Buccolam 5 mg/ml roztwór do stos. w j. ustnej

1 ampułko-strzykawka doustna (0,5 ml) zawiera 2,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). 1 ampułko-strzykawka doustna (1 ml) zawiera 5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). 1 ampułko-strzykawka doustna (1,5 ml) zawiera 7,5 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku). 1 ampułko-strzykawka doustna (2 ml) zawiera 10 mg midazolamu (w postaci chlorowodorku).

Pochodna benzodiazepiny o działaniu przeciwdrgawkowym, uspokajającym, nasennym, przeciwlękowym i zwiotczającym mięśnie w postaci roztworu do podania na śluzówkę jamy ustnej. Działanie farmakologiczne midazolamu jest krótkotrwałe z uwagi na szybką przemianę metaboliczną. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej midazolam był natychmiast wchłaniany. C_max w osoczu u dzieci jest osiągane w ciągu 30 min. Całkowita biodostępność midazolamu po podaniu na śluzówkę jamy ustnej u dorosłych wynosi ok. 75%; dzieci z ciężką postacią malarii i drgawkami jest szacowana na 87%. Midazolam jest wysoce lipofilny i ulega szerokiej dystrybucji. Ok. 96-98% midazolamu wiąże się z białkami osocza. Główna frakcja wiążących się białek to albuminy. Lek przenika wolno i w nieznacznym stopniu do płynu mózgowo-rdzeniowego. Midazolam jest usuwany prawie całkowicie na drodze biotransformacji. Frakcję dawki metabolizowaną w wątrobie ocenia się na 30-60%. Midazolam jest hydroksylowany przez CYP3A4, a głównym metabolitem w moczu i osoczu jest alfa-hydroksymidazolam. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej stosunek AUC dla alfa-hydroksymidazolamu i midazolamu wynosi 0,46 u dzieci oraz 0,28 u dorosłych. Stężenia metabolitów są większe u młodszych dzieci niż u starszych, dlatego metabolity mają większe znaczenie u dzieci niż u dorosłych. T_0,5 w początkowej i końcowej fazie eliminacji wynosi odpowiednio 27 i 204 min. Lek jest wydalany głównie przez nerki (60-80% wstrzykniętej dawki) w postaci alfa-hydroksymidazolamu sprzężonego z kwasem glukuronowym; poniżej 1% podanej w postaci niezmienionej.

Leczenie przedłużonych, ostrych napadów drgawkowych u niemowląt od 3 miesiąca życia, małych dzieci, dzieci i młodzieży oraz dorosłych. Lek mogą podawać rodzice/opiekunowie pacjentom, u których rozpoznano padaczkę. U niemowląt w wieku 3-6 mies. leczenie powinno być prowadzone w szpitalu, gdzie możliwe jest monitorowanie stanu pacjenta oraz dostępny jest sprzęt do resuscytacji.

Nadwrażliwość na substancję czynną, benzodiazepiny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Miastenia gravis (nużliwość mięśniowa). Ciężka niewydolność oddechowa. Zespół bezdechu sennego. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

Midazolam może być stosowany w okresie ciąży, jeżeli jest to konieczne. W razie podawania midazolamu w III trymestrze ciąży, należy brać pod uwagę ryzyko dla noworodków. Duże dawki midazolamu podawane w III trymestrze ciąży lub podczas porodu wywołują działania niepożądane u matki lub płodu (ryzyko aspiracji płynów oraz zawartości żołądka u matki w trakcie porodu, niemiarowa czynność serca u płodu, obniżenie ciśnienia tętniczego, słaby odruch ssania, hipotermia oraz depresja oddechowa u noworodka). Brak danych dotyczących wpływu midazolamu w pierwszych dwóch trymestrach ciąży. Midazolam przenika do mleka ludzkiego w małych ilościach (0,6%). Przerwanie karmienia piersią po podaniu pojedynczej dawki midazolamu może zatem nie być konieczne. Badania na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność.

