Capecitabine Accord 500 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 150 mg, 300 mg lub 500 mg kapecytabiny (oraz odpowiednio 7 mg, 15 mg lub 52 mg laktozy).

Kapecytabina jest pozbawionym cytotoksyczności karbaminianem fluoropirymidyny, który działa jako doustny prekursor cytotoksycznej cząsteczki 5-fluorouracylu (5-FU). Metabolizm 5-FU w szlaku anabolicznym prowadzi do blokady metylacji kwasu deoksyurydylowego w kwas tymidylowy, co powoduje wpływ na syntezę kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Inkorporacja 5-FU prowadzi także do zahamowania syntezy RNA i białek. Ze względu na zasadnicze znaczenie DNA i RNA dla podziału i wzrostu komórki, spowodowany przez 5-FU niedobór tymidyny może prowadzić do zaburzeń wzrostu i śmierci komórki. Skutki zaburzeń syntezy DNA i RNA są największe w komórkach szybko dzielących się, które szybko metabolizują 5-FU. Kapecytabina wykazuje synergistyczne działanie w skojarzeniu z docetakselem, co może mieć związek ze zwiększeniem, powodowanym przez docetaksel, aktywności fosforylazy tymidynowej (enzymu odpowiedzialnego za ostateczną konwersję kapecytabiny do 5-FU). Kapecytabina, po podaniu doustnym, wchłania się szybko i w dużym stopniu. Jest początkowo metabolizowana w wątrobie przez esterazę karboksylową do 5`-DFCR, która następnie ulega przemianie w 5`-DFUR pod wpływem dezaminazy cytydyny, występującej głównie w wątrobie i w tkankach nowotworowych. Dalsza aktywacja katalityczna 5`-DFUR następuje pod wpływem fosforylazy tymidynowej do 5-FU. Enzymy biorące udział w aktywacji katalitycznej obecne są w tkankach guza, jak również w niższym stężeniu, w tkankach zdrowych. Ta sekwencyjna, enzymatyczna biotransformacja kapecytabiny do 5-FU prowadzi do większego stężenia leku w tkankach guza. Kapecytabina, 5`-DFCR, 5`-DFUR i 5-FU wiążą się z białkiem, głównie albuminą, odpowiednio w 54%, 10%, 62% i 10%. 5-FU jest następnie katabolizowany przez dehydrogenazę pirymidynową do mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2). Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy co powoduje powstanie kwasu 5-fluoroureidopriopionowego (FUPA). Ostatecznie β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem. Aktywność dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) jest czynnikiem ograniczającym szybkość reakcji. Niedobór DPD może prowadzić do zwiększenia toksyczności kapecytabiny. Okres połowicznego wydalania kapecytabiny, 5`-DFCR, 5`-DFUR, 5-FU i FBAL wynosi odpowiednio: 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 i 3,23 h. Kapecytabina i jej metabolity wydalane są głównie w moczu; 95,5% podanej dawki kapecytabiny wykrywa się w moczu. Wydalanie z kałem jest minimalne (2,6%). Głównym metabolitem wydalanym w moczu jest FBAL, który odpowiada 57% przyjętej dawki. Około 3% podanej dawki leku wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej.

Leczenie uzupełniające po operacji raka okrężnicy w stadium III (stadium C wg Dukesa). Leczenie raka jelita grubego i odbytnicy z przerzutami. Leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego raka żołądka w skojarzeniu ze schematami zawierającymi pochodne platyny. Leczenie, w skojarzeniu z docetakselem, pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego; przebyte leczenie cytotoksyczne powinno zawierać antracykliny. Monoterapia pacjentek z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi po niepowodzeniu leczenia taksanami i schematami zawierającymi antracykliny lub u pacjentek, u których dalsze leczenie antracyklinami jest przeciwwskazane.

Nadwrażliwość na kapecytabinę, fluorouracyl lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Wywiad obciążony ciężkimi i nietypowymi odczynami na leczenie fluoropirymidynami. Rozpoznany całkowity niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD). Ciężka leukopenia, neutropenia i trombocytopenia. Ciężka niewydolność wątroby. Ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Niedawne lub jednoczesne leczenie brywudyną. Jeżeli istnieją przeciwwskazania do stosowania leków wykorzystywanych w kombinacji z kapecytabiną, wówczas takiego leku nie należy stosować. Ciąża i okres karmienia piersią.

