Cibinqo 50 mg tabletki powlekane

1 tabl. powl. zawiera 50 mg, 100 mg lub 200 mg abrocytynibu. Preparat zawiera laktozę.

Inhibitor kinazy janusowej 1. Kinazy janusowe (JAK) są wewnątrzkomórkowymi enzymami uczestniczącymi w przekazywaniu sygnałów wynikających z interakcji cytokin lub receptorów czynników wzrostu na błonie komórkowej, co wpływa na komórkowe procesy hematopoezy i funkcjonowania komórek odpornościowych. Działanie kinaz JAK polega na fosforylacji i aktywacji białek będących przetwornikami sygnału i aktywatorów transkrypcji (STAT), które modulują aktywność wewnątrzkomórkową, w tym ekspresję genów. Hamowanie JAK1 moduluje szlaki sygnałowe poprzez zapobieganie fosforylacji i aktywacji białek STAT. Abrocytynib jest dobrze wchłaniany, po podaniu doustnym stopień jego wchłaniania wynosi ponad 91%, a bezwzględna biodostępność ok. 60%. Wchłanianie abrocytynibu po podaniu doustnym jest szybkie i C_max w osoczu osiągane w ciągu 1 h. Po podaniu raz na dobę stężenie stacjonarne abrocytynibu w osoczu jest osiągane w ciągu 48 h. Zarówno C_max, jak i AUC abrocytynibu zwiększały się proporcjonalnie do dawki w zakresie do 200 mg. Jednoczesne podawanie abrocytynibu z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na abrocytynib (AUC i C_max wzrosły odpowiednio o ok. 26% i 29%, natomiast T_max wydłużył się o 2 h). W przybliżeniu 64%, 37% i 29% odpowiednio krążącego abrocytynibu oraz jego aktywnych metabolitów M1 i M2 wiąże się z białkami osocza. Abrocytynib i jego aktywne metabolity są równomiernie rozprowadzane między krwinki czerwone i osocze. W metabolizmie abrocytynibu in vitro pośredniczy kilka enzymów CYP: CYP2C19 (ok. 53%), CYP2C9 (ok. 30%), CYP3A4 (ok. 11%) i CYP2B6 (ok. 6%).  Spośród trzech krążących metabolitów leku M1 i M2 charakteryzują się podobnymi profilami hamowania JAK co abrocytynib, natomiast M4 był nieaktywny farmakologicznie. T_0,5 abrocytynibu w fazie eliminacji wynosi ok. 5 h. Główną drogą eliminacji abrocytynibu są mechanizmy klirensu metabolicznego, przy czym mniej niż 1% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Metabolity abrocytynibu, M1, M2 i M4, są wydalane głównie z moczem i są substratami transportera OAT3.

Leczenie atopowego zapalenia skóry o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u pacjentów dorosłych oraz młodzieży w wieku 12 lat i starszej, którzy kwalifikują się do leczenia ogólnoustrojowego.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Aktywne ciężkie zakażenia ogólnoustrojowe, w tym gruźlica. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Ciąża i karmienie piersią.

Lek jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży i w okresie karmienia piersią. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki leku. Kobiety w wieku rozrodczym należy zachęcać do odpowiedniego planowania i zapobiegania ciąży. Wyniki badań prowadzonych na szczurach sugerują, że doustne podawanie abrocytynibu może powodować czasowe zmniejszenie płodności u kobiet w wieku rozrodczym. Wpływ na płodność samic szczura był odwracalny miesiąc po zaprzestaniu podawania abrocytynibu w postaci doustnej.

Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Zalecana dawka początkowa to 100 mg lub 200 mg raz na dobę w zależności od indywidualnej charakterystyki pacjenta. U pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), ciężkiego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) oraz nowotworu złośliwego zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg podawaną raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. Dawka 200 mg raz na dobę może być odpowiednia u pacjentów nienależących do grupy podwyższonego ryzyka ŻChZZ, MACE ani nowotworu złośliwego, u których stwierdzono nasilenie choroby lub wystąpiła niewystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę. Po złagodzeniu objawów dawkę należy zmniejszyć do 100 mg raz na dobę. Jeśli złagodzenie objawów nie utrzymuje się po zmniejszeniu dawki można rozważyć ponowne jej zwiększenie do 200 mg raz na dobę. U młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) o mc. od 25 kg do <59 kg zalecana dawka początkowa to 100 mg raz na dobę. Jeśli u pacjenta nie występuje wystarczająca odpowiedź na leczenie dawką 100 mg raz na dobę, dawkę można zwiększyć do 200 mg raz na dobę. U młodzieży o mc. co najmniej 59 kg odpowiednia może być dawka początkowa 100 mg lub 200 mg raz na dobę. Należy rozważyć najmniejszą skuteczną dawkę podtrzymującą. U pacjentów niewykazujących korzyści z leczenia po 24 tyg. należy rozważyć jego przerwanie. Lek można stosować w skojarzeniu z produktami do miejscowego leczenia atopowego zapalenia skóry lub w monoterapii. Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych. Pełna morfologia krwi, w tym liczba płytek krwi, bezwzględna liczba limfocytów (ALC), bezwzględna liczba neutrofili (ANC) i hemoglobina (Hb) - przed rozpoczęciem leczenia, 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie zgodnie z rutynowymi zasadami postępowania medycznego. Postępowanie: płytki krwi - jeśli liczba płytek krwi będzie wynosiła <50 x 10³/mm³, leczenie należy przerwać; ALC - jeśli ALC będzie wynosiła <0,5 x 10³/mm³, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy ALC będzie ponownie większa od tej wartości, po potwierdzeniu leczenie należy zakończyć; ANC - jeśli ANC będzie wynosiła <1 x 10³/mm³, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy ANC będzie ponownie większa od tej wartości; Hb - jeśli stężenie Hb będzie wynosiło <8 g/dl, leczenie należy przerwać, po czym można je wznowić, gdy stężenie Hb będzie ponownie większe od tej wartości. Parametry lipidowe - przed rozpoczęciem leczenia, 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia, a następnie w zależności od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u pacjenta i zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymi hiperlipidemii. Postępowanie: pacjentów należy monitorować zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego dotyczącymi hiperlipidemii. Rozpoczęcie leczenia. Leczenia nie należy rozpoczynać u pacjentów, u których liczba płytek krwi wynosi <150 x 10³/mm³, bezwzględna liczba limfocytów (ALC) wynosi <0,5 x 10³/mm³, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) wynosi <1,2 x 10³/mm³ lub wartość stężenia hemoglobiny wynosi <10 g/dl. Przerwanie dawkowania. Jeśli u pacjenta rozwinie się ciężkie zakażenie, posocznica lub zakażenie oportunistyczne, należy rozważyć wstrzymanie dawkowania do czasu ustąpienia zakażenia. Przerwanie dawkowania może być również konieczne u pacjentów z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak opisano powyżej. Pominięte dawki. W razie pominięcia dawki pacjentom należy zalecić przyjęcie tej dawki tak szybko, jak to możliwe, chyba że do przyjęcia kolejnej dawki pozostało mniej niż 12 h. W takim przypadku pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki. Następnie leczenie należy wznowić, przyjmując kolejną dawkę o planowej porze. Interakcje. U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną). U pacjentów otrzymujących leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego (np. leki zobojętniające sok żołądkowy, inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H₂) należy rozważyć podanie dawki abrocytynibu równej 200 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, czyli u których szacunkowy eGFR wynosi od 60 do <90 ml/min. U pacjentów z umiarkowanymi (eGFR od 30 do <60 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecaną dawkę abrocytynibu należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę. U pacjentów z ciężkimi (eGFR <30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek zalecana dawka początkowa to 50 mg raz na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 100 mg. Nie badano stosowania abrocytynibu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, poddawanych terapii nerkozastępczej. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi (klasa A w skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie abrocytynibu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha). U pacjentów w wieku 65 lat i starszych zalecana dawka to 100 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę, wraz z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. U pacjentów, u których występują nudności, przyjmowanie tabletek wraz z posiłkiem może złagodzić nudności. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich dzielić, kruszyć ani żuć, ponieważ tych sposobów podawania nie badano w badaniach klinicznych.

Abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia u pacjentów: w wieku 65 lat i starszych; z miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie (takimi jak palenie tytoniu obecnie lub w długotrwale przeszłości); z czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. nowotwór złośliwy obecnie lub w wywiadzie). Zakażenia. Ze względu na zwiększenie ryzyko zakażeń należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z cukrzycą. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. U pacjentów z aktywnym ciężkim zakażeniem ogólnoustrojowym nie wolno rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem stosunek korzyści do ryzyka należy rozważyć u pacjentów: z przewlekłym lub nawracającym zakażeniem; narażonych na gruźlicę; z ciężkim lub oportunistycznym zakażeniem w wywiadzie; mieszkających lub podróżujących po obszarach endemicznego występowania gruźlicy lub grzybic; z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażenia. Podczas leczenia abrocytynibem i po jego zakończeniu pacjentów należy uważnie obserwować pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakażenia. Pacjenta, u którego w trakcie leczenia rozwinie się nowe zakażenie, należy bezzwłocznie poddać pełnym badaniom diagnostycznym i rozpocząć u niego odpowiednie leczenie przeciwdrobnoustrojowe. Należy ściśle monitorować pacjenta a leczenie tymczasowo przerwać, jeśli pacjent nie będzie odpowiadać na standardowe metody leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentów należy poddać badaniom kontrolnym w kierunku gruźlicy. U pacjentów z terenów endemicznego występowania gruźlicy należy rozważyć przeprowadzanie takich badań corocznie. Abrocytynibu nie wolno podawać pacjentom z aktywną gruźlicą. U pacjentów z nowo rozpoznaną utajoną gruźlicą lub wcześniej nieleczoną utajoną gruźlicą należy rozpocząć jej terapię zapobiegawczą przed rozpoczęciem leczenia abrocytynibem. W badaniach klinicznych zgłaszano przypadki reaktywacji wirusów, w tym reaktywacji zakażenia wirusem Herpes (np. półpaśca, opryszczki zwykłej). Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów leczonych dawką 200 mg, pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów z półpaścem w wywiadzie, pacjentów z potwierdzonym wynikiem ALC wynoszącym <1 x 10³/mm³ przed zdarzeniem oraz u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry na początku badania. Jeśli u pacjenta rozwinie się półpasiec, należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia do czasu ustąpienia jego objawów. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy przeprowadzać badania kontrolne w kierunku wirusowego zapalenia wątroby, zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego. Pacjenci z oznakami aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (dodatnim wynikiem badania metodą łańcuchowej reakcji polimerazy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C) zostali wykluczeni z badań klinicznych. Pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B oraz dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B poddawano badaniu na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Wykluczono pacjentów z wynikiem DNA HBV powyżej dolnej granicy oznaczalności. Pacjenci, u których wynik DNA HBV był ujemny lub poniżej dolnej granicy oznaczalności, mogli rozpocząć leczenie; monitorowano u nich poziom DNA HBV. W przypadku wykrycia DNA HBV należy skonsultować się z hepatologiem. Szczepienia. Brak danych dotyczących odpowiedzi na szczepienia u pacjentów leczonych abrocytynibem. W trakcie leczenia lub bezpośrednio przed jego rozpoczęciem należy unikać szczepionek zawierających żywe, atenuowane wirusy. Przed rozpoczęciem terapii abrocytynibem zaleca się wykonanie wszystkich szczepień, w tym szczepień profilaktycznych przeciw półpaścowi, zgodnie z aktualnymi wytycznymi w sprawie szczepień. Żylna choroba zakrzeowo-zatorowa (ŻChZZ). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia ŻChZZ, w tym zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP), u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma dostępnych odpowiednich alternatywnych metod leczenia. U pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka ŻChZZ innymi niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego abrocytynib należy stosować z ostrożnością. Do czynników ryzyka ŻChZZ innych niż czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego lub nowotworu złośliwego zalicza się przebytą ŻChZZ, duży zabieg chirurgiczny, unieruchomienie, stosowanie złożonych hormonalnych leków antykoncepcyjnych lub hormonalnej terapii zastępczej oraz dziedziczne zaburzenia krzepnięcia krwi. W trakcie leczenia abrocytynibem pacjentów należy poddawać okresowo ponownej ocenie w celu określenia zmian ryzyka ŻChZZ. Należy niezwłocznie dokonać oceny pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ŻChZZ oraz przerwać leczenie abrocytynibem u pacjentów z podejrzeniem ŻChZZ, niezależnie od dawki. Ciężkie niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe (MACE). Ze względu na zwiększone ryzyko ciężkich niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy długotrwale palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Nowotwory złośliwe (z wyłączeniem niemelanocytowego nowotworu skóry - NMSC). Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia chłoniaka i innych nowotworów złośliwych u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, pacjentów, którzy palą tytoń obecnie lub palili go długotrwale w przeszłości, oraz pacjentów z innymi czynnikami ryzyka nowotworu złośliwego (np. obecna choroba nowotworowa lub choroba nowotworowa w wywiadzie), abrocytynib należy stosować tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Niemelanocytowe nowotwory skóry - NMSC. Ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia NMSC u wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych ze zwiększonym ryzykiem nowotworu skóry, zaleca się wykonywanie okresowych badań skóry. Nieprawidłowości hematologiczne. U pacjentów z liczbą płytek krwi <150 x 10³/mm³, ALC <0,5 x 10³/mm³, ANC <1,2 x 10³/mm³ lub wartością stężenia hemoglobiny <10 g/dl nie należy rozpoczynać leczenia abrocytynibem. Pełną morfologię krwi należy monitorować po 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia a następnie zgodnie z rutynową praktyką medyczną. Lipidy. Parametry lipidowe należy oceniać po ok. 4 tyg. od rozpoczęcia leczenia, a następnie indywidualnie u każdego pacjenta, zależnie od ryzyka choroby sercowo-naczyniowej. Nie określono wpływu zwiększenia wartości parametrów lipidowych na zachorowalność i śmiertelność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Pacjentów z nieprawidłowymi parametrami lipidowymi należy dalej monitorować i poddawać leczeniu zgodnie z wytycznymi postępowania klinicznego, ze względu na znane ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych związane z hiperlipidemią. Pacjenci w podeszłym wieku. Profil bezpieczeństwa u pacjentów w podeszłym wieku był podobny do tego w populacji dorosłych, przy czym zaobserwowano następujące odstępstwa: w porównaniu z młodszymi pacjentami u większego odsetka pacjentów w wieku 65 lat i starszych zaistniała konieczność przerwania udziału w badaniach klinicznych i częściej występowały ciężkie działania niepożądane; u pacjentów w wieku 65 lat i starszych istniało większe prawdopodobieństwo wystąpienia niskich wartości liczby płytek krwi i ALC; częstość półpaśca u pacjentów w wieku 65 lat i starszych była wyższa niż u młodszych pacjentów. Dane dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. Biorąc pod uwagę zwiększone ryzyko MACE, nowotworów złośliwych, ciężkich zakażeń oraz zgonu z dowolnej przyczyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, abrocytynib należy stosować u tych pacjentów tylko wtedy, gdy nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia. Choroby autoimmunologiczne lub leki immunosupresyjne. Brak danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami odporności lub pacjentów, których krewni pierwszego stopnia mają dziedziczny niedobór odporności. Nie badano połączenia z immunomodulatorami biologicznymi, silnymi lekami immunosupresyjnymi, jak cyklosporyna, ani innymi inhibitorami kinaz janusowych (JAK). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków z abrocytynibem, ponieważ nie można wykluczyć ryzyka nadmiernej immunosupresji. Substancje pomocnicze. Preparat zawiera laktozę - nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Preparat zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się go za "wolny od sodu".