Podpoliczkowo. Dzieci i młodzież od 10 lat oraz dorośli: 10 mg (etykieta pomarańczowa). Dzieci od 5 lat do <10 lat: 7,5 mg (etykieta fioletowa). Dzieci od 1 roku do <5 lat: 5 mg (etykieta niebieska). Dzieci >6 miesięcy do <1 roku: 2,5 mg (etykieta żółta). Dzieci 3-6 miesięcy - podanie w szpitalu: 2,5 mg (etykieta żółta). Opiekunowie mogą podać jedynie pojedynczą dawkę midazolamu. Jeśli napady nie ustąpią w ciągu 10 min po podaniu midazolamu, należy skontaktować się z pogotowiem ratunkowym oraz przekazać pracownikowi służby zdrowia pustą strzykawkę, aby wiedział, jaką dawkę leku otrzymał pacjent. Jeśli po wstępnej odpowiedzi ponownie wystąpią drgawki, nie należy podawać drugiej dawki ani kolejnych bez uprzedniej konsultacji z lekarzem. U pacjentów z zwiększonym ryzykiem depresji oddechowej wywołanej benzodiazepinami przed rozpoczęciem leczenia preparatem należy rozważyć podanie tego leku pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Podanie to można wykonać, gdy pacjent nie ma napadu padaczkowego. Szczególne grupy pacjentów. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawki nie jest wymagane, jednak lek należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ wydalanie midazolamu może być opóźnione, a działanie wydłużone. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby działanie kliniczne może być silniejsze i przedłużone, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych po podaniu midazolamu. Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku są bardziej wrażliwi na działanie benzodiazepin. U pacjentów w wieku od 60 lat lek należy stosować ostrożnie. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności midazolamu u dzieci w wieku od 0 do 3 miesięcy (brak dostępnych danych). Sposób podania. Lek należy podawać na śluzówkę jamy ustnej. Całą zawartość ampułko-strzykawki należy powoli wycisnąć do przestrzeni pomiędzy dziąsłem i policzkiem. Należy unikać podania do gardła i tchawicy, aby zapobiec przypadkowej aspiracji roztworu. Jeżeli to konieczne (w przypadku większych objętości i (lub) mniejszych pacjentów), należy powoli podać około połowę dawki po jednej stronie jamy ustnej, a następnie powoli podać pozostałą połowę po drugiej stronie. Do strzykawki doustnej nie należy przyłączać igły, rurek dożylnych ani innego sprzętu do podania pozajelitowego. Leku nie należy podawać dożylnie. Przed użyciem należy zdjąć nakrywkę ze strzykawki doustnej, aby uniknąć udławienia.

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania midazolamu pacjentom z grupy wysokiego ryzyka: osobom dorosłym w wieku powyżej 60 lat; przewlekle chorym lub wyniszczonym pacjentom, np. pacjentom z przewlekłą niewydolnością oddechową, pacjentom z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca; pacjentom pediatrycznym z niestabilnością układu sercowo-naczyniowego. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka mogą wymagać mniejszych dawek. Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłą niewydolnością oddechową, ponieważ może on dodatkowo hamować procesy oddechowe. Przy wyższym stosunku metabolitu do leku macierzystego u młodszych dzieci - w grupie wiekowej 3-6 mies. - nie można wykluczyć opóźnionej depresji oddechowej, jako rezultatu dużych stężeń aktywnego metabolitu. Dlatego w grupie wiekowej 3-6 mies. lek powinien być stosowany jedynie pod nadzorem lekarza, w warunkach dostępu do sprzętu do resuscytacji i z możliwością monitorowana czynności układu oddechowego, jeśli zachodzi taka konieczność. Midazolam należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek, zaburzeniami czynności wątroby lub zaburzeniami czynności serca. Lek może się akumulować u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z zaburzeniami czynności serca może wystąpić zmniejszony klirens midazolamu. Pacjenci osłabieni są bardziej podatni na działanie benzodiazepiny na OUN, dlatego może być wymagane podanie im mniejszych dawek. Należy unikać stosowania midazolamu u pacjentów nadużywających alkoholu lub leków w wywiadzie. Midazolam może powodować niepamięć następczą. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na doustną ampułko-strzykawkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Poważne działania niepożądane
Należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub zadzwonić po karetkę pogotowia, jeżeli u
pacjenta wystąpią:
- poważne trudności z oddychaniem, np. zwolniony i płytki oddech lub zasinione usta. W bardzo
  rzadkich przypadkach oddychanie może ustać;
- atak serca. Objawy mogą obejmować ból w klatce piersiowej, który może promieniować do
  szyi, barków i w dół do lewego ramienia pacjenta;
- obrzęk twarzy, warg, języka lub gardła, który utrudnia połykanie lub oddychanie, lub bladość
  skóry, słabe lub przyspieszone tętno, lub uczucie utraty przytomności. Może to oznaczać
  poważną reakcję alergiczną.

