Carvetrend 6,25 mg tabletki

1 tabl. zawiera 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg lub 25 mg karwedylolu. Preparat zawiera laktozę.

Nieselektywny lek blokujący receptory adrenergiczne typu β (β₁ i β₂) oraz α₁. Karwedylol, racemiczna mieszanina dwóch enancjomerów (R- i S-karwedylolu). Blokada receptora β jest związana z enancjomerem S i jest nieselektywna dla receptorów β₁ i β₂, podczas gdy oba enancjomery mają takie same właściwości blokujące, specyficzne dla receptorów α₁-adrenergicznych. W wyższych stężeniach karwedylol wykazuje również słabą do umiarkowanej aktywność blokującą kanały wapniowe. Nie ma wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej i (podobnie jak propranolol) ma właściwości stabilizujące błonę komórkową. Oprócz działania na układ sercowo-naczyniowy wynikającego z blokady receptorów β-adrenergicznych, karwedylol zmniejsza opór naczyń obwodowych poprzez selektywne blokowanie receptorów α₁-adrenergicznych. Ponadto jego działanie blokujące kanał wapniowy może zwiększać przepływ krwi w określonych łożyskach naczyniowych, takich jak krążenie skórne. Poprzez swoje działanie blokujące receptory β karwedylol hamuje aktywność układu renina-angiotensyna-aldosteron, zmniejszając w ten sposób uwalnianie reniny i powodując rzadkie zatrzymywanie płynów w organizmie. Łagodzi wzrost ciśnienia krwi wywołany przez fenylefrynę, agonistę receptora α₁-adrenergicznego, ale nie wywołany przez angiotensynę II. Wykazano również, że karwedylol ma działanie ochronne na narządy, co najmniej częściowo wynika z dodatkowych właściwości wykraczających poza jego działanie blokujące receptory adrenergiczne. Ma silne właściwości przeciwutleniające związane z obydwoma enancjomerami i wychwytuje wolne rodniki tlenowe. W badaniach klinicznych wykazano zmniejszenie stresu oksydacyjnego poprzez pomiar różnych markerów podczas długotrwałego leczenia pacjentów karwedylolem. Ponadto ma działanie antyproliferacyjne na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych człowieka. Karwedylol nie działa niekorzystnie na profil lipidowy. Utrzymany jest normalny stosunek lipoprotein o dużej gęstości do lipoprotein o małej gęstości (HDL/LDL). Po podaniu doustnym kapsułki o mocy 25 mg zdrowym osobom, karwedylol jest szybko wchłaniany i osiąga C_max w osoczu po upływie ok. 1,5 h. Po podaniu doustnym karwedylol podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia, co powoduje, że jego bezwzględna dostępność biologiczna u zdrowych mężczyzn wynosi ok. 25%. Karwedylol jest mieszaniną racemiczną, gdzie S-enancjoner jest przypuszczalnie szybciej metabolizowany niż R-enancjoner, wykazując 15% bezwzględną dostępność biologiczną przy podaniu doustnym - w porównaniu z 31% dla R-enancjomeru. C_max R-enancjomeru w osoczu jest w przybliżeniu 2x większe niż S-enancjomeru. Karwedylol jest substratem glikoproteiny P. Karwedylol jest związkiem o dużej lipofilności, wiążącym się z białkami osocza w ok. 95%.  Lek jest metabolizowany przede wszystkim w wątrobie na drodze utlenienia i sprzęgania, dając metabolity wydalane głównie z żółcią. W badaniach na zwierzętach stwierdzono jelitowo-wątrobowe krążenie substancji macierzystej. W wyniku demetylacji i hydroksylacji pierścienia fenolowego powstają 3 metabolity wykazujące zdolność blokowania receptorów β-adrenergicznych. Metabolizm oksydacyjny karwedylolu jest stereoselektywny. W procesach utleniania i hydroksylacji mogą uczestniczyć różne izoenzymy cytochromu P450 włącznie z CYP2D6, CYP3A4, CYP2E1, CYP2C9, jak również CYP1A2. R-enancjomer jest metabolizowany głównie przez CYP2D6, a S-enancjomer przez CYP2D6 i CYP2C9. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 stężenia R-enancjomeru i S-enancjomeru ulegają zwiększeniu. Stwierdzono, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 może mieć ograniczone znaczenie kliniczne - różnice w charakterystyce farmakokinetycznej spowodowane polimorfizmem CYP2D6 nie miały znaczącego wpływu na odpowiedź farmakodynamiczną u zdrowych ochotników i że nie było związku między genotypem lub fenotypem CYP2D6 a dawką karwedylolu lub częstością działań niepożądanych leku u pacjentów z niewydolnością serca. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki 50 mg, karwedylol w postaci metabolitów jest w ok. 60% wydalany z żółcią w kale w ciągu 11 dni; 16% karwedylolu lub jego metabolitów jest wydalane z moczem. Mniej niż 2% karwedylolu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu kapsułki o mocy 50 mg T_0,5 w fazie eliminacji wynosi 6,5 h.

