Camzyos 5 mg kapsułki twarde

1 kaps. zawiera 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg mawakamtenu.

Selektywny, allosteryczny i odwracalny inhibitor miozyny sercowej. Mawakamten moduluje liczbę głów miozyny, które mogą wejść w stany pobudzenia, zmniejszając w ten sposób (lub normalizując w przypadku HCM) prawdopodobieństwo tworzenia się generujących napięcie skurczowych i resztkowych rozkurczowych mostków poprzecznych. Mawakamten zmienia również stan ogólnej populacji miozyny na bardzo zrelaksowany, oszczędzający energię, ale z możliwością rekrutacji. Nadmierne tworzenie mostków poprzecznych i rozregulowanie bardzo zrelaksowanego stanu miozyny to mechaniczne cechy HCM, które mogą powodować nadmierną kurczliwość, zaburzoną relaksację, nadmierne zużycie energii i obciążenie ściany mięśnia sercowego. U pacjentów z HCM hamowanie miozyny sercowej za pomocą mawakamtenu normalizuje kurczliwość, zmniejsza dynamiczną niedrożność LVOT i poprawia ciśnienie napełniania serca. Mawakamten jest łatwo wchłaniany, C_max w osoczu występuje ok. 1 h (zakres 0,5-3 h) po podaniu doustnym. Szacunkowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 85% w zakresie dawek klinicznych. Po podaniu pojedynczej dawki 15 mg mawakamtenu wartości C_max i AUC_inf będą większe odpowiednio o 47% i 241% w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem. Średni T_0,5 jest wydłużony w przypadku osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w porównaniu z osobami z prawidłowym metabolizmem (odpowiednio 23 dni w porównaniu do okresu 6-9 dni). Zmienność farmakokinetyki międzyosobniczej jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności ekspozycji wynoszącym ok. 30–50% w przypadku wartości C_max i AUC. Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek opóźnia wchłanianie (C_max w osoczu występuje po ok. 4 h, zakres 0,5-8 h). Podawanie z posiłkiem spowodowało zmniejszenie wartości AUC_0-inf o 12%, jednak zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie. Mawakamten wiąże się z białkami osocza w 97-98%. Mawakamten jest intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) i CYP2C9 (7,6%). Oczekuje się, że metabolizm będzie odbywał się wszystkimi trzema szlakami, a przede wszystkim przez CYP2C19 u osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Lek jest usuwany z osocza głównie na drodze metabolizmu z udziałem enzymów cytochromu P450. Końcowy T_0,5 wynosi 6-9 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 23 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Szacowany T_0,5 wynosi 6 dni u osób z bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, 8 dni u osób z szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 10 dni u osób z umiarkowanym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja leku następuje ze współczynnikiem kumulacji ok. 2-krotnym w przypadku wartości C_max i ok. 7-krotnym w przypadku wartości AUC u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Kumulacja zależy od rodzaju metabolizmu przy udziale CYP2C19, przy czym największą kumulację obserwuje się u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Po podaniu osobom z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 pojedynczej dawki 25 mg mawakamtenu odpowiednio 7% i 85% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane w kale i moczu; niezmieniona substancja czynna stanowiła odpowiednio ok. 1% i 3% podanej dawki w kale i moczu. Częstość występowania fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 waha się od około 2% w populacji rasy kaukaskiej do 18% w populacjach azjatyckich.