Inne działania niepożądane
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza, farmaceuty lub pielęgniarki.

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 osób):
- mdłości i wymioty
- senność i utrata przytomności

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 100 osób):
- wysypka, pokrzywka (pokrzywka grudkowata), świąd

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 000 osób):
- pobudzenie, niepokój, wrogość, gniew lub agresja, pobudzenie, splątanie, euforia (nadmierne
  uczucie szczęścia lub pobudzenia) lub omamy (widzenie i słyszenie rzeczy, które nie istnieją)
- Kurcze mięśni i drgawki mięśni (drżenia mięśni, których nie można opanować)
- Ograniczona świadomość
- Ból głowy
- Zawroty głowy
- Trudności w koordynacji mięśniowej
- Napady (konwulsje)
- Czasowa utrata pamięci. Długość jej trwania zależy od ilości przyjętego przez pacjenta leku
  BUCCOLAM.
- Niskie ciśnienie krwi, niskie tętno serca lub zaczerwienie twarzy i szyi (uderzenia gorąca)
- Kurcz głośni (zaciśnięcie strun głosowych powodujące trudności w oddychaniu i głośny
  oddech)
- Zaparcia
- Suchość w jamie ustnej
- Zmęczenie
- Czkawka

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Midazolam jest metabolizowany przez CYP3A4. Substancje hamujące i pobudzające CYP3A4 mogą zwiększać lub zmniejszać stężenia midazolamu w osoczu i w konsekwencji działanie midazolamu, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Farmakokinetyczne interakcje z substancjami hamującymi lub pobudzającymi CYP3A4 są bardziej nasilone, jeżeli midazolam jest podawany doustnie, w porównaniu do podania na śluzówkę jamy ustnej lub pozajelitowo, ponieważ enzymy CYP3A4 są również obecne w górnej części przewodu pokarmowego. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej zmienia się jedynie klirens ogólnoustrojowy. Po podaniu na śluzówkę jamy ustnej pojedynczej dawki midazolamu, wpływ na maksymalne działanie kliniczne z uwagi na hamowanie CYP3A4 będzie niewielki, natomiast czas działania może być wydłużony. Dlatego podczas stosowania midazolamu z substancją hamującą CYP3A4, nawet po podaniu pojedynczej dawki, zaleca się uważne monitorowanie działania klinicznego oraz parametrów życiowych. Fentanyl może zmniejszać klirens midazolamu. Jednoczesne podawanie leków przeciwpadaczkowych z midazolamem może powodować zwiększoną sedację, depresję oddechową lub sercowo-naczyniową. Midazolam może wchodzić w interakcję z innymi lekami metabolizowanymi w wątrobie, np. z fenytoiną, wzmacniając ich działanie. Diltiazem i werapamil zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Cymetydyna, ranitydyna i omeprazol zmniejszają klirens midazolamu oraz innych benzodiazepin, co może nasilać ich działanie. Ksantyny przyspieszają metabolizm midazolamu i innych benzodiazepin. Midazolam może powodować hamowanie działania lewodopy. Midazolam może wzmacniać działanie środków zwiotczających mięśnie (np. baklofenu), co nasila działanie hamujące na OUN. Jednoczesne podawanie nabilonu z midazolamem może powodować zwiększoną sedację lub depresję oddechową i sercowo-naczyniową. Interakcje midazolamu podanego na śluzówkę jamy ustnej z innymi lekami hamującymi CYP3A4  prawdopodobnie są podobne do tych obserwowanych