Nie stosować w ciąży (kapecytabina może powodować uszkodzenie płodu). Ponieważ potencjalny szkodliwy wpływ kapecytabiny na niemowlę karmione piersią nie jest znany, zaleca się przerwanie karmienia w okresie leczenia kapecytabiną i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki. W trakcie leczenie i przez 6 mies. po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny powinno się stosować skuteczne metody antykoncepcji. Wyniki badań toksyczności genetycznej wskazują, że pacjenci, których partnerki są w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 3 mies. po przyjęciu ostatniej dawki kapecytabiny. Podczas badań na zwierzętach obserwowano zmiany płodności.

Doustnie. Preparat powinien być przepisywany tylko przez wykwalifikowanych lekarzy doświadczonych w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Zaleca się staranne monitorowanie wszystkich pacjentów w czasie pierwszego cyklu leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia postępu choroby lub wystąpienia objawów znacznej nietolerancji leku. Monoterapia. Rak okrężnicy, rak okrężnicy i odbytnicy, rak piersi: zalecana dawka początkowa wynosi 1250 mg/m² pc. podawana 2 razy na dobę (rano i wieczorem; odpowiada to całkowitej dawce dobowej 2500 mg/m² pc.) przez 14 dni, a następnie 7- dniowa przerwa. Leczenie uzupełniające pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III powinno być prowadzone przez okres 6 mies. Leczenie skojarzone. Rak okrężnicy oraz rak żołądka. Zaleca się zmniejszenie dawki początkowej do 800-1000 mg/m² pc., przy podawaniu 2 razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7-dniową przerwą, lub do 625 mg/m² pc. 2 razy na dobę przy podawaniu bez przerwy. W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zalecana początkowa dawka kapecytabiny wynosi 800 mg/m² pc. podawana 2 razy na dobę przez 14 dni z następującą po tym 7 dniową przerwą, a dawka irynotekanu wynosi 200 mg/m² pc. w 1. dniu. Dołączenie bewacyzumabu do schematu leczenia skojarzonego nie powoduje konieczności zmiany dawki początkowej kapecytabiny. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie z cisplatyną, przed podaniem cisplatyny należy zastosować wstępnie leczenie utrzymujące właściwe nawodnienie oraz przeciwwymiotne, zgodnie z opisem zawartym w ChPL cisplatyny. U pacjentów, którzy otrzymują kapecytabinę w skojarzeniu z oksaliplatyną, zgodnie z zapisami ChPL oksaliplatyny, zaleca się stosowanie leków przeciwwymiotnych w premedykacji. Czas trwania leczenia uzupełniającego u chorych na raka okrężnicy w stadium III powinien wynosić 6 mies. Rak piersi. W przypadku kojarzenia z docetakselem, zalecana dawka początkowa kapecytabiny wynosi 1250 mg/m² pc. 2 razy na dobę przez 14 dni, a następnie 7-dniowa przerwa, dawka docetakselu wynosi 75 mg/m² pc. w 1-godzinnym wlewie dożylnym powtarzanym co 3 tyg. U pacjentów otrzymujących skojarzone leczenie kapecytabiną i docetakselem przed podaniem docetakselu należy podać wstępnie doustne kortykosteroidy, takie jak deksametazon, zgodnie z ChPL docetakselu. Dostosowanie dawkowania w trakcie leczenia. Działania toksyczne kapecytabiny mogą być zmniejszone poprzez leczenie objawowe i (lub) dostosowanie dawkowania (przerwa w leczeniu lub zmniejszenie dawki). Dawka raz obniżona nie powinna być zwiększana w przebiegu dalszego leczenia. W przypadku działań niepożądanych, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, mają małe prawdopodobieństwo stania się poważnymi lub zagrażającymi życiu, np. wyłysienie, zaburzenia smaku, zmiany w obrębie paznokci, leczenie może być kontynuowane na tym samym poziomie dawki bez jej zmniejszania, czy też opóźniania podania leku. Pacjentów przyjmujących kapecytabinę należy poinformować o konieczności natychmiastowego przerwania leczenia w razie pojawienia się umiarkowanej lub ciężkiej toksyczności. Dawek kapecytabiny, pominiętych z powodu objawów toksycznych, nie uzupełnia się w późniejszym czasie. Zalecane zmiany dawkowania kapecytabiny z powodu toksyczności (w cyklu 3-tyg. lub terapii ciągłej); tabl. 150 mg i 500 mg. 1. stopień toksyczności: dawkowanie bez zmian. 2. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 100% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 3-cie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 4-te wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. 3. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 75% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - w okresie podawania leku przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 3-cie wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. 