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Ciężkie działania niepożądane
Jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych objawów, należy jak najszybciej powiedzieć o tym lekarzowi
i uzyskać pomoc medyczną:
- półpasiec, bolesna wysypka z pęcherzami i gorączką
- zakrzepy krwi w płucach, nogach lub w obrębie miednicy, które objawiają się bolesnym
  obrzękiem nóg, bólem w klatce piersiowej lub dusznością.

Inne działania niepożądane

Bardzo często (mogą występować częściej niż u 1 na 10 osób)
- Nudności (mdłości)

Często (mogą występować nie częściej niż u 1 na 10 osób)
- Opryszczka i inne rodzaje zakażeń wirusem opryszczki pospolitej
- Wymioty
- Ból brzucha
- Ból głowy
- Zawroty głowy
- Trądzik
- Wzrost aktywności enzymu zwanego fosfokinazą kreatynową, wykryty w badaniu krwi

Niezbyt często (mogą wystąpić nie częściej niż u 1 na 100 osób)
- Zapalenie płuc
- Mała liczba płytek krwi wykazana w badaniu krwi
- Mała liczba krwinek białych wykazana w badaniu krwi
- Wysokie stężenie cholesterolu we krwi wykazane w badaniu krwi (patrz punkt 2 „Ostrzeżenia
  i środki ostrożności”)

Zgłaszanie działań niepożądanych
Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane niewymienione
w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania niepożądane można
zgłaszać bezpośrednio do „krajowego systemu zgłaszania” wymienionego w załączniku V.
Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji na temat
bezpieczeństwa stosowania leku.