Przewlekła niewydolność serca. Leczenie stabilnej postaci łagodnej, umiarkowanej i ciężkiej przewlekłej niewydolności serca jako uzupełnienie standardowego leczenia podstawowego inhibitorami ACE, lekami moczopędnymi i digoksyną u pacjentów z prawidłową objętością wewnątrznaczyniową. Nadciśnienie tętnicze. Leczenie nadciśnienia tętniczego. Choroba wieńcowa. Profilaktyczne leczenie stabilnej choroby wieńcowej. Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia serca. Leczenie pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤40%).

Nadwrażliwość na karwedylol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Niestabilna i (lub) zdekompensowana (niewyrównana) niewydolność serca. Klinicznie objawowe zaburzenie czynności wątroby. Blok przedsionkowo-komorowy IIst. lub IIIst. (z wyjątkiem pacjentów mających na stałe wszczepiony stymulator serca). Ciężka bradykardia (<50 uderzeń/min). Zespół chorej zatoki (w tym blok zatokowo-przedsionkowy). Ciężkie niedociśnienie tętnicze (ciśnienie tętnicze skurczowe <85 mm Hg). Wstrząs kardiogenny. Stany skurczowe oskrzeli lub astma w wywiadzie. Znaczna retencja płynów lub stany przeciążenia serca wymagające dożylnego zastosowania leków o działaniu inotropowym dodatnim. Kwasica metaboliczna. Guz chromochłonny (z wyjątkiem pacjentów skutecznie leczonych α-adrenolitykami).

Karwedylolu nie należy stosować w ciąży z wyjątkiem sytuacji, gdy korzyści z leczenia przewyższają nad potencjalnym ryzykiem. Leki β-adrenolityczne zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może spowodować wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poród niewczesny lub przedwczesny. Ponadto u płodu i noworodka mogą wystąpić działania niepożądane (szczególnie hipoglikemia i bradykardia). U noworodka istnieje także zwiększone ryzyko wystąpienia powikłań krążeniowo-oddechowych w okresie poporodowym. Nie należy karmić piersią podczas stosowania karwedylolu.