4. stopień toksyczności: 1-sze wystąpienie objawu -  odstawić lek na stałe lub jeśli lekarz uzna kontynuację leczenia za będącą w najlepszym interesie chorego należy przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, wtedy podczas następnego cyklu/podania podać 50% dawki; 2-gie wystąpienie objawu - odstawić lek na stałe. Pacjenci z wyjściową liczbą neutrofili <1,5 x 10⁹/l i (lub) liczbą trombocytów <100 x 10⁹/l nie powinni być leczeni kapecytabina. Jeśli rutynowe badanie laboratoryjne dokonane w czasie trwania cyklu leczenia wykaże zmniejszenie liczby neutrofili <1,0 x 10⁹/l lub zmniejszenie liczby płytek krwi <75 x 10⁹/l, leczenie kapecytabiną powinno zostać przerwane. Schemat zmniejszania dawek kapecytabiny (w cyklu 3-tyg. lub terapii ciągłej); tabl. 300 mg. Pełna dawka: 1250 mg/m², dawka zmniejszona (75%): 950 mg/m², dawka zmniejszona (50%): 625 mg/m²; w zależności od powierzchni ciała (pc.): pc. ≤1,26 m², dawka na 1 podanie: 1500 mg (3 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1150 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 800 mg; pc. 1,27-1,38 m², dawka na 1 podanie: 1650 mg (1 x 150 mg, 3 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1300 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 800 mg; pc. 1,39-1,52 m², dawka na 1 podanie: 1800 mg (1 x 300 mg, 3 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1450 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 950 mg; pc. 1,53-1,66 m², dawka na 1 podanie: 2000 mg (4 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1500 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1000 mg; pc. 1,67-1,78 m², dawka na 1 podanie: 2150 mg (1 x 150 mg, 4 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1650 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1000 mg; pc. 1,79-1,92 m², dawka na 1 podanie: 2300 mg (1 x 300 mg, 4 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1800 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1150 mg; pc. 1,93-2,06 m², dawka na 1 podanie: 2500 mg (5 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 1950 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1300 mg; pc. 2,07-2,18 m², dawka na 1 podanie: 2650 mg (1 x 150 mg, 5 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 2000 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1300 mg; pc. ≥2,19 m², dawka na 1 podanie: 2800 mg (1 x 300 mg, 5 x 500 mg), dawka 75% (na jedno podanie): 2150 mg, dawka 50% (na jedno podanie): 1450 mg. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w cyklu 3- tyg. w połączeniu z innymi lekami. Zmiany dawkowania powinny być dokonywane zgodnie z powyższymi wskazówkami dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL leku stosowanego w kombinacji. Jeżeli na początku cyklu terapeutycznego wskazane jest czasowe przerwanie podania kapecytabiny lub leków stosowanych w kombinacji, należy przerwać podawanie wszystkich leków do momentu, kiedy zostaną spełnione kryteria ponownego ich włączenia. W przypadku wystąpienia w trakcie cyklu terapeutycznego toksyczności, które w opinii lekarza prowadzącego leczenie, nie są spowodowane stosowaniem kapecytabiny (np. neurotoksyczność, ototoksyczność), leczenie kapecytabiną powinno być kontynuowane, a dawka leku stosowanego w kombinacji powinna zostać zmieniona zgodnie ze stosowną dokumentacją leku. Jeżeli należy na stałe odstawić lek(-i) stosowany(-e) w kombinacji, podawanie kapecytabiny można wznowić, jeśli są spełnione kryteria rozpoczęcia takiego leczenia. To zalecenie dotyczy wszystkich wskazań i każdej populacji chorych. Zmiany dawkowania z powodu toksyczności w przypadku stosowania kapecytabiny w terapii ciągłej w połączeniu z innymi lekami. Zmiany powinny być dokonywane zgodnie z powyższymi wskazówkami dla kapecytabiny oraz zgodnie ze stosownymi zapisami ChPL leku(-ów) stosowanego(-ych) w kombinacji. Szczególne grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym. W przypadku monoterapii kapecytabiną nie ma potrzeby obniżania dawki początkowej leku. W leczeniu skojarzonym z docetakselem zalecane jest zmniejszenie początkowej dawki kapecytabiny do 75% (950 mg/m² pc. 2 razy na dobę); jeżeli nie obserwuje się działań niepożądanych dawkę kapecytabiny można ostrożnie zwiększyć do 1250 mg/m² pc. 2 razy na dobę. W leczeniu skojarzonym z irynotekanem zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapecytabiny do 800 mg/m² 2 razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Brak dostatecznych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności leku u pacjentów z niewydolnością wątroby nie pozwala na podanie zaleceń modyfikacji dawek. Brak również informacji na temat stosowania leku w przypadku uszkodzenia wątroby w marskości lub zapalenia wątroby. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek. Kapecytabina jest przeciwwskazana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: CCr <30 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 30-50 ml/min) w momencie planowania leczenia, wskazane jest obniżenie dawki leku do 75% dawki początkowej 1250 mg/m². U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek w momencie planowania, nie ma potrzeby obniżania dawki leku dla dawki początkowej 1000 mg/m². U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (CCr 51-80 ml/min) w momencie planowania leczenia nie jest wymagana modyfikacja dawkowania leku. Jeśli obliczony klirens kreatyniny zmniejszy się podczas leczenia <30 ml/min, należy przerwać stosowanie kapecytabiny. Modyfikacje dawek w przypadku zaburzeń czynności nerek dotyczą zarówno leczenia w monoterapii jak i w leczeniu skojarzonym. Sposób podania. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, w ciągu 30 min po posiłku. Tabletek nie należy rozkruszać ani przecinać.