po podaniu dożylnym midazolamu, a nie po podaniu doustnym. Sok grapefruitowy zmniejsza klirens midazolamu oraz nasila jego działanie. Ketokonazol zwiększa 5-krotnie stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie, natomiast końcowy T_0,5 zwiększa ok. 3-krotnie. Worikonazol zwiększa 3-krotnie ekspozycję na midazolam podany dożylnie, natomiast jego T_0,5 w fazie eliminacji zwiększał się prawie 3-krotnie. Flukonazol i itrakonazol zwiększały stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie 2-3-krotnie, co wiąże się ze zwiększeniem końcowego T_0,5 odpowiednio 2,4-krotnie dla itrakonazolu i 1,5-krotnie dla flukonazolu. Posakonazol zwiększa ok. 2-krotnie stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Erytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie ok. 1,6-2-krotnie, co wiązało się z 1,5-1,8-krotnym zwiększeniem końcowego T_0,5 midazolamu. Klarytromycyna zwiększa stężenie w osoczu midazalomu podanego dożylnie ponad 2,5-krotnie, co wiązało się z 1,5-2-krotnym zwiększeniem końcowego T_0,5. Jednoczesne podawanie midazolamu z inhibitorami proteaz (np. sakwinawirem i innymi inhibitorami proteazy HIV) może powodować znaczne zwiększenie stężenia midazolamu. Po podaniu z rytonawirem połączonym z lopinawirem, stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie zwiększa się 5,4-krotnie, co wiąże się z podobnym zwiększeniem końcowego T_0,5. Po pojedynczej dawce diltiazemu stężenie w osoczu dożylnie podanego midazolamu zwiększa się o ok. 25%, a końcowy T_0,5 wydłuża się o 43%. W przypadku atorwastatyny wykazano 1,4-krotne zwiększenie (w porównaniu do grupy kontrolnej) stężenia w osoczu midazolamu podanego dożylnie. Ryfampicyna podawana w dawce 600 mg na dobę przez 7 dni zmniejszała stężenie w osoczu midazolamu podanego dożylnie o ok. 60%. Końcowy T_0,5 zmniejsza się o ok. 50-60%. Dziurawiec zmniejsza stężenia midazolamu w osoczu o ok. 20-40%, czemu towarzyszyło zmniejszenie końcowego T_0,5 o ok. 15-17%. Działanie pobudzające CYP3A4 może się różnić, w zależności od właściwości wyciągu z dziurawca. Jednoczesne podawanie midazolamu z innymi lekami uspokajającymi/nasennymi i działającymi hamująco na OUN, a także z alkoholem, może powodować nasiloną sedację oraz depresję oddechową. Do leków takich należą: opioidy (stosowane jako leki przeciwbólowe, przeciwkaszlowe lub w leczeniu zastępczym), leki przeciwpsychotyczne, inne benzodiazepiny stosowane jako leki przeciwlękowe lub nasenne, barbiturany, propofol, ketamina, etomidat, leki przeciwdepresyjne o działaniu uspokajającym, starsze leki przeciwhistaminowe działające jako antagoniści receptora H₁ oraz działające ośrodkowo leki przeciwnadciśnieniowe. Alkohol (w tym preparaty zawierające alkohol) może znacząco nasilać działanie uspokajające midazolamu. Należy zdecydowanie unikać spożywania alkoholu w przypadku stosowania midazolamu. Midazolam zmniejsza minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) wziewnych anestetyków. U niemowląt działanie leków hamujących CYP3A4 może być większe, ponieważ część dawki podana na śluzówkę jamy ustnej jest prawdopodobnie połknięta i wchłonięta z przewodu pokarmowego.

Neuraxpharm Polska Sp. z o.o.
ul. Poleczki 35
02-822 Warszawa
www.neuraxpharm.com/pl/