Doustnie. Przewlekła niewydolność serca. W chwili rozpoczynania leczenia karwedylolem stan pacjenta powinien być stabilny, bez potrzeby podawania dożylnego leków moczopędnych i cech dużego przewodnienia. Dawkę należy dostosować do wskazań i skuteczności leczenia u konkretnego pacjenta i w każdym przypadku podawać najmniejszą dawkę skuteczną i stopniowo zwiększać ją do dawki docelowej. Dawkę można podwajać, co 1-2 tyg., pod warunkiem, że dotychczasowe leczenie było dobrze tolerowane. U większości pacjentów leczenie można prowadzić w warunkach ambulatoryjnych. Dawkę należy ustalać indywidualnie. Każdorazowa decyzja o zwiększeniu dawki powinna być podejmowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu niewydolności serca i poprzedzona oceną stabilności stanu klinicznego pacjenta. U pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA) o nieznanej przyczynie, ze względnymi przeciwwskazaniami (objawową bradykardią lub niskim ciśnieniem tętniczym), podejrzeniem astmy lub ciężkiej choroby płuc oraz u pacjentów z nietolerancją małych dawek, lub u których uprzednio zaprzestano stosowania β-adrenolityku z powodu objawów podmiotowych - leczenie karwedylolem powinno odbywać się pod ścisłą kontrolą specjalistyczną, najlepiej w warunkach szpitalnych. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE i (lub) lekami moczopędnymi i (lub) digoksyną, dawkowanie tych leków powinno zostać ustalone przed rozpoczęciem podawania karwedylolu. Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku). Zalecana dawka początkowa wynosi 3,125 mg 2 razy na dobę przez 2 tyg. W przypadku dobrej tolerancji leku dawkę należy stopniowo zwiększać w odstępach nie krótszych niż 2 tyg., do dawki 6,25 mg 2 razy na dobę, następnie 12,5 mg 2 razy na dobę, aż do dawki 25 mg 2 razy na dobę. Dawka powinna być zwiększana do największej tolerowanej przez pacjenta. Zalecana dawka maksymalna u wszystkich pacjentów z ciężką niewydolnością serca, a także u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, o masie ciała mniejszej niż 85 kg wynosi 25 mg 2 razy na dobę. U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, o mc. większej niż 85 kg zalecana dawka maksymalna wynosi 50 mg 2 razy na dobę. U osób z ciśnieniem skurczowym <100 mmHg, podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpić pogorszenie czynności nerek i (lub) serca. Z tego powodu przed każdym zwiększeniem dawki należy u tych pacjentów kontrolować czynność nerek, a także ocenić czy występują objawy nasilenia niewydolności serca lub związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Przejściowe nasilenie niewydolności serca, objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych lub retencję płynów można skorygować dostosowując dawkę leku moczopędnego lub inhibitora ACE albo modyfikując lub czasowo przerywając leczenie karwedylolem. W omawianej grupie pacjentów dawki karwedylolu nie należy zwiększać do chwili stabilizacji stanu klinicznego. W przypadku przerwania terapii karwedylolem na okres dłuższy niż 2 tyg. leczenie należy rozpocząć ponownie od dawki 3,125 mg 2 razy na dobę, a następnie zwiększać dawkę zgodnie z przedstawionymi powyżej zaleceniami. Nadciśnienie tętnicze. Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę przez pierwsze 2 doby. Następnie leczenie kontynuuje się stosując dawkę 25 mg raz na dobę. U większości pacjentów jest to dawka wystarczająca, jednak w razie konieczności może zostać zwiększona do zalecanej dawki maksymalnej 50 mg na dobę, podawanej raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Dawkę leku należy zwiększać w odstępach nie krótszych niż 2 tyg. Pacjenci w podeszłym wieku. Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg raz na dobę. W wielu przypadkach dawka ta zapewnia właściwą kontrolę ciśnienia tętniczego. W przypadku braku zadowalającego obniżenia ciśnienia tętniczego, dawkę można stopniowo zwiększać do zalecanej maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 50 mg, podawać raz na dobę lub w dwóch dawkach podzielonych. Choroba wieńcowa. Dorośli. Zalecana dawka początkowa wynosi 12,5 mg 2 razy na dobę przez pierwsze 2 doby. Następnie zalecana dawka wynosi 25 mg 2 razy na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Zalecana maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg, podawana w dawkach podzielonych. Badanie z udziałem osób w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym wykazało, że nie ma różnic w profilu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z osobami młodszymi. Inne badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z chorobą wieńcową serca wykazało brak różnic w zakresie zgłaszanych zdarzeń niepożądanych w porównaniu z pacjentami młodszymi. Dlatego u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej. Zaburzenia czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia serca. Leczenie można rozpocząć u pacjentów, których stan hemodynamiczny jest stabilny i nie stwierdza się retencji płynów. W badaniu klinicznym leczenie karwedylolem było rozpoczynane od 3 do 21 dni od wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego. Przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem pacjenci w stabilnym stanie hemodynamicznym muszą otrzymywać inhibitor ACE przez co najmniej 48 h, z czego przez co najmniej 24 h poprzedzające leczenie karwedylolem, inhibitor ACE musi być podawany w niezmienianej dawce. U pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego z zaburzeniami czynności lewej komory zalecana dawka początkowa wynosi 6,25 mg 2 razy na dobę. Po podaniu pierwszej dawki pacjent powinien pozostawać pod obserwacją przez 3 h. Dawkę należy zwiększać co 3-10 dni do dawki 12,5 mg 2 razy na dobę, a następnie do dawki 25 mg 2 razy na dobę. U pacjentów nietolerujących dawki początkowej 6,25 mg 2 razy na dobę, należy ją zmniejszyć do dawki 3,125 mg 2 razy na dobę i stosować taką dawkę przez 3-10 dni. Jeżeli dawka ta będzie dobrze tolerowana należy ją zwiększyć do dawki 6,25 mg 2 razy na dobę, a następnie stopniowo do dawki 25 mg 2 razy na dobę. Dawka powinna być zwiększana do największej tolerowanej przez pacjenta. Czas leczenia. Karwedylol jest wskazany do leczenia długotrwałego. Leczenia nie należy przerywać nagle, lecz raczej stopniowo zmniejszać w tygodniowych odstępach. Jest to szczególnie ważne w przypadku pacjentów ze współistniejącą chorobą wieńcową. Szczególne grupy pacjentów. Karwedylol jest przeciwwskazany u pacjentów z klinicznie jawnym zaburzeniem czynności wątroby. Badanie farmakokinetyczne z udziałem pacjentów z marskością wątroby wykazało, że narażenie (AUC) na karwedylol zwiększyło się 6,8-krotnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do zdrowych ochotników. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z niskim ciśnieniem krwi (skurczowym ciśnieniem tętniczym <100 mmHg). Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem zachowana jest autoregulacja przepływu krwi i przesączania kłębuszkowego w nerkach. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki karwedylolu. Leki β-adrenolityczne mogą zwiększać insulinooporność i maskować objawy hipoglikemii. Liczne badania wykazały jednak, że β-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne, np. karwedylol, wiążą się z bardziej korzystnym wpływem na profil glukozy i lipidów. Stwierdzono, że karwedylol może nasilać działanie insuliny i doustnych leków hipoglikemizujących oraz łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego. Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności karwedylolu u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat). Sposób podania. Tabletki należy popijać odpowiednią ilością płynu. Lek można przyjmować z pokarmem lub bez. Jednak pacjenci z przewlekłą niewydolnością serca powinni przyjmować tabletki w czasie posiłku.