Działania niepożądane ograniczające wielkość dawki obejmują: biegunkę, ból brzucha, nudności, zapalenie jamy ustnej i zespół dłoniowo-podeszwowy. Większość działań niepożądanych jest odwracalna i nie jest wymagane stałe odstawienie leku, aczkolwiek podawanie kolejnych dawek może być wstrzymane lub dawki mogą być zmniejszone. W przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki pacjentów należy dokładnie obserwować, a w przypadku odwodnienia, uzupełniać płyny i elektrolity; można zastosować standardowe leczenie przeciwbiegunkowe; w razie konieczności zmniejszyć dawkę kapecytabiny. Należy zapobiegać odwodnieniu lub jeśli wystąpi - korygować je. Odwodnienie może spowodować wystąpienie ostrej niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z wcześniej współistniejącym zaburzeniem czynności nerek lub gdy kapecytabina stosowana jest łącznie z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Ostra niewydolność nerek wtórna do odwodnienia może być potencjalnie śmiertelna. W przypadku wystąpienia odwodnienia 2. stopnia (lub wyższego), podawanie kapecytabiny powinno zostać natychmiast przerwane, a nawodnienie skorygowane. Nie należy wznawiać leczenia preparatem, dopóki nawodnienie pacjenta nie będzie wystarczające, a czynnik, który wywołał odwodnienie, nie będzie skorygowany lub kontrolowany w sposób wystarczający. Zastosowana modyfikacja dawki powinna odpowiadać zdarzeniu niepożądanemu będącemu przyczyną odwodnienia. W przypadku wystąpienia zespołu dłoniowo-podeszwowego stopnia 2. lub 3. podawanie kapecytabiny powinno zostać przerwane do czasu jego ustąpienia lub złagodzenia do stopnia 1. Po wystąpieniu zespołu dłoniowo-podeszwowego w stopniu 3, następne dawki leku powinny być obniżone. Utrzymujący się lub ciężki zespół dłoniowo-podeszwowy (stopnia ≥2) może w końcu doprowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców), co może wpłynąć na identyfikację pacjenta. W przypadku leczenia kapecytabiną w skojarzeniu z cisplatyną nie zaleca się stosowania witaminy B₆ w celu leczenia objawowego lub wtórnej profilaktyki zespołu dłoniowo-podeszwowego, ze względu na doniesienia sugerujące, że taka terapia może zmniejszyć skuteczność cisplatyny. Istnieją pewne dowody, że dekspantenol jest skuteczny w profilaktyce zespołu dłoniowo-podeszwowego u pacjentów leczonych kapecytabiną. Ze względu na ryzyko działania kardiotoksycznego należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z wywiadem obciążonym ciężką chorobą serca, arytmią i chorobą wieńcową. Należy zachować ostrożność u pacjentów z uprzednio stwierdzaną hipo - lub hiperkalcemią; z chorobami ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego (np.: w przypadku występowania przerzutów do OUN lub neuropatii); z cukrzycą lub zaburzeniami elektrolitowymi (ryzyko nasilenia tych zaburzeń); leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi (ryzyko krwotoku, monitorować INR lub czas protrombinowy i odpowiednio zmodyfikowaną dawkę leku przeciwzakrzepowego). Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z kapecytabiną (zgłaszano przypadki śmiertelne). Konieczne jest zachowanie przynajmniej 4-tyg. odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. W razie przypadkowego podania brywudyny pacjentom leczonym kapecytabiną należy podjąć skuteczne działania zmniejszające toksyczność kapecytabiny. Zaleca się natychmiastowe przyjęcie pacjenta do szpitala. Należy rozpocząć wszelkie działania zapobiegające wystąpieniu zakażeń ogólnoustrojowych i odwodnienia. Pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby należy dokładnie monitorować, bez względu na obecność lub nie, przerzutów w wątrobie. Leczenie kapecytabiną należy przerwać, jeśli związane z nim zwiększenie stężenia bilirubiny wyniesie >3 razy GGN lub zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) wyniesie >2,5 razy GGN. Leczenie kapecytabiną w monoterapii można wznowić, gdy stężenie bilirubiny zmniejszy się do ≤3 x GGN lub, gdy aktywność aminotransferaz wątrobowych zmniejszy się do ≤2,5 x GGN. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CCr 30-50 ml/min) oraz u pacjentów w podeszłym wieku działania niepożądane stopnia 3. lub 4. występują częściej. Pacjenci z niedoborem dehydrogenazy pirymidynowej (DPD) są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności zależnej od fluoropirymidyn (w tym np. zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności). Toksyczność związana z niedoborem DPD występuje zazwyczaj podczas I cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki. Całkowity niedobór DPD występuje rzadko (od 0,01% do 0,5% u osób rasy białej); pacjenci ci są narażeni na duże ryzyko wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności i nie wolno u nich stosować leku. Częściowy niedobór DPD występuje u od 3% do 9% populacji rasy białej; pacjenci ci są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej i potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W celu ograniczenia tej toksyczności należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej. Uwzględnienie niedoboru DPD wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może mieć wpływ na skuteczność leczenia. Jeśli nie wystąpią objawy ciężkiej toksyczności, można zwiększać kolejne dawki, uważnie monitorując stan pacjenta. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i (lub) genotypu pacjenta. Należy wziąć pod uwagę dostępne wytyczne kliniczne. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów z niedoborem DPD, za pomocą testu można zidentyfikować rzadko występującą mutację genu DPYD. Całkowity niedobór lub zmniejszenie aktywności enzymatycznej DPD mogą powodować 4 warianty: DPYD c.1905+1G>A [określany także jako DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3. Inne, rzadziej występujące warianty, mogą być także związane z występowaniem zwiększonego ryzyka ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Wiadomo, że niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD. U niektórych pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) podczas leczenia fluoropirymidynami występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności. Częstość występowania heterozygotycznego genotypu c.1905+1G>A w genie DPYD u rasy białej wynosi ok. 1%, 1,1% dla wariantów c.2846A>T, 2,6-6,3% dla c.1236G>A/HapB3 i od 0,07 do 0,1% dla c.1679T>G. Dane dotyczące częstości występowania 4 wariantów DPYD w innych populacjach niż rasa biała są ograniczone. Obecnie uważa się, że 4 warianty DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) są praktycznie nieobecne w populacji afrykańskiej (amerykańskiej) lub azjatyckiej. W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się oznaczenie stężenia endogennego substratu DPD, uracylu w osoczu krwi. Zwiększone stężenie uracylu, stwierdzone przed rozpoczęciem leczenia, jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia toksyczności. Pomimo braku pewności co do progów stężenia uracylu określających całkowity lub częściowy niedobór DPD, należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥16 ng/ml oraz <150 ng/ml wskazują na częściowy niedobór DPD oraz związane z nim zwiększenie ryzyka wystąpienia toksyczności fluoropirymidyn. Należy uznać, że stężenia uracylu we krwi ≥150 ng/ml wskazują na całkowity niedobór DPD, związany z ryzykiem wystąpienia zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn. Powikłania okulistyczne. Pacjenci, szczególnie ci z chorobami oczu w wywiadzie, powinni być starannie kontrolowani w celu wykrycia powikłań okulistycznych, takich jak zapalenie rogówki lub inne choroby rogówki. Należy wdrożyć leczenie okulistyczne w przypadkach klinicznie uzasadnionych. W wyniku ekspozycji pacjenta lub jego opiekuna na rozkruszone lub przecięte tabletki mogą wystąpić reakcje niepożądane. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych (jak: zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka) leczenie kapecytabiną powinno być zakończone. Substancje pomocnicze. Ze względu na zawartość laktozy, leku nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Należy NATYCHMIAST PRZERWAĆ przyjmowanie leku Capecitabine Accord i skontaktować się
z lekarzem, jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych niżej objawów:
- Biegunka: jeśli wystąpiły 4 lub więcej wypróżnienia w ciągu dnia lub biegunka w nocy.
- Wymioty: jeśli wymioty występują częściej, niż raz na 24 godziny.
- Nudności: jeśli wystąpiła utrata apetytu, a objętość przyjmowanych dziennie posiłków jest
  znacząco mniejsza niż zwykle.
- Zapalenie jamy ustnej: jeśli wystąpiły ból, zaczerwienienie, obrzęk lub owrzodzenia w jamie
  ustnej i (lub) gardle.
- Reakcja skórna rąk i stóp: jeśli wystąpiły ból, obrzęk, zaczerwienienie lub mrowienie dłoni i
  (lub) stóp.
- Gorączka: jeżeli występuje gorączka powyżej 38°C.
- Zakażenie: jeśli występują objawy zakażenia wywołanego przez bakterie, wirusy lub inne
  organizmy.
- Ból klatki piersiowej: jeżeli wystąpił ból w środkowej części klatki piersiowej, zwłaszcza
  w trakcie wysiłku fizycznego.
- Zespół Stevensa-Johnson: jeśli wystąpiło bolesne zaczerwienienie lub purpurowa wysypka,
  która się rozszerza oraz powstają pęcherze i (lub) zaczynają się pojawiać inne zmiany
  chorobowe w obrębie błony śluzowej (np. na ustach lub wargach), zwłaszcza jeżeli u pacjenta
  występowała wcześniej nadwrażliwość na światło, zakażenia układu oddechowego (np.
  zapalenie oskrzeli) i (lub) gorączka.
- Obrzęk naczynioruchowy: jeśli u pacjenta wystąpi którykolwiek z następujących objawów,
  należy natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną, ponieważ może być konieczne
  natychmiastowe zastosowanie leczenia: obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub
  gardła, utrudniający przełykanie bądź oddychanie, swędzenie i wysypki. Mogą być to objawy
  obrzęku naczynioruchowego.