Leczenie objawowej (klasa II–III według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, NYHA) kardiomiopatii przerostowej zawężającej (oHCM) u dorosłych pacjentów.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża i kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej metody antykoncepcji. Jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19. Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym muszą one uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i należy poinformować je o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 6 mies. po zakończeniu podawania leku, ponieważ usuwanie mawakamtenu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa ok. 5 okresów półtrwania (ok. 45 dni w przypadku osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19 i 115 dni u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19). W przypadku zaprzestania leczenia mawakamtenem ze względu na planowaną ciążę należy mieć świadomość możliwości nawrotu zwężenia LVOT i jednoczesnego nasilenia objawów. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przypuszcza się, że mawakamten podawany w okresie ciąży ma szkodliwy wpływ na zarodek i płód. Leczenie mawakamtenem należy zakończyć 6 mies. przed planowanym zajściem w ciążę. Gdy pacjentka zajdzie w ciążę, należy przerwać stosowanie mawakamtenu. Należy ją poinformować o związanym z leczeniem ryzyku szkodliwego oddziaływania na płód i przeprowadzać badania ultrasonograficzne. Nie wiadomo, czy mawakamten lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na nieznane działania niepożądane mawakamtenu u noworodków/dzieci karmionych piersią kobietom nie wolno karmić piersią podczas leczenia mawakamtenem.

Doustnie.  Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) pacjenta metodą echokardiografii. Jeśli LVEF wynosi <55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (PM) może wystąpić (maksymalnie 3-krotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu. W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem. Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19. Dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę - rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥55%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy ponownie rozpocząć podawanie dawki 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy nadal wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%; ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi nadal ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%; ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%. Gdy LVEF wynosi <50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej nalezy przerwać leczenie; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tyg., jeśli LVEF wynosi ≥50%. Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥55%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy zmniejszyć dawkę do 2,5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%, ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi nadal ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy zmniejszyć dawkę do 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego. Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów z wartością LVEF ≥55% należy poddawać ocenie co 6 mies. Pacjentów z wartością LVEF 50-55%, niezależnie od gradientu LVOT w próbie Valsalvy, należy poddawać ocenie co 3 mies. Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie <50%, leczenie należy przerwać na 4 tyg. oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥50%. U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4-6 mies. przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Faza leczenia podtrzymującego (tydzień 12. i co 3 miesiące). Jeżeli przy stosowaniu bieżącej dawki (bez wstrzymywania leczenia): LVEF <50% - patrz przerwanie podawania poniżej; LVEF 50- <55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy - utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 3 mies.; LVEF ≥ 55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy <30 mmHg - 1. utrzymanie bieżącej dawki, 2. ponowne sprawdzanie stanu klinicznego, gradientu LVOT w próbie Valsalvy i wartości LVEF co 6 mies. 3. podczas pierwszego 6-miesięcznego cyklu należy sprawdzić stan kliniczny po ok. 3 mies.; LVEF ≥55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥30 mmHg - 1. zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (2,5 mg do 5 mg; 5 mg do 10 mg; 10 mg do 15 mg); 2. ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie <50% 3. dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 3 mies. leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥55%, ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. dawka maksymalna 15 mg na dobę. W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: dawka maksymalna to 5 mg; w przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie <50%. Jeżeli LVEF wyniesie <50%: 1. przerwanie podawania leku 2. sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tyg. do czasu, aż LVEF wyniesie ≥50%; jeżeli LVEF wyniesie ≥50% to: 1. ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (5 mg do 2,5 mg; 10 mg do 5 mg; 15 mg do 10 mg); w razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg; 2. ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie <50%; 3. przejście do fazy leczenia podtrzymującego (patrz powyżej). Jeżeli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie <50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę - trwałe przerwanie podawania leku. Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych leków. Pacjenci z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (dot. również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19). Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 - brak dostosowania dawki; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 - brak dostosowania dawki; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego inhibitora CYP3A4 - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne; jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg. Induktory. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę mawakamtenu do 2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Pacjenci z fenotypem wskazującym na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 - rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg; zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 - dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne; zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego inhibitora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Induktory. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu; brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat - leku nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą.