Przewlekła zastoinowa niewydolność serca. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, podczas zwiększania dawki karwedylolu może wystąpić nasilenie objawów niewydolności serca lub zatrzymanie płynów. W takim przypadku należy zwiększyć dawkę leku moczopędnego bez dalszego zwiększania dawki karwedylolu, aż do czasu przywrócenia stabilnego stanu klinicznego pacjenta. W rzadkich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki karwedylolu lub czasowe jego odstawienie. Sytuacje te nie wykluczają możliwości ponownego skutecznego zwiększania dawki karwedylolu. Należy zachować ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy, ponieważ oba leki zwalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe. U pacjentów z przewlekłą zastoinową niewydolnością serca i niskim ciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze <100 mmHg), chorobą niedokrwienną serca, rozsianymi zmianami naczyniowymi i (lub) współistniejącą niewydolnością nerek, obserwowano przemijające pogorszenie czynności nerek podczas leczenia karwedylolem. W przypadku zaburzeń czynności lewej komory po ostrym zawale mięśnia sercowego, przed rozpoczęciem leczenia karwedylolem pacjent musi być w stabilnym stanie klinicznym i powinien otrzymywać lek z grupy inhibitorów ACE przez co najmniej ostatnich 48 h, a dawka inhibitora ACE powinna być stała przez ostatnie 24 h. U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) ze składową w postaci skurczu oskrzeli, nie stosujących leków doustnych lub wziewnych, karwedylol należy stosować ostrożnie i wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko stosowania leku. U pacjentów ze skłonnością do reakcji skurczowych oskrzeli mogą wystąpić zaburzenia oddychania jako skutek zwiększenia oporu w drogach oddechowych. Podczas rozpoczynania leczenia i zwiększania dawki karwedylolu należy dokładnie monitorować stan pacjentów. Dawkę karwedylolu należy zmniejszyć w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów skurczu oskrzeli podczas leczenia. Zaleca się ostrożność podczas stosowania karwedylolu u pacjentów z cukrzycą, ponieważ karwedylol może powodować pogorszenie kontroli stężenia glukozy we krwi, bądź maskować lub osłabiać wczesne objawy przedmiotowe i podmiotowe ostrej hipoglikemi. β-adrenolityki mogą zwiększać insulinooporność i maskować objawy hipoglikemii. Liczne badania wykazały jednak, że β-adrenolityki rozszerzające naczynia krwionośne, takie jak karwedylol, są związane z korzystniejszym wpływem na profile stężenia glukozy i lipidów. Wykazano, że karwedylol wykazuje niewielkie właściwości uwrażliwiające na insulinę i może łagodzić niektóre objawy zespołu metabolicznego. Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami naczyń obwodowych (np. z objawem Raynauda) ponieważ β-adrenolityki mogą wywoływać lub nasilać objawy niewydolności tętnic. Nadczynność tarczycy. Karwedylol, podobnie jak inne β-adrenolityki, może maskować objawy nadczynności tarczycy. Znieczulenie i duże zabiegi chirurgiczne. Należy zachować ostrożność u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, ze względu na synergiczne ujemne działanie inotropowe karwedylolu i leków stosowanych w czasie znieczulenia ogólnego. Karwedylol może powodować bradykardię. W przypadku zwolnienia czynności serca poniżej 55 uderzeń/min należy rozważyć zmniejszenie dawki karwedylolu. Nadwrażliwość. Karwedylol należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których w przeszłości występowały ciężkie reakcje nadwrażliwości, a także u pacjentów w trakcie leczenia odczulającego, ponieważ β-adrenolityki mogą zarówno zwiększać wrażliwość na alergeny, jak i nasilać reakcje nadwrażliwości. Ryzyko reakcji anafilaktycznej. Podczas przyjmowania β-adrenolityków pacjenci z ciężkimi reakcjami anafilaktycznymi na różne alergeny w wywiadzie mogą być bardziej wrażliwi na powtarzane obciążenie, zarówno przypadkowe, diagnostyczne, jak i terapeutyczne. Tacy pacjenci mogą nie reagować na zwykłe dawki epinefryny stosowane w leczeniu reakcji alergicznej. Karwedylol należy na stałe odstawić u pacjentów, u których wystąpiły ciężkie niepożądane reakcje skórne, które można wiązać ze stosowaniem tego leku. U pacjentów z łuszczycą związaną ze stosowaniem β-adrenolityków, można stosować karwedylol wyłącznie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Należy kontrolować zapis EKG i ciśnienie tętnicze w przypadku jednoczesnego stosowania karwedylolu i antagonistów wapnia typu werapamilu lub diltiazemu lub innych leków przeciwarytmicznych. U pacjentów z guzem chromochłonnym przed rozpoczęciem leczenia jakimkolwiek β-adrenolitykiem należy rozpocząć podawanie leku α-adrenolitycznego. Chociaż karwedylol blokuje receptory α-adrenergiczne i β-adrenergiczne, jednak z uwagi na niewystarczające doświadczenie w tej grupie pacjentów, należy zachować ostrożność podając karwedylol pacjentom z podejrzeniem guza chromochłonnego. Nieselektywne β-adrenolityki mogą wywoływać bóle w klatce piersiowej u pacjentów z dusznicą bolesną typu Prinzmetala. Brak doświadczenia klinicznego w stosowaniu karwedylolu u tych pacjentów, jednak działanie α-adrenolityczne karwedylolu może zapobiegać występowaniu takich objawów. Zaleca się zachować ostrożność podczas podawania karwedylolu pacjentom z podejrzeniem dusznicy bolesnej typu Prinzmetala. Karwedylol może zmniejszać wydzielanie łez, co może utrudnić korzystanie z soczewek kontaktowych. Pacjentów noszących szkła kontaktowe należy poinformować o powyższym działaniu. Badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym wykazało, że nie ma różnicy w profilu zdarzeń niepożądanych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Inne badanie, które obejmowało starszych pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, nie wykazało różnic w zgłaszanych zdarzeniach niepożądanych w porównaniu z tymi zgłaszanymi przez młodszych pacjentów. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Podczas długotrwałego leczenia karwedylolem zachowany jest autoregulacyjny dopływ krwi przez nerki, a filtracja kłębuszkowa pozostaje niezmieniona. U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek nie ma konieczności zmiany zaleceń dotyczących dawkowania karwedylolu. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Większość działań niepożądanych jest zależna od dawki leku i ustępuje po jej zmniejszeniu lub po
przerwaniu leczenia. Niektóre działania niepożądane występują na początku leczenia i ustępują
samoistnie podczas kontynuacji leczenia.

Należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem w przypadku wystąpienia któregokolwiek z
następujących działań niepożądanych:
- Ból w klatce piersiowej z jednoczesną dusznością, poceniem się i nudnościami (może
  wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób).
- Ciężkie reakcje skórne, takie jak wysypka, zaczerwienienie, pęcherze na ustach, wokół oczu
  lub w jamie ustnej (objawy rumienia wielopostaciowego), owrzodzenia w jamie ustnej, na
  ustach lub skórze (objawy zespołu Stevensa-Johnsona), złuszczanie wierzchniej warstwy
  skóry z niższych warstw skóry całego ciała (objawy toksycznego martwiczego oddzielania się
  naskórka) (bardzo rzadka częstość występowania).

Bardzo częste (mogą wystąpić u więcej niż 1 na 10 osób):
- Zawroty głowy
- Ból głowy
- Niewydolność serca
- Niskie ciśnienie tętnicze
- Osłabienie

Częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 osób):
- Zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc, zakażenie górnych dróg oddechowych
- Zakażenie dróg moczowych
- Zmniejszenie liczby krwinek czerwonych
- Zwiększenie masy ciała
- Zwiększenie stężenia cholesterolu
- Pogorszenie kontroli stężenia cukru we krwi u pacjentów z cukrzycą
- Depresja, obniżenie nastroju
- Zaburzenia widzenia
- Zmniejszone wydzielanie łez, podrażnienie oczu
- Zwolnienie czynności serca
- Obrzęki (obrzęk całego lub części ciała), zatrzymanie płynów, zwiększenie objętości krwi w
  organizmie
- Zawroty głowy podczas nagłego wstawania
- Omdlenie
- Zaburzenia krążenia (których objawem może być ziębnięcie rąk i stóp), stwardnienie tętnic
  (miażdżyca), nasilenie objawów u pacjentów z chorobą Raynauda (początkowo zasinienie palców
  rąk lub stóp, następnie zblednięcie, a potem zaczerwienienie z towarzyszącym bólem) lub
  chromaniem przestankowym (ból nóg nasilający się podczas chodzenia)
- Astma i zaburzenia oddychania
- Nagromadzenie płynu w płucach
- Biegunka
- Złe samopoczucie, nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność
- Ból (np. rąk i nóg)
- Ostra niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek u pacjentów z miażdżycą tętnic i (lub)
  zaburzeniem czynności nerek
- Trudności w oddawaniu moczu

Niezbyt częste (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 100 osób):
- Zaburzenia snu
- Splątanie, omamy
- Koszmary senne
- Zaburzenia czucia
- Zaburzenia przewodzenia impulsów w sercu, dławica piersiowa (połączona z bólem w klatce
  piersiowej),
- Określone reakcje skórne (np. alergiczne zapalenie skóry, pokrzywka, świąd i stany zapalne skóry,
  nasilone pocenie się, zmiany skórne o charakterze łuszczycowym lub liszaja płaskiego)
- Zaparcie
- Impotencja

Rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 1000 osób):
- Zmniejszenie liczby płytek krwi (małopłytkowość)
- Niedrożność nosa
- Suchość błony śluzowej jamy ustnej

Bardzo rzadkie (mogą wystąpić u nie więcej niż 1 na 10 000 osób, w tym pojedyncze przypadki):
- Mała liczba krwinek białych
- Psychoza
- Reakcje alergiczne
- Zmiany w wynikach badań czynności wątroby
- Niekontrolowane oddawanie moczu u kobiet (nietrzymanie moczu)

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
- Wypadanie włosów

Leki z klasy beta-adrenolityków mogą wywołać utajoną cukrzycę.

Zatrzymanie zatokowo-przedsionkowe (brak impulsu z węzła zatokowego, „rozrusznika” serca, który
kontroluje skurcze serca i reguluje rytm serca) u pacjentów predysponowanych (np. pacjentów w
podeszłym wieku lub pacjentów z istniejącą wcześniej bradykardią, zaburzeniami czsynności węzła
zatokowo-przedsionkowego lub blokiem przedsionkowo-komorowym).