Wcześnie rozpoznane, wymienione objawy niepożądane ustępują zwykle po 2 do 3 dniach od
zaprzestania leczenia. Jeżeli działania niepożądane utrzymują się dłużej, należy niezwłocznie
skontaktować się z lekarzem. Lekarz może zalecić dalsze leczenie ze zmniejszoną dawką.

Jeśli podczas pierwszego cyklu leczenia wystąpi ciężkie zapalenie jamy ustnej (owrzodzenia w jamie
ustnej i (lub) gardle), zapalenie błon śluzowych, biegunka, neutropenia (zwiększone ryzyko zakażeń)
lub neurotoksyczność, może to być związane z niedoborem DPD (patrz punkt 2: „Ostrzeżenia i środki
ostrożności”).

Reakcja skórna na dłoniach i stopach może prowadzić do utraty linii papilarnych (odcisków palców),
co może wpływać na identyfikację pacjenta podczas ich pobierania.

Dodatkowo, kiedy kapecytabinę stosuje się samodzielnie, do najczęstszych objawów niepożądanych,
które mogą dotyczyć więcej niż jednego na 10 osób, należą:
- ból brzucha
- wysypka, suchość lub swędzenie skóry
- uczucie zmęczenia
- utrata łaknienia (jadłowstręt)

Objawy niepożądane mogą być bardzo nasilone, z tego powodu ważne jest, aby zawsze
skontaktować się z lekarzem, od razu, gdy tylko się pojawią. W takim wypadku lekarz może zalecić
zmniejszenie dawki i (lub) okresowe przerwanie leczenia lekiem Capecitabine Accord. Zwykle
pozwala to na skrócenie czasu występowania lub nasilenia tych objawów.

Inne działania niepożądane obejmują:
Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- zmniejszenie liczby białych lub czerwonych ciałek krwi (obserwowane w badaniach krwi)
- odwodnienie, utrata wagi
- bezsenność (insomnia), depresja
- ból głowy, senność, zawroty głowy, dziwne uczucie skóry, drętwienie, mrowienie, zmiany
  odczuwania smaku
- podrażnienie oka, nasilone łzawienie, zaczerwienienie oczu (zapalenie spojówek)
- zapalenie żył (zakrzepowe zapalenie żył)
- duszność, krwawienie z nosa, kaszel, zwiększenie wydzieliny w nosie
- opryszczka i inne zakażenia wirusami z rodziny Herpes
- zakażenia płuc lub układu oddechowego (np. zapalenie płuc lub zapalenie oskrzeli)
- krwawienie z jelit, zaparcie, ból w górnej okolicy jamy brzusznej, niestrawność, wzdęcia,
  suchość ust
- wysypka skórna, utrata włosów (łysienie), zaczerwienienie skóry, suchość skóry, swędzenie
  (świąd), przebarwienie skóry, utrata skóry, zapalenie skóry, zaburzenia dotyczące paznokci
- ból stawów, kończyn, klatki piersiowej lub pleców
- gorączka, opuchnięcie kończyn, mdłości
- zaburzenia czynności wątroby (widoczne w badaniach krwi) i zwiększenie stężenia bilirubiny
  we krwi (wydzielanej przez wątrobę)

Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- zakażenie krwi, zakażenie dróg moczowych, zakażenie skóry, infekcje nosa i gardła, zakażenie
  grzybicze (w tym jamy ustnej), grypa, zapalenie żołądka i jelit, ropień zęba
- powstawanie grudek pod skórą (lipoma)
- zmniejszenie liczby komórek krwi, w tym płytek krwi (widoczne w badaniach krwi)
- reakcja uczuleniowa
- cukrzyca, zmniejszenie potasu we krwi, złe odżywianie, zwiększenie triglicerydów we krwi
- splątanie, napady paniki, zmiany nastroju z objawami depresji, zmniejszenie popędu płciowego
- zaburzenia mowy, zaburzenia pamięci, utrata koordynacji ruchów, zaburzenia równowagi,
  omdlenie, uszkodzenie nerwów (neuropatia) i zaburzenia odczuwania
- niewyraźne lub podwójne widzenie
- zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, ból ucha
- nieregularne bicie serca i palpitacje (arytmia serca), ból w klatce piersiowej i zawał serca,
- zakrzepy krwi w żyłach głębokich, wysokie lub niskie ciśnienie krwi, nagłe zaczerwienienie
  twarzy, uczucie zimna w kończynach, purpurowe plamki na skórze
- zakrzepy krwi w żyłach płucnych (zator płucny), zapadnięte płuco, odpluwanie krwi,
  dychawica, duszność podczas wysiłku
- niedrożność jelit, nagromadzenie płynu w okolicy jamy brzusznej, zapalenie jelita cienkiego lub
  grubego, żołądka lub przełyku, ból w dolnej okolicy jamy brzusznej, dyskomfort w jamie
  brzusznej, zgaga (refluks przełykowy, który polega na cofaniu zawartości żołądka do przełyku),
  obecność krwi w stolcu
- żółtaczka (żółknięcie skóry i oczu)
- blistry i owrzodzenie skóry, reakcja skóry na światło słoneczne, zaczerwienienie dłoni,
  opuchnięcie lub ból twarzy
- opuchnięcie lub sztywność stawów, ból kości, osłabienie lub sztywność mięśni
- nagromadzenie płynu w nerkach, zwiększona częstość oddawania moczu w nocy, nietrzymanie
  moczu, obecność krwi w moczu, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (objaw
  niewydolności nerek)
- nietypowe krwawienie z pochwy
- opuchnięcie (obrzęk), dreszcze

Rzadkie działania niepożądane (mogących występować u maksymalnie 1 na 1 000 pacjentów) należą:
- zwężenie lub zablokowanie dróg wyprowadzających łzy (zwężenie kanalika łzowego),
- niewydolność wątroby,
- zapalenie prowadzące do zaburzenia wydzielania żółci lub niedrożności przewodów żółciowych
  (cholestatyczne zapalenie wątroby),
- określone zmiany zapisu elektrokardiograficznego (wydłużenie odstępu QT),
- pewne rodzaje zaburzeń rytmu serca (w tym migotanie komór, zaburzenia rytmu typu torsade de
  pointes i bradykardia).
- zmiany zapalne oka powodujące ból oka i możliwość zaburzeń widzenia,
- zapalenie skóry powodujące czerwone, łuszczące się zmiany, związane z chorobą układu
  immunologicznego.
- obrzęk naczynioruchowy (obrzęk, przede wszystkim twarzy, warg, języka lub gardła,
  swędzenie i wysypki)

Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogących występować u maksymalnie 1 na 10 000 pacjentów)
należą:
- ciężkie rekcje skórne takie jak wysypka skórna, owrzodzenie i pęcherze w tym także pęcherze
  w ustach, nosie, na narządach płciowych, rękach, stopach i w oku (czerwone i obrzęknięte
  oczy).