Abrocytynib jest metabolizowany głównie przez CYP2C19 i CYP2C9 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4 i CYP2B6, a jego aktywne metabolity są wydalane przez nerki i są substratami transportera anionów organicznych 3 (OAT3). W związku z tym na ekspozycję na abrocytynib i (lub) jego aktywne metabolity mogą wpływać leki hamujące lub indukujące te enzymy i transporter. U pacjentów leczonych jednocześnie silnymi inhibitorami CYP2C19 i umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 lub silnymi inhibitorami CYP2C19 w monoterapii (np. fluwoksaminą, flukonazolem, fluoksetyną i tyklopidyną) zalecaną dawkę należy zmniejszyć o połowę, do 100 mg lub 50 mg raz na dobę. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów CYP2C19 i CYP2C9 (np. ryfampicyną, apalutamidem, efawirenzem, enzalutamidem, fenytoiną).  W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 100 mg z fluwoksaminą (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP3A) lub flukonazolem (silnym inhibitorem CYP2C19 i umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 i CYP3A) stopień ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zwiększa się odpowiednio o 91% i 155% w porównaniu z monoterapią. Podawanie 200 mg abrocytynibu po dawkach wielokrotnych w skojarzeniu z ryfampicyną (silnym induktorem enzymów CYP), powodowało zmniejszenie ekspozycji na aktywną część cząsteczki abrocytynibu o ok. 56%. W przypadku jednoczesnego podawania abrocytynibu w dawce 200 mg z probenecydem (inhibitorem OAT3), ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu wzrastała o ok. 66%. Obserwacja ta nie jest jednak istotna klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Gdy abrocytynib w dawce 200 mg podawano jednocześnie z famotydyną (antagonistą receptora H₂) w dawce 40 mg, ekspozycja na aktywną część cząsteczki abrocytynibu zmniejszała się o ok. 35%. Nie badano wpływu zwiększenia pH w żołądku na farmakokinetykę abrocytynibu w przypadku stosowania z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy lub inhibitorami pompy protonowej (omeprazolem) i może on być podobny do obserwowanego dla famotydyny. U pacjentów leczonych jednocześnie lekami zwiększającymi pH w żołądku należy rozważyć podanie większej dawki dobowej równej 200 mg, ponieważ leki te mogą zmniejszać skuteczność abrocytynibu. W badaniach interakcji, w których oceniano jednoczesne stosowanie z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (np. etynyloestradiolem i (lub) lewonorgestrelem), nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu abrocytynibu. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Podawanie eteksylanu dabigatranu (substratu P-gp) jednocześnie z pojedynczą dawką 200 mg abrocytynibu zwiększało wartości AUC_inf i C_max dabigatranu odpowiednio o ok. 53% i 40%, w porównaniu z monoterapią. Podczas jednoczesnego stosowania abrocytynibu z dabigatranem należy zachować ostrożność. Nie oceniano wpływu abrocytynibu na farmakokinetykę innych substratów P-gp. Należy jednak zachować ostrożność, gdyż poziom substratów P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, na przykład digoksyny, może się zwiększyć. W warunkach in vitro abrocytynib jest inhibitorem CYP2C19. Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 10 mg omeprazolu zwiększało wartości AUC_inf i C_max omeprazolu odpowiednio o ok. 189% i 134%, co wskazuje, że abrocytynib jest umiarkowanym inhibitorem CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania abrocytynibu jednocześnie z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym, metabolizowanymi głównie przez CYP2C19 (np. S-mefenytoiną i klopidogrelem). Może zaistnieć konieczność dostosowania dawki innych lekó metabolizowanych głównie przez CYP2C19, zgodnie z ich ChPL (np. citalopramu, klobazamu, escitalopramu i selumetynibu). Jednoczesne stosowanie abrocytynibu w dawce 200 mg raz na dobę z pojedynczą dawką 100 mg kofeiny zwiększało AUC_inf kofeiny o 40% przy braku wpływu na C_max, co sugeruje, że abrocytynib jest łagodnym inhibitorem CYP1A2. Nie można zalecić ogólnej modyfikacji dawki.

Pfizer Polska Sp. z o.o.
ul. Żwirki i Wigury 16B
02-092 Warszawa
22-335-61-00
[email protected]
www.pfizerpro.pl