Dysfunkcja skurczowa zdefiniowana jako objawowa LVEF <50%. Mawakamten zmniejsza LVEF i może spowodować niewydolność serca wywołaną dysfunkcją skurczową, definiowaną jako objawowa LVEF <50%. Pacjenci z poważną chorobą współistniejącą, taką jak zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia) bądź poddawani poważnemu zabiegowi kardiochirurgicznemu mogą być narażeni na większe ryzyko dysfunkcji skurczowej i progresji do niewydolności serca. Nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca, obrzęk nóg lub podwyższone stężenie N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) mogą być objawami przedmiotowymi i podmiotowymi dysfunkcji skurczowej i powinny skłaniać do oceny czynności serca. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić wartość LVEF, a następnie dokładnie ją monitorować. Może być konieczne przerwanie leczenia w celu utrzymania LVEF ≥50%. Ryzyko niewydolności serca lub utrata odpowiedzi na mawakamten z powodu interakcji. Mawakamten jest metabolizowany głównie przez CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4, a u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 w większości przez cytochrom CYP3A4, co może prowadzić do następujących interakcji: rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego bądź umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub jakiegokolwiek inhibitora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej; zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki jakiegokolwiek inhibitora CYP3A4 lub CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem; rozpoczęcie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może prowadzić do utraty odpowiedzi na leczenie mawakamtenem; zaprzestanie podawania silnego induktora CYP3A4 lub silnego induktora CYP2C19 może zwiększać ryzyko niewydolności serca z powodu dysfunkcji skurczowej. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia mawakamtenem należy wziąć pod uwagę potencjalne interakcje, z uwzględnieniem przyjmowania leków wydawanych bez recepty (takich jak omeprazol czy ezomeprazol). Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 pacjentów ze stwierdzonym fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 oraz nieustalonym fenotypem CYP2C19. Przeciwwskazane jest jednoczesne leczenie silnym inhibitorem CYP2C19 i silnym inhibitorem CYP3A4. Dostosowanie dawki mawakamtenu i (lub) ścisłe monitorowanie może być konieczne u pacjentów rozpoczynających lub przerywających leczenie bądź zmieniających dawkę jednocześnie przyjmowanych leków stanowiących inhibitory albo induktory CYP2C19 lub CYP3A4. Nie zaleca się nieregularnego podawania tych leków. Jednoczesne stosowanie z lekami o ujemnym działaniu inotropowym. Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących β-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te produkty lecznicze należy ściśle monitorować. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Należy natychmiast powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie, jeśli podczas leczenia lekiem
CAMZYOS wystąpi którykolwiek z następujących objawów:
- nowa lub nasilająca się duszność, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, kołatanie serca (szybkie
  lub nieregularne, silnie odczuwane bicie serca) lub obrzęk nóg. Mogą to być objawy
  przedmiotowe i podmiotowe dysfunkcji skurczowej (stanu, w którym serce nie może
  pompować krwi z wystarczającą siłą), co może prowadzić do niewydolności serca i zagrażać
  życiu. (Częste działanie niepożądane)

Bardzo częste (mogą dotyczyć więcej niż 1 na 10 osób)
- zawroty głowy
- trudności w oddychaniu

