmiany w odczuwaniu smaków
- stan zapalny oczu (zapalenie błony naczyniowej oka)
- zakrzepy krwi
- zapalenie jelita grubego (zapalenie okrężnicy)
- zaczerwienienie, pierzchnięcie lub pękanie skóry
- stan zapalny podskórnej tkanki tłuszczowej; objawy obejmują bolesne guzki na skórze
- wysypka skórna z płaskimi przebarwieniami lub wypukłą wysypką przypominającą trądzik
  (trądzikopodobne zapalenie skóry)
- zaczerwienienie i łuszczenie skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze dłoni i stóp
  (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, inaczej zespół ręka-stopa)
- niewydolność nerek
- nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby (aktywność fosfatazy zasadowej
  we krwi)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność trzustki (aktywność amylazy i lipazy)
- zwiększona wrażliwość skóry na światło słoneczne.

Niezbyt częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- niektóre rodzaje raka skóry, takie jak rak podstawnokomórkowy
- osłabienie lub paraliż mięśni twarzy
- zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha.

Informacje dotyczące stosowania leku Braftovi w monoterapii w badaniach klinicznych
przeprowadzonych u pacjentów z czerniakiem
W przypadku przyjmowania samego leku Braftovi, podczas gdy inny lek (binimetynib) jest czasowo
wstrzymany, zgodnie z zaleceniem lekarza, mogą wystąpić niektóre z wymienionych powyżej
działań niepożądanych, chociaż ich częstość występowania może się zmienić (zwiększyć lub
zmniejszyć).

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów)
- uczucie zmęczenia
- mdłości (nudności)
- wymioty
- zaparcia
- różne rodzaje wysypki skórnej
- zaczerwienienie i łuszczenie skóry lub powstawanie pęcherzy na skórze dłoni i stóp (określane jako
  erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, inaczej zespół ręka-stopa)
- zgrubienie zewnętrznej warstwy skóry (hiperkeratoza)
- suchość skóry
- swędzenie
- nietypowe wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
- zaczerwienienie, pierzchnięcie lub pękanie skóry
- ściemnienie skóry
- utrata apetytu
- problemy ze snem (bezsenność)
- ból głowy
- uszkodzenie nerwów, które może powodować ból, utratę czucia i (lub) mrowienie w rękach
  i nogach
- zmiany w odczuwaniu smaków
- bóle stawów (artralgia)
- bóle, kurcze lub osłabienie mięśni
- bóle kończyn
- bóle kręgosłupa
- gorączka
- niektóre rodzaje niezłośliwych nowotworów skóry, takie jak zmiany melanocytowe i brodawczak
  skóry
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność wątroby.

Częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- reakcja alergiczna, która może obejmować obrzęk twarzy i trudności z oddychaniem
- osłabienie lub paraliż mięśni twarzy
- przyspieszone bicie serca
- wysypka skórna z płaskimi przebarwieniami lub wypukłą wysypką przypominającą trądzik
  (trądzikopodobne zapalenie skóry)
- łuszczenie skóry
- zapalenie stawów
- niewydolność nerek
- nieprawidłowe wyniki badań czynności nerek (zwiększone stężenie kreatyniny)
- zwiększona wrażliwość na światło słoneczne
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność trzustki (aktywność lipazy).

Niezbyt częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- inny rodzaj raka skóry, taki jak rak podstawnokomórkowy
- stan zapalny oczu (zapalenie błony naczyniowej oka)
- zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha
- nieprawidłowe wyniki badań krwi oceniających czynność trzustki (aktywność amylazy).

Działania niepożądane związane z przyjmowaniem leku Braftovi w połączeniu z cetuksymabem
w leczeniu raka jelita grubego
Oprócz wyżej wymienionych poważnych działań niepożądanych, u pacjenctów przyjmujących lek
Braftovi razem z cetuksymabem mogą również wystąpić następujące działania niepożądane.

Bardzo częste (mogą występować częściej niż u 1 na 10 pacjentów):
- nowe znamiona zwane „znamionami melanocytowymi”
- utrata aptetytu
- trudności ze snem (bezsenność)
- problemy z nerwami powodujące ból, utratę czucia lub mrowienie dłoni i stóp
- bół głowy
- krwawienie w różnych miejscach ciała
- biegunka
- ból brzucha
- mdłości (nudności)
- wymioty
- zaparcia
- wysypka skórna z płaskim przebarwionym obszarem lub wypukłe guzki przypominające trądzik
  (trądzikowe zapalenie skóry)
- wysypka skórna różnego typu
- sucha skóra
- swędzenie
- ból stawów i ból mięśni i/lub kości (ból mięśniowo-kostny)
- ból mięśni, osłabienie lub skurcz
- ból kończyn
- ból pleców
- zmęczenie
- gorączka

Częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- niektóre rodzaje nowotworów skóry, takie jak brodawczak skóry
- reakcja alergiczna, która może obejmować obrzęk twarzy i trudności w oddychaniu
- zawroty głowy
- zaburzenia smaku
- szybkie bicie serca
- ciemnienie skóry
- zaczerwienienie, złuszczanie się skóry lub pęcherze na dłoniach i stopach (erytrodyzestezja
  dłoniowo-podeszwowa lub zespół ręka-stopa)
- pogrubienie zewnętrznych warstw skóry (hiperkeratoza)
- zaczerwienienie, piechrznięcie lub pękanie skóry
- wypadanie lub przerzedzenie włosów (łysienie)
- niewydolność nerek
- nieprawidłowe wyniki badań nerek (podwyższenie stężenia kreatyniny)
- nieprawidłowe wyniki badań krwi dotyczące czynności wątroby

Niezbyt częste (mogą występować nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- niektóre rodzaje nowotworów skóry, takie jak rak podstawnokomórkowy
- zapalenie trzustki powodujące silny ból brzucha
- złuszczanie skóry
- nieprawidłowe wyniki badań krwi dotyczące funkcji trzustki (aktywność amylazy, lipazy)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Wpływ innych leków na enkorafenib. Enkorafenib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie zdrowym ochotnikom umiarkowanych (diltiazem) i silnych (pozakonazol) inhibitorów CYP3A4 z pojedynczymi dawkami enkorafenibu spowodowało 2- i 3-krotne zwiększenie AUC)i odpowiednio zwiększenie o 44,6% i 68,3% C_max enkorafenibu. Wpływ pozakonazolu po wielokrotnych podaniach może być podobny pod względem AUC (3-krotne zwiększenie) i nieco większy w przypadku C_max (zwiększenie 2,7-krotne). Oparte na modelu przewidywania dla ketokonazolu sugerują ok. 5-krotne zwiększenie AUC enkorafenibu i 3-4-krotne zwiększenie C_max enkorafenibu po podaniu enkorafenibu odpowiednio w dawce 450 i 300 mg QD. Z tego względu nie zaleca się podawania enkorafenibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (z powodu zwiększonej ekspozycji na enkorafenib i potencjalnego nasilenia działań toksycznych). Przykładami silnych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: rytonawir, itrakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, pozakonazol i sok grejpfrutowy. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania silnego inhibitora CYP3A, pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie umiarkowane inhibitory CYP3A4. Przykładami umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 są m.in.: amiodaron, erytromycyna, flukonazol, diltiazem, amprenawir i imatynib. Podczas jednoczesnego stosowania enkorafenibu z umiarkowanym inhibitorem CYP3A pacjentów należy uważnie kontrolować pod kątem bezpieczeństwa. W badaniach klinicznych nie oceniano jednoczesnego podawania enkorafenibu z silnymi induktorami CYP3A4; możliwe jest jednak zmniejszenie ekspozycji na enkorafenib, co może doprowadzić do osłabienia skuteczności enkorafenibu. Przykładami umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 są m.in.: karbamazepina, ryfampicyna, fenytoina i ziele dziurawca. Należy rozważyć zastosowanie innych leków wykazujących umiarkowane działanie indukujące na CYP3A bądź nie wykazujących takiego działania. Wpływ enkorafenibu na inne leki. Enkorafenib jest silnym induktorem CYP3A4. Jednoczesne stosowanie z lekami będącymi substratami CYP3A4 (np. hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi) może doprowadzić do utraty skuteczności tych leków. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, należy dostosować ich dawkę zgodnie z zatwierdzoną ChPL. Enkorafenib jest inhibitorem UGT1A1. Jednoczesne podawanie leków będących substratami UGT1A1 (np. raltegrawiru, atorwastatyny, dolutegrawiru) może zwiększać ekspozycję i z tego względu należy zachować ostrożność podając te leki. Mimo że enkorafenib jest stosunkowo silnym odwracalnym inhibitorem UGT1A1, w badaniach klinicznych nie zaobserwowano różnicy w ekspozycji na binimetynib podczas jednoczesnego podawania tego leku z enkorafenibem. W warunkach in vivo, enkorafenib jest inhibitorem OATP1B1, OATP1B3 i (lub) BCRP. Jednoczesne podawanie enkorafenibu z substratami OATP1B1, OATP1B3 lub BCRP (takimi jak rozuwastatyna atorwastatyna, metotreksat) może powodować zwiększenie stężenia. W warunkach in vitro, enkorafenib potencjalnie hamuje aktywność innych transporterów. Ekspozycja na leki będące substratami transporterów nerkowych OAT1, OAT3, OCT2 (takie jak furosemid, penicylina) lub leki będące substratami transporterów wątrobowych OCT1 (takie jak bozentan) lub substraty P-gp (np. pozakonazol) może również być zwiększona. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania tych leków.

Pierre Fabre Medicament Polska Sp. z o.o.
ul. Belwederska 20/22
00-762 Warszawa
22-559-63-60
[email protected]