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można zgłaszać
bezpośrednio do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych
Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych
Al. Jerozolimskie 181C,
02-222 Warszawa
Tel.: + 48 22 49 21 301
Faks: + 48 22 49 21 309
Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Interakcje farmakokinetyczne. Karwedylol jest substratem jak również inhibitorem glikoproteiny P. Dlatego biodostępność leków transportowanych przez glikoproteinę P może się zwiększać podczas jednoczesnego podawania karwedylolu. Ponadto, biodostępność karwedylolu mogą zmieniać induktory lub inhibitory glikoproteiny- P. Inhibitory oraz induktory CYP2D6 i CYP2C9 mogą zmieniać stereoselektywnie metabolizm układowy i (lub) przedukładowy karwedylolu, co prowadzi do zwiększenia lub zmniejszenie stężenia R- i S-karwedylolu w surowicy krwi. Niektóre przykłady obserwowane u pacjentów lub u osób zdrowych są wymienione poniżej, ale lista ta nie jest wyczerpująca. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników oraz pacjentów z niewydolnością serca wykazano zwiększenie narażenia na digoksynę do 20%. U mężczyzn obserwowano znacznie większe oddziaływanie niż w przypadku kobiet. Dlatego zaleca się kontrolę stężenia digoksyny podczas rozpoczynania leczenia, po zwiększaniu dawki i w przypadku przerwania leczenia karwedylolem. Karwedylol nie wpływa na stężenie digoksyny podawanej dożylnie. W dwóch badaniach z udziałem pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca przyjmujących doustnie cyklosporynę wykazano zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu po rozpoczęciu leczenia karwedylolem. Jak się wydaje, karwedylol zwiększa narażenie na cyklosporynę podawaną doustnie o ok. 10-20%. W celu utrzymania stężenia leczniczego cyklosporyny konieczne było zmniejszenie dawki cyklosporyny u ok. 30% pacjentów, podczas gdy u pozostałych nie było konieczne dostosowanie dawki cyklosporyny. Dawka cyklosporyny została zmniejszona średnio o 20%. Mechanizm tej interakcji nie jest dokładnie znany, może przypuszczalnie polegać na hamowaniu przez karwedylol jelitowej glikoproteiny P. Z powodu dużej osobniczej zmienności stężenia cyklosporyny, zaleca się ścisłą kontrolę stężenia cyklosporyny, po rozpoczęciu leczenia karwedylolem oraz ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny. Ponadto, istnieją dowody na udział CYP3A4 w metabolizmie karwedylolu. Ponieważ takrolimus jest substratem glikoproteiny P i CYP3A4, karwedylol może również wpływać na jego farmakokinetykę poprzez te mechanizmy interakcji. Nie przewiduje się interakcji z karwedylolem w przypadku dożylnego podania cyklosporyny. Amiodaron i deetyloamiodaron hamują oksydację R- i S-enancjomeru karwedylolu. Stężenie minimalne R- i Senancjomeru karwedylolu było znacząco, o 2,2 x większe u pacjentów z niewydolnością serca przyjmujących jednocześnie karwedylol i amiodaron, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi karwedylol w monoterapii. Wpływ na S-enancjomer karwedylolu przypisano deetyloamiodaronowi - metabolitowi amiodaronu, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Zaleca się monitorowanie skuteczności leczenia β-adrenolitycznego u pacjentów leczonych karwedylolem w skojarzeniu z amiodaronem. W badaniu z udziałem 12 zdrowych pacjentów, podczas jednoczesnego podawania ryfampicyny obserwowano zmniejszenie narażenia na karwedylol w osoczu o ok. 60% oraz osłabienie działania karwedylolu na ciśnienie skurczowe krwi. Mechanizm tej interakcji nie jest znany, może wynikać z indukcji jelitowej glikoproteiny P przez ryfampicynę. Należy ściśle monitorować skuteczność leczenia β-adrenolitycznego u pacjentów przyjmujących jednocześnie karwedylol i ryfampicynę. W randomizowanym, krzyżowym badaniu z udziałem 10 pacjentów z niewydolnością serca, jednoczesne stosowanie fluoksetyny, silnego inhibitora CYP2D6, powodowało stereoselektywne zahamowanie metabolizmu karwedylolu z 77% zwiększeniem średniego AUC enancjomeru R i nieistotnym statystycznie 35% zwiększeniem AUC enancjomeru