Częste (mogą dotyczyć maksymalnie 1 na 10 osób)
- omdlenie

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V. Dzięki
zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje farmakodynamiczne. W przypadku rozpoczęcia leczenia nowym lekiem o ujemnym działaniu inotropowym lub zwiększenia dawki leku o ujemnym działaniu inotropowym u pacjenta otrzymującego mawakamten należy zapewnić ścisły nadzór lekarski z monitorowaniem LVEF do czasu osiągnięcia stałej dawki i odpowiedzi klinicznej. Nie ustalono bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania mawakamtenu z dyzopiramidem lub stosowania mawakamtenu u pacjentów przyjmujących β-adrenolityki w skojarzeniu z werapamilem lub diltiazemem. W związku z tym pacjentów stosujących jednocześnie te leki należy ściśle monitorować. Interakcje farmakokinetyczne. U osób z umiarkowanym, prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19 mawakamten jest metabolizowany głównie przez CYP2C19 i w mniejszym stopniu przez CYP3A4. U osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19 jest on metabolizowany w większości przez cytochrom CYP3A4. Inhibitory/induktory CYP2C19 oraz inhibitory/induktory CYP3A4 mogą w związku z tym wpływać na klirens mawakamtenu i zwiększać/zmniejszać stężenie mawakamtenu w osoczu, co zależy od fenotypu CYP2C19. Do wszystkich badań klinicznych dotyczących interakcji pomiędzy lekami włączano głównie osoby z prawidłową szybkością metabolizmu przy udziale CYP2C19, a do oceny interakcji pomiędzy lekami nie włączano osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19, w związku z czym nie ma całkowitej pewności co do wpływu jednoczesnego podawania inhibitorów CYP2C19 i CYP3A4 z mawakamtenem u osób z wolnym metabolizmem przy udziale CYP2C19. Modyfikacja/monitorowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych leków. Pacjenci z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (dot. również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19). Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg, skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib) jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazol): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem): jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne; rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie na 4 tyg. w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i słabego inhibitora CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazol, ezomeprazol): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i słabego inhibitora CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol): jeśli pacjent przyjmuje lek w momencie rozpoczynania leczenia mawakamtenem, dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne; Rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku na 4 tyg. w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Induktory. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca): rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tyg. później, dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki, dawka maksymalna to 5 mg; zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: zmniejszyć dawkę mawakamtenu z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg, skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego induktora CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon): rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tyg. później, dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: zmniejszyć dawkę mawakamtenu do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg, skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Pacjenci z fenotypem wskazującym na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 (np. tyklopidyna, flukonazol, fluwoksamina): rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg; zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP3A4 (np. klarytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, rytonawir, kobicystat, cerytynib, idelalizyb, tukatynib): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 (np. flukonazol, fluoksetyna, omeprazol): dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne; rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki umiarkowanego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać leczenie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP3A4 (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil, diltiazem): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i słabego inhibitora CYP2C19 (np. cymetydyna, cytalopram, omeprazol, ezomeprazol): rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i słabego inhibitora CYP3A4 (np. cymetydyna, ezomeprazol, omeprazol, pantoprazol): rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki słabego inhibitora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Induktory. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 (np. ryfampicyna, apalutamid, enzalutamid, mitotan, fenytoina, karbamazepina, efawirenz, ziele dziurawca): rozpoczęcie podawania lub zwiększenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tyg. później, dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych, utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg, skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego induktora CYP2C19 (np. letermowir, noretyndron, prednizon): rozpoczęcie podawania dawki umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: skontrolować gradient LVOT i wartość LVEF 4 tyg. później, dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; zaprzestanie podawania umiarkowanego lub słabego induktora przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu: zmniejszyć dawkę mawakamtenu o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawek 5 mg lub większych, utrzymać dawkę mawakamtenu w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg, skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki, dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 (np. fenobarbital, prymidon): brak dostosowania dawki; skontrolować LVEF 4 tyg. później, a następnie wznowić monitorowanie pacjenta i dostosowywanie dawki; dostosować dawkę mawakamtenu na podstawie oceny klinicznej. Wpływ mawakamtenu na inne leki. Dane z badań in vitro mawakamtenu wskazują, że może on powodować indukcję CYP3A4. Jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 17-dniowym cyklu - w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym, szybkim i bardzo szybkim metabolizmem przy udziale CYP2C19, nie zmniejszyło ekspozycji na etynyloestradiol i noretyndron, które są składnikami typowych doustnych środków antykoncepcyjnych i substratami dla CYP3A4. Ponadto jednoczesne stosowanie mawakamtenu w 16-dniowym cyklu - w dawkach istotnych klinicznie u osób z prawidłowym metabolizmem przy udziale CYP2C19, powodowało zmniejszenie stężenia midazolamu w osoczu o 13%. Zmiany tej nie uznano za istotną klinicznie.

Bristol Myers Squibb Polska Sp. z o.o.
al. Armii Ludowej 26
00-609 Warszawa
22-260-64-00
www.bms.com