Niektóre z działań niepożądanych występują częściej podczas stosowania kapecytabiny z innymi
lekami w leczeniu nowotworów. Dodatkowe działania niepożądane z tej grupy:

Częste działania niepożądane (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- zmniejszenie sodu, magnezu lub wapnia we krwi, zwiększenie cukru we krwi
- ból nerwów
- uczucie dzwonienia w uszach (szum w uszach), utrata słuchu
- zapalenie żył
- czkawka, zmiana głosu
- ból lub zmienione i (lub) nietypowe odczuwanie w jamie ustnej, ból szczęki
- pocenie się, nocne pocenie się
- skurcze mięśni
- trudności podczas oddawania moczu, obecność krwi lub białek w moczu
- siniaki lub reakcja w miejscu podania (wywołana jednocześnie podawanymi lekami we
  wstrzyknięciu)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi, farmaceucie lub pielęgniarce. Działania niepożądane
można zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane
niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty.

Pomiędzy brywudyną a fluoropirymidynami (np. kapecytabiną, 5-fluorouracylem, tegafurem) występuje istotna klinicznie interakcja wynikającą z hamowania dehydrogenazy pirymidynowej przez brywudynę (zwiększenie toksyczności). Brywudyny nie wolno stosować jednocześnie z kapecytabiną. Należy zachować odstęp co najmniej 4 tyg. między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem leczenia kapecytabiną. Leczenie brywudyną można rozpocząć po 24 h od przyjęcia ostatniej dawki kapecytabiny. Leczenie kapecytabiną zwiększa AUC dla S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 57% z 91% zwiększeniem wartości INR; nie wpływa na metabolizm R-warfaryny (substrat CYP1A2 i CYP3A). Wyniki te wskazują, że kapecytabina zmniejsza aktywność izoenzymu 2C9, ale nie ma wpływu na izoenzym 1A2 i 3A4. Pacjenci leczeni kapecytabiną przyjmujący jednocześnie leki przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny, powinni mieć regularnie kontrolowane parametry krzepnięcia (PT lub INR) i odpowiednio zmodyfikowane dawki leków przeciwzakrzepowych. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania kapecytabiny jednocześnie z innymi substratami CYP2C9, np. fenytoiną  - regularnie monitorować stężenia fenytoiny, gdyż może być zwiększone. Kwas foliowy nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę kapecytabiny i jej metabolitów, jednakże ma wpływ na farmakodynamikę kapecytabiny i może nasilać jej toksyczność - maksymalna dawka tolerowana (MTD) kapecytabiny jest mniejsza i wynosi tylko 2000 mg/m² pc. na dobę, gdy jest ona podawana jednocześnie z kwasem foliowym (30 mg doustnie 2 razy na dobę). Nasilenie toksyczności może być istotne w przypadku zmiany schematu leczenia z 5-fluorouracylu w skojarzeniu z kwasem folinowym (5-FU/LV) na schemat zawierający kapecytabinę. Może być to także istotne w przypadku suplementacji kwasem foliowym w przypadku niedoboru folianów, w związku z podobieństwem kwasu foliowego i folinowego. Leki zobojętniające (wodorotlenek glinu i wodorotlenek magnezu) powoduję niewielkie zwiększenie stężenia we krwi kapecytabiny i jednego jej metabolitu (5`-DFCR); jednak nie stwierdzono wpływu na 3 główne metabolity (5`-DFUR, 5-FU i FBAL). Allopurynol może zmniejszać skuteczność 5-FU - należy unikać jednoczesnego stosowania allopurynolu z kapecytabiną. Maksymalna tolerowana dawka (MTD) kapecytabiny podawanej jednocześnie z interferonem alfa-2a (3 mln. j.m./m² pc. na dobę) jest mniejsza i wynosi tylko 2000 mg/m² pc. na dobę. Maksynalna tolerowana dawka MTD kapecytabiny w skojarzeniu z radioterapią raka odbytnicy jest mniejsza i wynosi tylko 2000 mg/m² na dobę, gdy lek stosuje się sposób ciągły lub codziennie od poniedziałku do piątku w trakcie 6-tygodniowego kursu radioterapii. Nie występowały żadne klinicznie istotne różnice w ekspozycji na kapecytabinę lub jej metabolity, wolną platynę lub całkowitą platynę, podczas podawania kapecytabiny w skojarzeniu z oksaliplatyną lub w skojarzeniu z oksaliplatyną i bewacyzumabem. Nie obserwowano klinicznie istotnego działania bewacyzumabu na parametry farmakokinetyczne kapecytabiny lub jej metabolitów w obecności oksaliplatyny. Jednoczesne przyjmowanie pokarmu zmniejsza wchłanianie kapecytabiny - jednakże zaleca się podawanie preparatu bezpośrednio po posiłku, gdyż wszystkie dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku zebrano w oparciu o ten sposób podawania.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7
02-677 Warszawa
22-577-28-00
[email protected]