S w porównaniu do grupy placebo. Jednakże, nie odnotowano żadnych różnic w działaniach niepożądanych, ciśnieniu tętniczym lub częstości rytmu serca pomiędzy grupami. W badaniu z udziałem 12 zdrowych osób oceniano wpływ pojedynczej dawki paroksetyny - silnego inhibitora CYP2D6 na farmakokinetykę karwedylolu po jednokrotnym podaniu doustnym. Mimo istotnego zwiększenia narażenia na R- i S-enancjomer karwedylolu, u zdrowych uczestników nie stwierdzono żadnych skutków klinicznych. Jednoczesne picie alkoholu może wpływać na przeciwnadciśnieniowe działanie karwedylolu i powodować różne działania niepożądane. Picie alkoholu ma silne działanie hipotensyjne, które prawdopodobnie powiększa obniżenie ciśnienia krwi spowodowane przez karwedylol. Ponieważ karwedylol jest tylko słabo rozpuszczalny w wodzie, ale rozpuszczalny w etanolu, obecność alkoholu może wpływać na szybkość i (lub) stopień wchłaniania karwedylolu w jelitach poprzez zwiększenie jego rozpuszczalności. Ponadto wykazano, że karwedylol jest częściowo metabolizowany przez CYP2E1, enzym, o którym wiadomo, że jest zarówno indukowany, jak i hamowany przez alkohol. Spożycie pojedynczej dawki 300 ml soku grejpfrutowego powodowało 1,2-krotne zwiększenie AUC karwedylolu w porównaniu z wodą. Chociaż znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest jasne, zaleca się, aby pacjenci unikali jednoczesnego spożywania soku grejpfrutowego przynajmniej do czasu ustalenia stabilnej zależności dawka-odpowiedź. Interakcje farmakodynamiczne. Leki β-adrenolityczne mogą nasilać działanie zmniejszające stężenie glukozy we krwi insuliny i doustnych leków przeciwcukrzycowych. Objawy hipoglikemii (zwłaszcza tachykardia) mogą być maskowane lub osłabiane. U pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe należy regularnie kontrolować stężenie glukozy we krwi. Pacjentów przyjmujących lek o działaniu β-adrenolitycznym i lek zmniejszający stężenie amin katecholowych (np. rezerpinę i inhibitory MAO) należy monitorować ze względu na możliwość wystąpienia objawów niedociśnienia i (lub) ciężkiej bradykardii.  Jednoczesne podawanie β-adrenolityków i digoksyny może dodatkowo wydłużać czas przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas jednoczesnego podawania z karwedylolem antagoniści wapnia nie będący pochodnymi dihydropirydyny, amiodaron oraz inne leki przeciwarytmiczne mogą zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Podczas jednoczesnego podawania karwedylolu i diltiazemu obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń przewodzenia (rzadko prowadzące do zaburzeń hemodynamicznych). Podobnie jak w przypadku innych β-adrenolityków, jeśli karwedylol jest podawany doustnie z nie-dihydropirydynowymi antagonistami wapnia typu werapamilu lub dialtiazemu, z amiodaronem bądź innymi lekami przeciwarytmicznymi, należy monitorować EKG i ciśnienie tętnicze. Jednoczesne stosowanie klonidyny z β-adrenolitykami może nasilać działanie przeciwnadciśnieniowe oraz spowalniające czynność serca. Jeżeli planowane jest zakończenie leczenia skojarzonego lekiem o działaniu β-adrenolitycznym i klonidyną, lek o działaniu β-adrenolitycznym należy odstawić na kilka dni przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki klonidyny. Karwedylol może nasilać działanie innych jednocześnie stosowanych leków przeciwnadciśnieniowych (np. α₁- adrenolityków) lub leków powodujących niedociśnienie, jako działanie niepożądane. Podczas znieczulenia ogólnego należy monitorować parametry życiowe z powodu możliwego synergicznego ujemnego działania inotropowego i hipotensyjnego karwedylolu i leków znieczulających. Jednoczesne podawanie NLPZ i β-adrenolityków może powodować zwiększenie ciśnienia tętniczego i pogorszenie kontroli ciśnienia krwi. Niekardioselektywne β-adrenolityki znoszą działanie bronchodylatacyjne β-adrenomimetyków rozszerzających oskrzela. Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta.

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z.o.o.
ul. Osmańska 12
02-823 Warszawa
22-345-93-00
[email protected]
www.teva.pl